李 杰，潘辛梅，賴永莉

(1. 四川衛(wèi)生康復(fù)職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)系，四川 自貢 643000；2. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，重慶 400038)

利伐沙班(拜瑞妥，Rivaroxaban)，化學(xué)名5-氯-N- ( { ( 5S) -2-氧代-3-[4-( 3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基) -2-噻吩羧酰胺，是由德國拜耳公司和美國強(qiáng)生公司共同研制開發(fā)的一種新型口服抗凝血藥物，屬于Xa因子競爭性抑制劑類[1]。該藥于2008年首次在加拿大和歐盟上市銷售，次年進(jìn)入中國市場，并在2011年7月正式被FDA批準(zhǔn)用于患者膝和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防[2-3]。其主要作用機(jī)制為通過直接抑制Xa因子，中斷凝血瀑布內(nèi)源性及外源性途徑，從而發(fā)揮抗凝血作用[4]。該藥具有擇性高，生物利用度好，副作用小和患者使用后出血風(fēng)險(xiǎn)低的優(yōu)點(diǎn)，一經(jīng)上市就獲得臨床上廣泛的應(yīng)用[5]。由于該藥的應(yīng)用前景較好，因此其合成工藝的生產(chǎn)研究也備受市場的廣泛關(guān)注。本文根據(jù)合成原料及研制工藝的不同綜述了利伐沙班(化合物1)及其兩個(gè)重要中間體4-( 4-氨基苯基) -3-嗎啉酮(2)和4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基) -2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(3)的合成方法，并對其可能的工業(yè)化生產(chǎn)路線進(jìn)行了總結(jié)。

1 4-( 4-氨基苯基) -3-嗎啉酮(2)的合成

4-( 4-氨基苯基) -3-嗎啉酮(2)的合成見圖。

1.1 路線A

以4為原料，首先在碘化亞銅的催化下與2-氨基乙醇反應(yīng)得到8，接著再與氯乙酰氯反應(yīng)得到10，然后在氫氧化鈉作用下完成環(huán)合得到15，再與硫酸/硝酸反應(yīng)得到16，最后再經(jīng)過催化氫化得到目標(biāo)化合物2[6]。該方法原料易得，實(shí)驗(yàn)條件溫和，但后處理繁瑣，收率較低(32%)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 路線B

以4為原料，先在硫酸/硝酸條件下進(jìn)行苯環(huán)上硝化反應(yīng)得到5，然后以碘化亞銅作催化劑，與2-氨基乙醇反應(yīng)得到9，接著再與氯乙酰氯完成?；磻?yīng)得到11，再在氫氧化鈉作用下完成環(huán)合得到16，最后用雷尼鎳或H2-Pd/C還原硝基得到目標(biāo)化合物2[7]。該方法與前述路線A較為類似，雖然將苯環(huán)上的硝化反應(yīng)放在前面進(jìn)行，簡化了后處理操作，且收率有一定提高(42%)，但該方法重復(fù)性不強(qiáng)，先上硝基導(dǎo)致后面成環(huán)困難，因此不適合大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。

1.3 路線C

以4為原料制得9，經(jīng)H2-Pd/C還原硝基后得到6，然后在三乙胺催化下與氯甲酸叔丁酯反應(yīng)保護(hù)氨基得到7，在與氯乙酰氯反應(yīng)后，在氫氧化鈉作用下得到14，隨后再脫掉叔丁氧羰基得到目標(biāo)化合物2[8]。該方法反應(yīng)簡單，條件溫和，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

1.4 路線D

以4為原料制得9，與過量的氯乙酰氯反應(yīng)后得到12，再經(jīng)H2-Pd/C還原硝基得到13，最后在氫氧化鈉作用下得到目標(biāo)化合物2[9]。該方法與前述路線C類似，但減少了氨基保護(hù)和脫保護(hù)兩步反應(yīng)，使其更加適合工業(yè)化應(yīng)用。

