萬靜萱，李紅紅，楊葉夢，馬琳

隨著人口老齡化進程的加劇、空氣污染的加重，肺癌已成為嚴重危害人類健康的疾病之一，2015年我國腫瘤流行病統(tǒng)計數據顯示，肺癌無論是發(fā)病率還是死亡率，均居全國癌癥首位［1］，而肺栓塞是導致其死亡率升高的主要原因之一［2-3］。所以，早期診斷和治療肺癌合并肺栓塞患者顯得至關重要。一直以來，血漿D-二聚體檢測廣泛用于臨床排除肺栓塞，對于中低度可疑肺栓塞患者常取500 μg/L作為排除肺栓塞的臨界值［4］。然而，肺癌患者處于高凝狀態(tài)，可激活部分凝血級聯反應［5］，這導致該臨界值在肺癌患者中排除肺栓塞的臨床應用價值不大。本研究通過對南昌大學第一附屬醫(yī)院100例肺癌可疑合并中低度肺栓塞患者的資料進行分析，通過受試者工作特征（ROC）曲線探索血漿D-二聚體診斷肺癌合并肺栓塞的最佳臨界值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月—2017年8月于南昌大學第一附屬醫(yī)院就診的肺癌可疑中低度肺栓塞患者100例為研究對象。肺動脈栓塞Wells評分≤6 分為中低度可疑肺栓塞患者［6］。納入標準：（1）Wells評分≤6 分；（2）通過組織病理學或細胞學確診為肺癌；（3）行多層螺旋CT肺動脈成像（CTPA）檢查、血漿D-二聚體檢測。排除標準：（1）其他惡性腫瘤、妊娠、血友病、慢性肺動脈血栓栓塞癥、膿毒血癥、彌散性血管內凝血、腎功能不全者；（2）口服避孕藥物者；（3）使用華法林或肝素治療者；（4）1個月內有手術、外傷者。本研究經南昌大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有入選患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料的收集 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙情況等。

1.2.2 研究分組 根據組織病理學、細胞學及CTPA檢查（采用SOMATOM Defintion AS 128層螺旋CT機進行掃描）結果將入選患者分為肺癌合并肺栓塞組35例和肺癌不合并肺栓塞組65例。肺栓塞診斷標準依據《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》：以CTPA檢查提示肺動脈管腔內出現低密度充盈缺損作為肺栓塞的診斷依據［7］。肺癌分類：根據組織病理學或細胞學進行分類［8］。肺癌分期：根據第8版國際肺癌符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數（四分位數間距）〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制年齡校正后血漿D-二聚體診斷肺癌合并肺栓塞的ROC曲線，選擇Youden指數最大的切點作為最佳臨界值，計算其靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及準確率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 100例患者年齡30～80歲，平均年齡（61.1±7.9）歲；男77例（77.0%），女23例（23.0%）；Wells評分為2（1）分，年齡校正后血漿D-二聚體水平為 946.7（3 894.9） μg/L。

2.2 肺癌合并肺栓塞組與不合并肺栓塞組患者一般資料比較 肺癌合并肺栓塞組與不合并肺栓塞組性別、年齡、吸煙情況、腫瘤類型、腫瘤分期、Wells評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；肺癌合并肺栓塞組年齡校正后血漿D-二聚體水平高于不合并肺栓塞組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，見表1）。

2.3 不同腫瘤類型和腫瘤分期年齡校正后血漿D-二聚體水平比較 肺腺癌組47例，非肺腺癌組53例，兩組患者年齡校正后血漿D-二聚體中位水平分別為1 493.7（6 343.5）μg/L和785.2（1 448.9）μg/L，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.621，P＜0.05）；Ⅰ～Ⅱ期肺癌組10例，Ⅲ～Ⅳ期肺癌組90例，兩組患者年齡校正后血漿D-二聚體中位水平分別為469.3（1 602.7）μg/L和 1 110.0（4 750.9）μg/L，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-1.976，P＜0.05）。

2.4 ROC曲線分析 年齡校正后血漿D-二聚體水平TNM分期標準分期［9］。

1.2.3 D-二聚體水平檢測 治療前取患者靜脈血2 ml于枸櫞酸鈉9∶1抗凝管中，混勻后以 3 000 r/min離心10 min，離心機離心半徑為20 cm，采用Sysmex 700生化分析儀免疫比濁法進行檢測。將D-二聚體數值根據年齡水平進行校正，年齡校正后D-二聚體=D-二聚體／（年齡／50）［10］。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學處理。診斷肺癌患者合并肺栓塞的ROC曲線下面積為0.796〔95%CI（0.696，0.896）〕，最佳臨界值為2 835 μg/L，對應的靈敏度和特異度分別為62.9%和92.3%，陽性預測值為81.5%，陰性預測值為82.3%，準確率為82.0%，Youden指數為0.552（見圖1）。

表1 肺癌合并肺栓塞組與不合并肺栓塞組患者一般資料的比較Table 1 Baseline characteristics of lung cancer patients with PE and those without

圖1 年齡校正后血漿D-二聚體診斷肺癌合并肺栓塞的ROC曲線Figure 1 ROC curve of age-adjusted D-dimer level in the diagnosis of PE in lung cancer patients

