熊儒恒，帥 棋

（浙江工業(yè)大學(xué)長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

手性碳原子中心是自然界中普遍存在的化學(xué)結(jié)構(gòu)，廣泛存在于天然產(chǎn)物[1]、醫(yī)藥中間體[2]等多種化合物中。因此，如何有效地構(gòu)建手性碳原子中心，越來越受到有機(jī)合成研究人員的密切關(guān)注。

碳?xì)滏I（C-H）活化反應(yīng)是當(dāng)前有機(jī)反應(yīng)方法學(xué)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。直接利用碳?xì)滏I活化反應(yīng)構(gòu)建手性碳原子中心是一種十分簡(jiǎn)潔高效的方法。在過去的十幾年中，隨著對(duì)過渡金屬催化碳?xì)滏I活化反應(yīng)的研究，C（sp2）-H鍵活化反應(yīng)的研究不斷取得重大進(jìn)展。然而，如何通過選取合適的催化體系實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱C（sp2）-H鍵活化構(gòu)建手性碳原子中心仍然是困擾研究人員的難題之一，也因此正得到越來越多的重視。鑒于目前關(guān)于此類反應(yīng)的綜述并不能完全闡明該類反應(yīng)的研究進(jìn)展，本文在前人的工作基礎(chǔ)之上[3]，通過整理自2013年以來的過渡金屬催化不對(duì)稱C（sp2）-H鍵活化構(gòu)建手性碳原子中心的相關(guān)文獻(xiàn)，著重介紹了該類反應(yīng)的最新研究進(jìn)展，希望能使相關(guān)研究人員對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理和應(yīng)用有更深的理解和認(rèn)識(shí)。

1 過渡金屬催化C（SP2）-H鍵活化構(gòu)建手性中心的反應(yīng)

Hou等人[4]報(bào)道了一起采用手性鈧復(fù)合物催化C（sp2）-H鍵活化引入手性中心的對(duì)映選擇性反應(yīng)（圖1）。該反應(yīng)以2-位取代吡啶和端烯烴化合物為底物，成功構(gòu)建手性叔碳手性中心，產(chǎn)物的ee值最高可達(dá)88%。

圖1

Gong課題組[5]報(bào)道了一起采用 Ru（II）或者Rh（II）復(fù)合物與喹啉衍生物為催化體系，以3-重氮氧化吲哚化合物，吲哚和硝基烯烴化合物為底物的三組分不對(duì)稱C（sp2）-H鍵活化官能團(tuán)化反應(yīng)（圖2）。該反應(yīng)的反應(yīng)效率高，ee值最高達(dá)97%，且產(chǎn)物為具有光學(xué)活性的3，3-二取代吲哚類化合物。

圖2

胡文浩課題組[6]報(bào)道了一起以手性磷酸化合物和Rh為催化體系，實(shí)現(xiàn)了對(duì)苯胺衍生物、重氮化合物和亞胺化合物的不對(duì)稱C（sp2）-H鍵活化反應(yīng)（圖3-a）。該反應(yīng)在 Rh 催化 C（sp2）-H 鍵活化時(shí)，產(chǎn)生非手性中間體，在其質(zhì)解之前發(fā)生手性磷酸催化的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)，得到具有兩個(gè)連續(xù)手性中心的產(chǎn)物。該反應(yīng)的不足之處在于，芳烴底物只適用于苯胺衍生物。之后，周其林課題組[7]報(bào)道了類似的反應(yīng)，也完成了重氮化合物對(duì)苯胺衍生物的不對(duì)稱C（sp2）-H鍵活化官能團(tuán)化反應(yīng)（圖3-b）。這兩類反應(yīng)產(chǎn)物的ee值均較高，最高可達(dá)99%。

圖3

Yu課題組[8]設(shè)計(jì)了一系列手性氨基酸衍生物作為配體并用于Pd催化的具有對(duì)映選擇性的碳?xì)滏I活化反應(yīng)當(dāng)中。在反應(yīng)中，Yu等人以環(huán)丁基甲酸衍生物和芳基硼試劑為反應(yīng)物，經(jīng)過不對(duì)稱碳?xì)滏I活化交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建季碳手性中心（圖4）。該反應(yīng)產(chǎn)率高，對(duì)映選擇性高達(dá)92%。同時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)丁基甲酸衍生物上的吸電子酰胺取代基在偶聯(lián)反應(yīng)中可充當(dāng)導(dǎo)向基團(tuán)，而且手性配體上大位阻和吸電子基團(tuán)的結(jié)構(gòu)對(duì)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性十分重要，這為下一步研究該反應(yīng)指明了方向。

圖4

Shibata等[9]在合成三環(huán)吲哚類化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一起Ir催化的對(duì)映選擇性C（sp2）-H鍵烷基化反應(yīng) （圖5）。該反應(yīng)發(fā)生在吲哚化合物的C2位置，具有很高的對(duì)映選擇性。在該反應(yīng)中，研究人員以陽離子Ir復(fù)合物和手性膦配體為催化體系合成了一系列具有手性中心的化合物。該反應(yīng)產(chǎn)率高，反應(yīng)產(chǎn)物的ee值最高可達(dá)98%。