1.5 路線E

以17為原料，與環(huán)氧乙烷反應(yīng)得到18，再在叔丁醇鉀的作用下與氯乙酸乙酯反應(yīng)得到15，然后再按照路線B所述方法得到目標(biāo)化合物2[10]。15也可經(jīng)17與1,4-二噁烷-2-酮在高溫高壓下直接反應(yīng)制得[11]，但該操作危險(xiǎn)性較大，不建議采用?？偟膩碚f，該路線原料廉價(jià)易得，但苯胺毒性較大且遇明火高度可燃，不適宜于工業(yè)化應(yīng)用。

1.6 路線F

以19為原料，在乙腈做溶劑的條件下與嗎啉反應(yīng)得到20，然后再經(jīng)高錳酸鉀氧化嗎啉環(huán)得到16，最后經(jīng)催化氫化得到目標(biāo)化合物2[12-13]。19也可直接在鈉氫和N-甲基吡咯烷酮(NMP)的作用下與3-嗎啉酮反應(yīng)得到16[14]。但前種方法在進(jìn)行高錳酸鉀氧化時(shí)，所產(chǎn)生的副產(chǎn)物較多，分離純化難度較大，導(dǎo)致收率降低，而后種方法雖然簡化了反應(yīng)步驟但所用試劑相對較貴且用到了反應(yīng)活性較高的鈉氫，在工業(yè)生產(chǎn)上具有一定的危險(xiǎn)性，因此該方法整體上也不適合工業(yè)化應(yīng)用。

1.7 路線G

以21為原料，與5-氯-2,3-二氫-1,4-二氧雜環(huán)己二烯或2-( 2-氯乙氧基)乙酰氯反應(yīng)得到22，然后在碳酸鉀作用下完成環(huán)合得到16，最后經(jīng)催化氫化得到目標(biāo)化合物2[15-16]。該反應(yīng)雖然反應(yīng)步驟較短，但所用試劑價(jià)格昂貴，不易制備，尤其是5-氯-2,3-二氫-1,4-二氧雜環(huán)己二烯的制備更為復(fù)雜，難以大量獲得，因而限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

1.8 路線H

以23為原料，在碘化亞銅催化下，以N, N -二甲基己二胺為溶劑，直接與3-嗎啉酮反應(yīng)得到目標(biāo)化合物2[17]。該路線是合成化合物2所有路線中最短的一條，但其所用試劑價(jià)格昂貴，原料難以獲得，后處理工藝復(fù)雜繁瑣，收率不高，限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

2 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基) -2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基〗苯基}嗎啉-3-酮(3)的合成

4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基) -2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(3)的合成見圖2。

2.1 路線1

2與28在乙醇的作用下反應(yīng)得到24，然后以4-二甲氨基吡啶(DMAP)做催化劑，與N'N-羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)構(gòu)建噁唑環(huán)得到25，再在氫氧化鈉堿性條件下水解酯鍵得到26，隨后與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到27，再與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)得到31，最后與甲胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3[18-19]。該路線反應(yīng)步驟繁瑣，試劑應(yīng)用復(fù)雜，雖然每一步收率較高，但總收率偏低，工業(yè)化應(yīng)用前景不大。

圖1 中間體2的合成路線Fig.1 Synthetic methods of compound 2

2.2 路線2

2與29在乙醇的作用下反應(yīng)得到30，后再經(jīng)DMAP和CDI作用構(gòu)建噁唑環(huán)得到31，最后與甲胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3[20-24]。該反應(yīng)雖步驟簡短，但其所用試劑N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(29)在工業(yè)上制備困難，價(jià)格昂貴，因此限制了本方法在工業(yè)上的應(yīng)用。

2.3 路線3

2與(S)-環(huán)氧氯丙烷(46)在甲醇的作用下反應(yīng)得到32，隨后在CDI作用下得到33，再以DMF作溶劑與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)得到31，最后再與甲胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3[25]。32也可先與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)得到34后再與CDI反應(yīng)構(gòu)建噁唑環(huán)得到31[25]。該路線反應(yīng)條件溫和，原料價(jià)廉易得，操作簡單，無論是先成環(huán)還是后成環(huán)都有較高的收率，具有大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。