3 討論

本研究比較了肺癌合并肺栓塞組與不合并肺栓塞組的一般臨床資料及年齡校正后血漿D-二聚體水平，結果顯示兩組只有年齡校正后血漿D-二聚體水平有差異。同時比較不同腫瘤類型和腫瘤分期年齡校正后血漿D-二聚體水平，結果顯示肺腺癌和Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者校正后D-二聚體水平高于非肺腺癌和Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者，說明年齡校正后D-二聚體水平與腫瘤類型和分期可能有關。繪制年齡校正后血漿D-二聚體水平診斷肺癌合并肺栓塞的ROC曲線，結果顯示當年齡校正后血漿D-二聚體取2 835 μg/ L時，特異度高達92.3%，可以較為準確地診斷肺癌是否合并肺栓塞，對于臨床上不能或不愿意行CTPA檢查的肺癌患者意義重大。

D-二聚體是纖維蛋白單體經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，其增高見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進，是體內血栓形成的指標之一，同時其水平高低還受年齡影響。有研究顯示年齡＞50歲的患者血漿D-二聚體臨界值調整為年齡×10 μg/L可以在保持靈敏度的同時，特異度增加到97%以上［10］。癌癥患者將D-二聚體經年齡校正后同樣可以提高診斷肺栓塞的特異度［11］，故本研究將D-二聚體均進行了年齡校正，即年齡校正后D-二聚體=D-二聚體／（年齡／50） （μg/L），以提高其診斷準確性。國內外研究已證實除了肺栓塞、高齡，血漿D-二聚體還受多種因素影響，包括惡性腫瘤、妊娠、口服避孕藥物、腎功能異常、感染、彌散性血管內凝血、膿毒血癥以及外傷、手術、放化療［12-18］，所以一直以來人們都將血漿D-二聚體作為排除診斷進行研究和使用，LEE等［19］對1 068例疑似靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者的回顧性研究顯示，癌癥患者和非癌癥患者血漿D-二聚體取500μg/L作為診斷肺栓塞的臨界值，靈敏度分別為86%和83%，但陰性預測值在癌癥患者中低于非癌癥患者（79%比96%），說明血漿D-二聚體取500 μg/L并不適用于癌癥患者排除肺栓塞。本研究結果顯示，當血漿D-二聚體經過年齡校正后，其臨界值取2 835μg/ L時，其診斷肺栓塞的靈敏度為62.9%，特異度為92.3%，陽性預測值為81.5%，陰性預測值為82.3%，準確率為82.0%。其診斷肺栓塞的特異度可高達92.3%，誤診率僅為7.7%，可以作為一個診斷肺栓塞的良好指標。

目前國內外針對肺癌合并肺栓塞D-二聚體臨界值的研究較少，FERRONI等［20］曾對108例門診肺癌化療患者進行了發(fā)生靜脈血栓風險的預測評估，發(fā)現化療前測得血漿D-二聚體值為1 500 μg/ L時，其預測發(fā)生靜脈血栓的靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為81%、69%、31%、96%。該研究顯示化療前血漿D-二聚體取1 500 μg/L為臨界值可以更準確預測化療后肺癌患者合并靜脈血栓的風險，想必在診斷肺癌合并肺栓塞時血漿D-二聚體臨界值可能更高，該推斷與本研究結果相符。CHEN等［21］對711例癌癥患者進行了血漿D-二聚體診斷靜脈血栓臨界值的研究，其結果表示血漿D-二聚體取981 μg/L時，癌癥患者診斷靜脈血栓的靈敏度為86.4%，特異度為79.4%，準確率為82.6%，其診斷靜脈血栓的血漿D-二聚體界值水平低于本研究結果。主要原因可能是由于該研究納入的肺癌患者例數較少，僅占總癌癥患者的7.9%；其次是該研究對象的平均年齡低于本研究，再加上該研究的腫瘤分期不詳，而本研究納入患者中90.0%為Ⅲ、Ⅳ期肺癌。臨床研究已證實腫瘤類型、腫瘤分期可影響D-二聚體水平［22-25］，與本研究相符。本研究的研究對象是肺癌且中低度可疑肺栓塞患者，排除了諸多混雜因素后得出對于肺癌中低度可疑肺栓塞患者，經年齡校正后血漿D-二聚體診斷肺栓塞的最佳臨界值為2 835 μg/L，此時有較高的特異度和確診率，能夠較為準確地診斷肺栓塞，可以指導臨床上不能或不愿行CTPA檢查的肺癌患者何時行抗凝治療。

本研究樣本量較小，肺癌患者診斷肺栓塞血漿D-二聚體臨界值的研究還有待大樣本研究進行驗證。另外，多數研究表明血漿D-二聚體水平與腫瘤分期及病理類型密切相關。由此可見，不同分期和不同病理類型的肺癌患者的血漿D-二聚體的最佳臨界值可能會有所不同，基于肺癌分期及病理類型的亞組分析也有待未來的研究進一步深入探討。

綜上所述，肺癌患者血漿D-二聚體水平較高，對于中低度可疑肺栓塞患者，本研究推薦經年齡校正后血漿D-二聚體取2 835 μg/L作為肺癌患者診斷肺栓塞的最佳臨界值，此時能提高血漿D-二聚體在肺癌合并肺栓塞患者中的診斷價值。

作者貢獻：萬靜萱負責收集病歷、分析數據及撰寫論文；李紅紅、楊葉夢負責收集病歷及分析數據；馬琳負責分析數據及論文修改。

本文無利益沖突。

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