圖5

Yoshikai課題組[10]報(bào)道了一起以苯乙烯化合物為底物，金屬Co催化的吲哚化合物C（sp2）-H鍵不對(duì)稱烷基化反應(yīng)（圖6）。在該反應(yīng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，采用亞磷酰胺化合物作為手性配體，反應(yīng)效果最好。當(dāng)苯乙烯底物帶有給電子取代基時(shí)，其反應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性較缺電子類苯乙烯化合物高。

Yamamoto和合作者[11]在研究Togni課題組[12]早期報(bào)道的降冰片烯的不對(duì)稱C（sp2）-H鍵烷基化工作時(shí)發(fā)現(xiàn)，采用（R，R）-S-MeBIPAM作為雙齒配體進(jìn)行降冰片烯烷基化反應(yīng)，產(chǎn)物ee值最高可達(dá)99%（圖7），且酮化合物和酰胺類化合物均適用于本反應(yīng)。

圖6

圖7

You和合作者[13]報(bào)道了一起以萘酚和炔烴為底物，Rh催化的經(jīng)由C（sp2）-H鍵活化的不對(duì)稱脫芳構(gòu)化反應(yīng)（圖8）。研究發(fā)現(xiàn)，手性Rh催化系統(tǒng)可催化萘酚化合物C（sp2）-H活化，與炔烴環(huán)合生成螺環(huán)分子結(jié)構(gòu)，產(chǎn)物ee值最高可達(dá)94%。該反應(yīng)應(yīng)用前景廣，可用于構(gòu)建含有手性螺環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。

圖8

2016年，Nishimura等人[14]報(bào)道了一起以Ir/BINAP為催化體系，以內(nèi)酰胺化合物和炔烴化合物為底物，經(jīng)過 C（sp2）-H 鍵活化和不對(duì)稱[3+2]成環(huán)反應(yīng)生成螺氨基茚化合物的反應(yīng)（圖9-a）。該反應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性可通過添加酸進(jìn)行改變，在復(fù)雜生物活性化合物的合成方面具有很高的應(yīng)用價(jià)值。同年，該課題組[15]以乙烯醚類化合物為烷基化試劑，開發(fā)了一種Ir催化的通過C（sp2）-H鍵活化的N-甲磺?；郊柞０返牟粚?duì)稱烷基化反應(yīng)（圖9-b）。該反應(yīng)底物適應(yīng)性和支鏈選擇性好，產(chǎn)物收率高，ee值最高可達(dá)96%。2017年，該課題組[16]通過調(diào)節(jié)過渡金屬-手性配體催化體系，又成功地將該芳基底物拓展至2-芳基唑類化合物（圖 9-c）。

圖9

2016 年，Lautens等人[17]利用一鍋法，以 α-重氮酰胺化合物為底物，在雙過渡金屬（Pd和Ru）催化下，經(jīng)過不對(duì)稱烯丙基化烷基化反應(yīng)，成功合成了具有季碳手性中心的3-烯丙基-3-芳基氧化吲哚化合物 （圖10）。該反應(yīng)產(chǎn)率最高可達(dá)99%，ee值最高可達(dá)85%。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，配體的選擇對(duì)該連續(xù)化反應(yīng)十分重要。

圖10

2 總結(jié)與展望

綜上所述，利用過渡金屬催化 C（sp2）-H鍵活化反應(yīng)構(gòu)建手性碳原子中心已經(jīng)得到了研究人員的廣泛關(guān)注，目前已經(jīng)有大量關(guān)于此類反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，如何合適的過渡金屬-手性配體催化體系，實(shí)現(xiàn)立體選擇性的碳?xì)滏I活化，構(gòu)建手性碳原子中心，正得到越來越深入的研究。該類反應(yīng)在不對(duì)稱合成反應(yīng)中，也會(huì)得到更加廣泛的應(yīng)用。

但是，雖然如此，過渡金屬催化 C（sp2）-H 鍵活化反應(yīng)構(gòu)建手性碳原子中心的反應(yīng)仍具有其不足之處。具體表現(xiàn)在：（1）反應(yīng)底物適應(yīng)性不強(qiáng)，特定催化體系只能應(yīng)用于特定反應(yīng)之中；（2）反應(yīng)規(guī)模小，很少有反應(yīng)能達(dá)到克級(jí)，能夠應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的反應(yīng)微乎其微；（3）有些反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理并未得到清楚闡述，這對(duì)該類反應(yīng)的進(jìn)一步研究和應(yīng)用有很大的不便之處。

因此，在該領(lǐng)域的探索和研究過程中，我們不能滿足于目前該類反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室里所取得的飛速進(jìn)展，更要不斷深入研究，積極驗(yàn)證，嘗試和構(gòu)建該類反應(yīng)的新思路和新技巧，為該類反應(yīng)從學(xué)術(shù)界走向工業(yè)界提供切實(shí)可靠的理論基礎(chǔ)和生產(chǎn)方案。

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