2.4 路線4

2與三光氣反應(yīng)得到35，隨后在四氫呋喃(THF)溶液中與碘化鎂反應(yīng)得到化合物36，接著與疊氮化鈉反應(yīng)后再用氫氣鈀碳還原疊氮基得到目標(biāo)化合物3[26]。該路線反應(yīng)步驟簡單，但所用試劑均價(jià)格昂貴，疊氮化鈉與三光氣均屬于易爆物品，工業(yè)應(yīng)用危險(xiǎn)性較大，因此使本路線僅適用于實(shí)驗(yàn)室合成，而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2.5 路線5

2經(jīng)?；磻?yīng)后得到酰胺化合物37，隨后與38在甲醇鋰或叔丁醇鋰的作用下得到39，最后用鹽酸水解亞胺得到目標(biāo)化合物3[27-28]。該路線雖然反應(yīng)步驟簡短，但其所用的醇鋰試劑化學(xué)性質(zhì)十分活潑，易揮發(fā)、易燃燒，毒性較大，且反應(yīng)要求較高，反應(yīng)條件苛刻，具有一定危險(xiǎn)性，不適合工業(yè)化應(yīng)用。

2.6 路線6

2與氯甲酸芐酯(40)反應(yīng)得到41，在THF作溶劑的條件下與(S)-3-氯-1,2-丙二醇(42)反應(yīng)得到43，最后再用乙醇作溶劑，與羥胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3[29-32]。該路線步驟較短，但所用試劑同樣存在毒性大，價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，也不適合工業(yè)化應(yīng)用。

圖2 中間體3的合成路線Fig.2 Synthetic methods of compound 3

2.7 路線7

2與(S)-2,3-環(huán)氧-1-丙醇(44)反應(yīng)得到45，隨后在二碳酸二叔丁酯與甲醇鈉的作用下得到43，再按上述2.6方法得到目標(biāo)化合物3[29,33]。該方法反應(yīng)條件溫和，試劑應(yīng)用簡單，但后處理較復(fù)雜，收率不高，經(jīng)過工藝優(yōu)化以后可能有助于工業(yè)化應(yīng)用。

2.8 路線8

46與疊氮化鈉和氯化銨在甲醇溶液中反應(yīng)得到47，隨后與碳酸鉀溶液反應(yīng)得到疊氮環(huán)氧化合物48，在異丙醇的作用下與2反應(yīng)得到49，再與CDI反應(yīng)成環(huán)得到50，最后經(jīng)催化氫化得到目標(biāo)化合物3[34]。該反應(yīng)步驟繁瑣，反應(yīng)過程中也涉及疊氮化合物的應(yīng)用與處理，操作危險(xiǎn)性較大，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。

2.9 路線9

36與碘化鈉反應(yīng)得到碘代化合物51，隨后與烏洛托品反應(yīng)得到52，最后在酸性條件下水解得到目標(biāo)化合物3[35]。該反應(yīng)所用原料須經(jīng)多步反應(yīng)制得，價(jià)格昂貴，雖然步驟簡短，但增加了生產(chǎn)成本，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2.10 路線10

2-氨基乙醇(53)與丙酸乙酯(54)在鈉氫的作用下得到嗎啉酮(55)，然后在碘化亞銅和1, 2-環(huán)己二胺(57)的作用下與溴苯(56)反應(yīng)得到58，再經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代得到59；(S)-環(huán)氧氯丙烷(46)與氰酸鈉反應(yīng)得到60，再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽在DMF中反應(yīng)得到61，然后61與59在碘化亞銅和57作用下得到31，最后與甲胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3[36]。該路線試劑應(yīng)用復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻，步驟較多，收率偏低，需進(jìn)一步工藝優(yōu)化以后再考慮是否適合大規(guī)模生產(chǎn)。

