李雯雯，周章軍，林雨標(biāo)，鄭文慧

（廈門市海滄醫(yī)院血液科，福建　廈門　361000）

原發(fā)性血小板增多癥是一種以骨髓巨核細(xì)胞增生為主的克隆性多能干細(xì)胞增殖性疾病，臨床主要以外周血血小板明顯增多為主要特征，伴有自發(fā)出血傾向和較高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。因血小板數(shù)量及功能異常，多數(shù)患者以出血或血栓栓塞為首發(fā)表現(xiàn)。出血可為自發(fā)性，也可因外傷或手術(shù)引起，以鼻、口腔和胃腸道黏膜多見，泌尿道、呼吸道等部位也可發(fā)生，腦出血偶有發(fā)生，嚴(yán)重的外傷或手術(shù)后的出血很有可能對患者生命造成威脅。在血栓事件中，動(dòng)脈血栓是靜脈血栓的三倍，主要包括腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作，腎臟、腸系膜動(dòng)靜脈血栓形成等。部分病例可轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化、慢性粒細(xì)胞白血病或急性白血病，其中發(fā)生重要臟器血栓栓塞或嚴(yán)重出血是導(dǎo)致本病死亡的主要原因[1]。臨床研究表明50%～60%的ET患者可檢出JAK2V617F基因突變，該基因突變主要與高腫瘤細(xì)胞負(fù)荷以及血栓事件、疾病轉(zhuǎn)化等密切相關(guān)[2]。根據(jù)相關(guān)臨床研究顯示，IFN-α能夠有效減少JAK2V617F等位基因負(fù)荷，從而緩解患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)程[3]。但目前有關(guān)IFN-α治療與傳統(tǒng)藥物羥基脲（HU）治療相比較，對JAK2V617F突變陽性的MPN患者有無特殊治療意義的報(bào)道較為少見，故本研究旨在評價(jià)IFN-α治療JAK2V617F突變陽性ET患者的臨床療效和藥物安全性分析。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析2012年1月～2017年1月間本院收治的原發(fā)性血小板增多癥患者53例，年齡22～79歲，平均年齡（53.45±5.18）歲。其中JAK2V617F突變陽性33例，突變陰性20例。所有患者均治療半年以上，且定期進(jìn)行骨髓分析、血常規(guī)監(jiān)測、肝腎功能、凝血功能及心臟、腹部、四肢血管超聲、頭顱CT或MRI、眼底鏡等檢查進(jìn)行病情評估。中位隨訪時(shí)間為30個(gè)月。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WH02008診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的ET患者，且均為初診患者，治療前進(jìn)行JAK2V617F、CARL、BCR/ABL等基因篩查。在初始治療前患者的ALT、AST、膽紅素、BUN、sCR等指標(biāo)不超過正常值上限1.5倍，沒有心、肺、腦功能障礙，排除已存在血栓栓塞或出血并發(fā)癥，并且沒有IFN和HU使用禁忌證。

1.3治療方案陽性組20例給予IFN-α治療，13例予羥基脲（Hdroxyurea，HU）進(jìn)行治療；陰性組各10例分別接受INF-α和HU治療。

（1）使用羥基脲藥物治療的患者組：在治療初期患者每天定時(shí)口服劑量為15～20 mg/kg的羥基脲（Hdroxyurea，HU），結(jié)合患者的治療反應(yīng)及血液學(xué)反應(yīng)調(diào)整藥物劑量，待患者血象恢復(fù)正常之后再使用小劑量的HU藥物0.25～0.5 g/d進(jìn)行維持治療，有血栓高危因素者聯(lián)合阿司匹林口服100 mg/d治療。

（2）采用干擾素治療的患者組；使用干擾素（IFN-α1b）進(jìn)行治療，初期治療藥物劑量均為30～50μg/d，待患者病情緩解之后1次/隔日，結(jié)合患者實(shí)際病情逐步減少藥物用量，即1～2次/周，治療總療程為2年以上，有血栓高危因素者聯(lián)合阿司匹林口服100 mg/d治療。

1.4評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)包括：如進(jìn)行性脾臟腫大、發(fā)生骨髓纖維化、CML、AML轉(zhuǎn)化等）。血栓栓塞包括：腦梗、心肌梗死、四肢深靜脈血栓、肺栓塞、脾臟、腸系膜等內(nèi)臟血管栓塞、眼底動(dòng)脈栓塞等。出血事件包括：皮膚黏膜出血、眼底出血、消化道、呼吸道及腦出血等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用s”表示，予以t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，予以χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1IFN-α與HU治療療效分析結(jié)果顯示，53例患者中，IFN-α治療30例患者，發(fā)生疾病進(jìn)展8例（26.66%），HU治療組23例患者，疾病進(jìn)展12例（52.17%），兩組5年P(guān)FS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中IFN-α治療組的血栓發(fā)生率、出血事件、脾臟進(jìn)行性腫大、骨髓纖維化及急性白血病轉(zhuǎn)化率均低于HU治療組，見表1。

表1　IFN-α與HU治療療效比較[n（%）]

