鄒琳，何紅華，龐小艷，彭彩玲，韋冰，許麗華

國外學者將與同一性伴侶妊娠28周之前連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的胎兒（體質量≤500 g）丟失者，定義為復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）［1］。而在國內指與同一性伴侶妊娠28周之前連續(xù)發(fā)生3次或3次以上自然流產(chǎn)。但目前部分專家認為，連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)即應給予足夠的重視并予評估，因為此類患者其再次流產(chǎn)的風險與3次流產(chǎn)病史患者相近［2］。RSA病因復雜，確切機制尚不十分明確，可能是多因素共同作用的結果。目前致病因素主要包括染色體異常、生殖器官解剖異常、內分泌異常、感染因素、免疫和血栓前狀態(tài)，甚至環(huán)境、心理因素等［3-4］。本研究通過探討粵西地區(qū)RSA患者診治流程圖規(guī)范化的臨床應用研究，旨在提高本地區(qū)生育年齡婦女的生殖健康水平，降低該人群RSA發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010—2016年在廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心進行診治確診為RSA患者180例。納入標準：與同一性伴侶獲得臨床妊娠，發(fā)生自然流產(chǎn)（包括胚胎停止發(fā)育），流產(chǎn)次數(shù)≥1次，流產(chǎn)孕周＜28周?；颊呔懦蟹揭蛩厮鶎е碌牧鳟a(chǎn)，例如男性染色體異常，男方少弱畸形精子癥等。患者均簽署知情同意書。

1.2 分組 按照患者流產(chǎn)次數(shù)和治療意愿將其進行分組。A組為發(fā)生自然流產(chǎn)1次，接受RSA流程圖診治；B組為發(fā)生自然流產(chǎn)2次，接受RSA流程圖診治；C組為發(fā)生自然流產(chǎn)≥3次，接受RSA流程圖診治；D組為發(fā)生自然流產(chǎn)1次，不接受RSA流程圖診治；E組為發(fā)生自然流產(chǎn)2次，不接受RSA流程圖診治；F組為發(fā)生自然流產(chǎn)≥3次，不接受RSA流程圖診治。每組各30例。

1.3 診治方法 A、B、C組除妊娠后傳統(tǒng)的安胎治療外，根據(jù)流產(chǎn)次數(shù)，在再次妊娠前，按照不同的診治流程圖（見圖1～3）進行規(guī)范化治療。（1）血漿D-二聚體異常升高患者的臨床處理。異常升高（＞250 μg/L）患者使用低分子肝素鈉（商品名：克賽，德國安萬特制藥有限公司）4 000 U臍周皮下注射，1次/d。治療期間每7～10 d抽血1次監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能，正常者繼續(xù)使用克賽。按此劑量直至復查D-二聚體降低至參考范圍，隨后停用克賽，叮囑嘗試妊娠［5］。及早發(fā)現(xiàn)妊娠后，立即重新使用克賽（用法用量同前），直至妊娠達16周。（2）黃體功能不全患者的臨床處理。及早發(fā)現(xiàn)妊娠后，口服地屈孕酮片（達芙通，荷蘭Abbott Biologicals B.V.生產(chǎn)），2次/d，20 mg/次；同時陰道塞雪諾酮（英國Fleetlaboratories Limited生產(chǎn)），1次/d，1支/次，直至妊娠達16周。（3）甲狀腺功能異?；颊吲R床處理。妊娠3個月內，控制血清促甲狀腺激素（TSH）＜2.5 mU/L，妊娠3個月后TSH＜3.0 mU/L。妊娠期血清游離甲狀腺素（FT4）在參考范圍（9～25 pmol/L）。若血清TSH為2.5～3.0 mU/L，考慮亞臨床甲狀腺功能低下，則口服左甲狀腺素鈉片（Merck KGaA生產(chǎn)），1次/d，50 μg/次，每個月抽血復查1次甲狀腺功能至血清TSH正常。D、E、F組僅為妊娠后安胎治療，黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)）20 mg肌肉注射，1次/d；人絨毛膜促性腺激素（HCG，麗珠集團制藥廠）2 000 U肌肉注射，1次/3 d，直至妊娠達12周。

1.4 隨訪 對患者進行維期1年的隨訪，再次妊娠者隨訪截至妊娠結束?；颊咴陆?jīng)推遲未來潮，均抽血檢查HCG，確診為早期妊娠。妊娠期間注意是否先兆流產(chǎn)的癥狀，妊娠第7、10、16、24周行B超了解胚胎發(fā)育情況。再次發(fā)生胎停育者，及時行清宮術。隨訪至妊娠28周，胎兒存活定義為治療成功。密切追蹤至妊娠終止。月經(jīng)按時來潮者為未妊娠，繼續(xù)試孕至隨訪結束；若月經(jīng)周期不規(guī)律者，可抽血檢查HCG，排除早期妊娠。