3 利伐沙班(化合物1)的合成

利伐沙班(化合物1)的合成見圖3。

3.1 方法A

2與(S)-環(huán)氧氯丙烷(46)在異丙醇作用下得到63，再與N，N-二異丙基乙胺和氯化芐(66)反應(yīng)得到67，，隨后與疊氮化鈉反應(yīng)得到64，再經(jīng)磷酸和三苯基膦還原疊氮基得到65，與5-氯噻吩-2-甲酰氯(69)反應(yīng)后得到68，最后用三光氣脫去芐基得到終產(chǎn)物1[37]。該方法反應(yīng)步驟較多，所用試劑較昂貴且反應(yīng)危險(xiǎn)性較高，特別是氯化芐，與空氣接觸后易形成爆炸性混合物，此外該試劑還具有潛在致癌性和致突變性，毒性較大，因此極大地限制了該方法的工業(yè)化應(yīng)用。

3.2 方法B

2與70在高氯酸鋰的作用下得到71，再經(jīng)CDI成環(huán)得到終產(chǎn)物1[38-40]。該方法所使用的高氯酸鋰價(jià)格昂貴，易制爆，屬于管制化學(xué)品，且該方法收率不高，因而也難以進(jìn)行大批量生產(chǎn)。

3.3 方法C

2與氯甲酸甲酯(72)反應(yīng)得到73，在鈉氫和DMF的作用下與46反應(yīng)得到74，最后與5-氯噻吩-2-甲酰胺(75)在氯化鋰和叔丁醇鉀的作用下得到終產(chǎn)物1[41]。該方法反應(yīng)步驟雖短，但其后兩步反應(yīng)條件較苛刻，后處理難度較大，成本較高，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。

3.4 方法D

以乙腈作溶劑，76與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到77，再與5-氯噻吩-2-甲酰氯反應(yīng)得到78，最后在乙醇和乙腈的作用下得到終產(chǎn)物1[42]。該方法所用原料并非是現(xiàn)有工業(yè)原料，是由多步反應(yīng)制備所得且制備成本較大，使該方法僅限于實(shí)驗(yàn)室研究，不具備工業(yè)化價(jià)值。

3.5 方法E

69與(R)-3-氨基-1,2-丙二醇鹽酸鹽(79)反應(yīng)得到80，隨后與溴化氫反應(yīng)得到81，再與2反應(yīng)得到82，最后經(jīng)光氣和CDI成環(huán)得到終產(chǎn)物1[31,43-44]。該方法反應(yīng)條件溫和，所用試劑價(jià)廉易得，收率較高，唯一的缺點(diǎn)是用到了毒性劇烈且具有強(qiáng)腐蝕性的光氣，因而限制了其進(jìn)一步工業(yè)化應(yīng)用。

3.6 方法F

69與3-氨基丙烯(83)在吡啶和THF的作用下反應(yīng)得到84，隨后在二氯甲烷(DCM)中與間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)反應(yīng)得到85，再與2反應(yīng)得到82，最后經(jīng)3.5所述得到終產(chǎn)物1[45]。該方法除用到光氣以外還用到了另一個(gè)高度危險(xiǎn)的3-氨基丙烯，其不僅毒性劇烈且極易燃燒，此外所需反應(yīng)條件也較苛刻，幾乎不具備大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

3.7 方法G

由中間體3與5-氯噻吩-2-甲酰氯(69)直接反應(yīng)得到終產(chǎn)物1[20-30]。該方法是目前工業(yè)化生產(chǎn)的主流方法，其反應(yīng)條件簡單，收率較高，但要制得中間體3則需多步反應(yīng)，制備工藝也相當(dāng)復(fù)雜多樣，因此完成此反應(yīng)的關(guān)鍵是要找到制備中間體3的最優(yōu)方法。

圖3 利伐沙班的合成路線Fig.3 Synthetic methods of Rivaroxaban

4 結(jié)語

綜上所述，目前報(bào)道的新型口服抗凝血藥利伐沙班的各合成方法均有不足之處，按照1.3或1.4所述制備中間體2，再按2.3所述制備中間體3，最后按3.7所述制備終產(chǎn)物利伐沙班(1)的方法可能具有大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用前景。但該路線依然存在反應(yīng)步驟較多，試劑應(yīng)用復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)過程難以控制等問題，因此，該工藝仍然需要進(jìn)一步改進(jìn)和優(yōu)化。

[1] 劉 薇,董金華.利伐沙班(rivaroxaban)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2011,(06):508，510.