在JAK2V617F突變陽性的ET患者組中，應(yīng)用IFN-α治療的總緩解率和HU治療的總緩解率相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但5年無進(jìn)展生存（PFS）相比，應(yīng)用IFN-α治療的患者明顯高于應(yīng)用HU治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在JAK2V617F突變陰性的ET患者組中，應(yīng)用IFN治療的總緩解率，5年P(guān)FS和HU治療組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.2不良反應(yīng)結(jié)果顯示，采用IFN-α進(jìn)行治療的患者在血液不良反應(yīng)中，只發(fā)現(xiàn)輕度（1～2級）的血液學(xué)毒性，未發(fā)現(xiàn)比較嚴(yán)重的3-4級血液不良反應(yīng)；在非血液不良反應(yīng)中多數(shù)患者出現(xiàn)了類似感冒的癥狀，包括發(fā)熱，頭疼，關(guān)節(jié)肌肉疼痛等臨床癥狀，未發(fā)現(xiàn)惡心嘔吐等嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)和心率失常患者；采用HU治療的患者中血液不良反應(yīng)患者有8例，與IFN組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在非血液不良反應(yīng)中，胃腸道反應(yīng)和肝臟功能損傷患者多于IFN組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3　IFN-α和HU治療的患者的不良反應(yīng)比較[n（%）]

3　討論

隨著原發(fā)性血小板增多癥（ET）的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測技術(shù)的進(jìn)步，ET目前已成為常見的慢性骨髓增殖性腫瘤（MPN）之一[4]。ET病程相對緩慢，因?yàn)檠“鍞?shù)量與質(zhì)量異常導(dǎo)致的出血和血栓栓塞是ET常見的并發(fā)癥。研究證實(shí)，約50%～60%的ET患者存在JAK2V617F突變，分析JAK2突變對MPN預(yù)后的影響發(fā)現(xiàn)，JAK2突變的ET患者有著更高的血栓發(fā)生率、更易向PV、MF及AML疾病發(fā)生轉(zhuǎn)化[5]。JAK2V617F突變可導(dǎo)致JAK2酪氨酸激酶的持續(xù)激活，并促使細(xì)胞因子受體-JAK2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子5（signal transducers and activators of transcription-5，STAT5）的信號通路的激活，誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖及凋亡受抑，該突變的發(fā)現(xiàn)也極大的推動(dòng)了MPN向著全新的治療方向發(fā)展。國外目前已有應(yīng)用選擇性Jak1和Jak2抑制劑治療骨髓增生性腫瘤的研究[6]，但藥物治療費(fèi)用昂貴，尚未在國內(nèi)廣泛開展。目前傳統(tǒng)的治療方案包括使用羥基脲、低劑量化療、血細(xì)胞分離機(jī)去除血小板等降低血小板負(fù)荷，對于血栓高危因素者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物，預(yù)防血栓形成等等。干擾素在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用非常廣泛，它可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞單克隆向多克隆演變，諸多研究表明，其對慢性骨髓增殖性疾病的治療也取得了良好的臨床療效[7-8]。

IFN-α對JAK2陽性MPN患者具有重要的治療價(jià)值。國內(nèi)外諸多學(xué)者的研究表明：使用干擾素長期治療的PV患者，可顯著降低JAK2V617F的表達(dá)，使患者獲得更為長久的血液學(xué)緩解及分子生物學(xué)緩解，顯著的延長了無進(jìn)展生存率。干擾素治療的MPN患者的臨床緩解率高，較傳統(tǒng)HU治療相比達(dá)CR的時(shí)間更短，持續(xù)緩解時(shí)間更長，且轉(zhuǎn)化為急性白血病的發(fā)生率更低，并可使部分病例JAK2突變轉(zhuǎn)陰[9-11]。與本研究相一致，較傳統(tǒng)的羥基脲治療相比，IFN-α可降低ET患者的血栓栓塞、出血等并發(fā)癥發(fā)生率及疾病轉(zhuǎn)化進(jìn)展發(fā)生率，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，尤其對于JAK2V617F突變陽性ET患者應(yīng)用干擾素治療能夠獲得更好的無進(jìn)展生存。

在MPN患者中JAK2V617F突變導(dǎo)致JAK2-STATS信號通路異?；罨?，該通路與腫瘤的增殖、凋亡、侵襲、遷移及血管新生密切相關(guān)，因此MPN患者JAK2突變負(fù)荷載量與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12]。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明IFN-α作為一種細(xì)胞因子，能夠有效阻斷JAK2V617F突變造血克隆的增殖優(yōu)勢，從而有效緩解MPN的進(jìn)展[13]。由此推斷，IFN主要通過調(diào)控JAK-STAT的信號通路，對腫瘤細(xì)胞中的多種促血管生成因子的表達(dá)產(chǎn)生下調(diào)作用，進(jìn)而有效抑制腫瘤血管生成。

本研究結(jié)果顯示，對IFN治療的藥物不良反應(yīng)及安全性也進(jìn)行了觀察和分析，治療組患者未發(fā)生嚴(yán)重的血液學(xué)毒性、過敏反應(yīng)及心臟毒性，療效安全、可靠。使用IFN治療的JAK2V617F突變陽性ET患者，其遠(yuǎn)期持續(xù)無進(jìn)展生存比突變陰性ET患者治療效果更佳。但對于JAK2V617F突變陰性ET患者來說IFN治療的疾病無進(jìn)展生存卻并不占優(yōu)勢，考慮可能和JAK2V617F突變陰性ET患者存在其它疾病相關(guān)的基因突變（如CARL、MPL等基因突變）有著密切關(guān)系。

干擾素對于原發(fā)性血小板增多癥的治療，療效確切，緩解率高，可有效控制疾病進(jìn)展，減少血栓栓塞、出血等并發(fā)癥的發(fā)生，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全經(jīng)濟(jì)。尤其對于JAK2突變陽性的ET患者是更好的選擇。

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