[2] 楊禮慶,王 程,沈 濤,等. 口服利伐沙班預(yù)防人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志,2013(04):260-262.

[3] 龐家蓮,蒙光義. 利伐沙班臨床研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].內(nèi)科,2012(04):389-391.

[4] 馮 冰.利伐沙班在我國血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者中群體藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 2015.

[5] 周 健,劉忠達(dá),林偉龍.髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后利伐沙班預(yù)防下肢深靜脈血栓的療效與安全性[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志,2015(12):1106-1108.

[6] 王國華.抗凝血新藥利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮合成工藝研究[D]. 廣州：廣東藥學(xué)院,2009.

[7] 羅玲艷,申東升,周宗洲,等.4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011(02):93-95.

[8] 宋明熙,徐 斌,張飛飛,等.一種4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法:CN,105111163 A[P].2015-12-02.

[9] 戴 川,趙圣軒,陳宇瑛.4-(4-氨基苯基)-3-嗎琳酮的合成[J]. 華西藥學(xué)雜志,2015(06):642-644.

[10] 張 勝.一種利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的制備方法:CN,104829551A[P].2015-08-12.

[11] GLICKMAN S A,EASTON,SCHULTZ H S,et al.Preparation of N-substituted-3-morpholones:US,3092630[P].1963-06-04.

[12] DIETER D,WERNER M,CHRISTOST,et al.Phenyl derivatives:WO,2002057236[P].2002-07-25.

[13] MASSE C E. Substituted oxazolidione derivatives:WO,2009023233[P].2009-02-19.

[14] STRAUB A,LAMPE T,POHLMANN J,et al.Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation:WO,0147919[P].2001-07-05.

[15] 袁 靜,黃長江,張俊偉,等.利伐沙班的合成[J].中國新藥雜志,2010,19(23):1385-1387.

[16] Mederski W W K R,Cezanne B,van Amsterdam C,et al.Chlorothiophenecarboxamides as P1 surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa[J].Bioorganic & medicinal chemistry letters,2004,14(23):5817-5822.

[17] SONG Y H,ZHU B Y,WANG S M,et al.Use as factor Xa inhibitors:WO,2006063113[P].2006-06 -15.

[18] DWIVEDI SHRIPRAKASH DHAR,PRASAD ASHOK,PAL DAYA RAM,et al.Processes and intermediates for preparing rivaroxaban:US,2014378682[P].2014-12-25.

[19] DWIVEDI SHRIPRAKASH DHAR,PRASAD ASHOK,PAL DAYA RAM,et al.Processes and intermediates for preparing rivaroxaban:WO,2013098833[P].2013-07-04.

[20] STRAUB ALEXANDER,LAMPE THOMAS,POHLMANN JENS,et al.Substituted oxazolidinones and their in the field of blood coagulation: US, 2003153610[P].2003-08-14.

[21] BERWE MATHIAS,THOMAS CHRISTIAN,REHSE JOACHIM,et al.Preparation process:US,2005182055[P].2005-08-18.

[22] MATHAD VIJAYAVITTHAL THIPPANNACHAR,PATIL NILESH SUDHIR NILESH,NIPHADE NAVNATH CHINTAMAN NAVNATH,et al.A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof:WO,2013121436[P].2013-08-22.

[23] FERRARI MASSIMO,GHEZZI EMANUELE,GHEZZI MARCELLO.Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof:WO,2015198259[P].2015-12-30.

[24] RAO DHARMARAJ RAMACHANDRA,MALHOTRA GEENA,PULLELA VENKATA SRINIVAS,et al.Process for the preparation of rivaroxaban:WO,2016030669 [P].2016-03-03.

[25] MOHAN RAO DODDA,KRISHNA REDDY PINGILI,ANNA REDDY AMBATI,et al.Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one:WO,2012032533[P].2012-03-15.

[26] Li C,Liu Y,Zhang Y,et al.An approach to the anticoagulant agent rivaroxaban via an isocyanate-oxirane cycloaddition promoted by MgI2.etherate[J].Journal of Chemical Research,2011,35(7):400-401.

[27] BERZOSA RODRíGUEZ XAVIER,MARQUILLAS OLONDRIZ FRANCISCO,LLEBARIA SOLDEVILLA AMADEO,et al.Process for obtaining rivaroxaban and intermediate thereof:US,201412860[P].2014-05-08.

[28] BERZOSA RODRíGUEZ XAVIER,MARQUILLAS OLONDRIZ FRANCISCO,LLEBARIA SOLDEVILLA AMADEO,et al.Process for obtaining rivaroxaban and intermediate thereof:WO,2012159992[P].2012-11-29.

[29] MOHAN RAO DODDA, VENKAT REDDY BUTHUKURI.Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof:WO,2013105100[P]. 2013-07-18.

[30] MOHAN RAO DODDA,KRISHNA REDDY PINGILI, VENKAT REDDY BUTHUKURI.Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof:WO,2013046211[P].2013-04-04.

[31] SANDOZ A G.Method for the preparation of rivaroxaban:EP,2354128[P].2011-08-10 .

[32] STURM HUBERT,DE SOUZA DOMINIC,KNEPPER KERSTIN,et al.Method for the preparation of rivaroxaban:WO,2011098501[P].2011-08-18.

[33] 徐在春,杜成銘,王明林,等.一種利伐沙班中間體的制備方法:中國,105566310[P].2016-05-11.

[34] BHEMIREDDY SATYANARAYANA REDDY,PAIDIMARLA V VARA PRASADA REDDY,YARAPATHI VENKAT REDDY.Process for preparation of oxazolidinone derivatives:WO,2014170908[P].2014-10-23.

[35] STURM HUBERT,KNEPPER KERSTIN. Method for the preparation of substituted oxazolidinones:WO,2012140061[P].2012-10-18.

[36] 侯俊凱,王樂會(huì),李 華.一種利伐沙班的制備方法:中國,105801572[P].2016-07-27.

[37] KUMAR AGARWAL VIRENDRA,RAMESHCHANDRA UPADHYAY ASHISH,MANSUKHLAL THUMAR NILESH,et al.A process for the preparation of rivaroxaban:WO,2015026761[P].2015-02-26.

[38] HIRPARA KETAN,SINGH PANKAJ KUMAR,JESUNADH KDV,et al.Process for the preparation of rivaroxaban:WO,2015011617[P].2015-01-29.

[39] SINGH PANKAJ KUMAR,HASHMI MOHAMMED SALMAN,SACHDEVA YOGINDER PAL,et al.Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof:WO,2013156936[P].2013-10-24.

[40] ROEHRIG SUSANNE,POHLMANN JENS,PERZBORN ELISABETH,et al.Imino-oxazolidines and use thereof:US,2010048548[P].2010-02-25.

[41] BODHURI PRABHUDAS,WEERATUNGA GAMINI.Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof:US,7816355[P].2010-10-19.

[42] BODHURI PRABHUDAS,WEERATUNGA GAMINI.Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof:WO,2012051692[P].2012-04-26.

[43] ISHIBUCHI MASATAKE,HIKAWA HIDEMASA,TARAO AKIKO,et al.Pharmaceutical composition containing new amide derivative:JP,2011246461[P].2011-12-08.

[44] 張愛華,宋興昌,劉小紅,等.一種利伐沙班的制備方法:中國,103951661[P].2014-07-30.

[45] 肖柑媛,李 巖,鄧 勇,等.N-環(huán)氧丙基-N-?；桨奉惢衔锲渲苽浞椒ê陀猛?中國,104860904[P].2015-08-26.