1.5 觀察指標 （1）再次妊娠成功率；（2）疾病認知度：調查其對RSA疾病的病因、診療過程、診療結局等情況的認知情況，以調查表的形式進行分析。具體內容包括：詢問患者是否了解RSA的原因、診斷方法、可選擇的治療方法、診療過程、診療費用、診療結局、用藥注意事項、各項檢查的注意事項、可能發(fā)生的不良反應、隨訪要求。了解計1分；不了解計0分。滿分為10分，≥8分為患者對RSA充分認知。（3）滿意度：填寫醫(yī)療服務診治調查表。調查內容包括患者的基本情況（如性別、年齡、職業(yè)、文化程度、居住地和付費方式等）和滿意度評價（對本生殖中心的環(huán)境設施、醫(yī)護人員的服務態(tài)度、候診時間、醫(yī)療過程、診療結果、患者對自己疾病及治療方案的知曉情況。每項滿意為1分，不滿意為0分。總分＞3分為滿意，≤3分為不滿意）。（4）抑郁癥發(fā)生率：填寫ZUNG抑郁自評量表（SDS）［6］進行評估。調查表含有20個項目，分為4級評分，從無或偶爾計1分，有時計2分，經(jīng)常計3分，總是如此計4分。前10題正向計分，后10題反向計分。將總分乘以1.25后取整數(shù)部分為標準分。SDS標準分的分界值為53分，其中53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，＞72分為重度抑郁。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 A、B、C、D、E、F組患者年齡分別為（35.0±4.9）、（34.0±4.6）、（35.5±3.8）、（35.4±3.3）、（35.9±4.1）、（36.0±4.2）歲；體質指數(shù)分別為（21.2±2.0）、（21.8±2.3）、（20.9±2.5）、（22.0±2.6）、（21.9±2.2）、（21.9±2.5）kg/m2。6組患者年齡、體質指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（F=2.06、1.09，P＞0.05）。

圖1 A組患者診治流程圖Figure 1 Procedure for the diagnosis and treatment of group A

圖2 B組患者診治流程圖Figure 2 Procedure for the diagnosis and treatment of group B

圖3 C組患者診治流程圖Figure 3 Procedure for the diagnosis and treatment of group C

2.2 治療效果比較

2.2.1 再次妊娠成功率 A、D組再次妊娠成功率分別為73.3%（22/30）、63.3%（19/30），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.69，P＞0.05）；B、E組再次妊娠成功率分別為66.7%（20/30）、36.7%（11/30），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.41，P＜0.05）；C、F組再次妊娠成功率分別為53.3%（16/30）、23.3%（7/30），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.71，P＜0.05）。

2.2.2 疾病認知度 A、D組疾病認知度分別為26.7%（8/30）、20.0%（6/30），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.37，P＞0.05）；B、E組疾病認知度分別為63.3%（19/30）、33.3%（10/30），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.41，P＜0.05）；C、F組疾病認知度分別為83.3%（25/30）、53.3%（16/30），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.24，P＜0.05）。

2.2.3 滿意度 A、D組滿意度分別為70.0%（21/30）、60.0%（18/30），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.66，P＞0.05）；B、E組滿意度分別為73.3%（22/30）、43.3%（13/30），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.55，P＜0.05）；C、F組滿意度分別為63.3%（19/30）、33.3%（10/30），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.41，P＜0.05）。

2.2.4 抑郁癥發(fā)生率 A、D組抑郁癥發(fā)生率分別為16.7%（5/30）、20.0%（6/30），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.11，P＞0.05）；B、E組抑郁癥發(fā)生率分別為23.3%（7/30）、30.0%（9/30），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.34，P＞0.05）；C、F組抑郁癥發(fā)生率分別為26.7%（8/30）、56.7%（17/30），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.55，P＜0.05）。

3 討論

妊娠是母體精密、復雜的生理調控過程，通過嚴格的調控和選擇并以最大限度保證繁育出正常后代。有學者把散發(fā)的自然流產(chǎn)看作是母體在胚胎生長發(fā)育前進行的一種對胚胎質量的自然篩選過程，優(yōu)勝劣汰，從而避免有缺陷的胚胎出生［7］。然而，RSA卻被認為是一種獨特的妊娠并發(fā)癥［8］。由于RSA病因的復雜性，以至于目前仍未發(fā)現(xiàn)針對該病行之有效的預防措施或治療方法，故RSA仍為困擾生殖和婦產(chǎn)科醫(yī)生的一大難題。RSA不僅對患者身心健康造成嚴重危害，而且對患者的家庭幸福及社會穩(wěn)定也造成較嚴重的影響，目前已經(jīng)成為公共衛(wèi)生問題。

本研究結果表明，在相同流產(chǎn)次數(shù)的RSA患者中，接受RSA流程圖規(guī)范化診治的患者，其1年內再次妊娠成功率高于不接受RSA流程圖規(guī)范化診治者。研究表明，既往自然流產(chǎn)史是導致后續(xù)妊娠失敗的獨立危險因素［9］。此外，孕婦的年齡及肥胖也是導致自然流產(chǎn)的高危因素［2］。對于已經(jīng)發(fā)生2次自然流產(chǎn)且無活產(chǎn)史的患者，再次妊娠時自然流產(chǎn)發(fā)生率約為30%［10］。HUSSAIN等［11］研究表明，外源性補充孕激素可明顯降低RSA的發(fā)生率。故本研究選擇口服地屈孕酮片和陰道塞雪諾酮栓劑，為RSA患者外源性補充孕酮，預防黃體功能不足導致的早期流產(chǎn)。

在相同流產(chǎn)次數(shù)的RSA患者中，接受RSA流程圖規(guī)范化診治的患者，其對疾病的認知度均高于不接受流程圖規(guī)范化診治的患者。本院為粵西地區(qū)的三級甲等醫(yī)院，來此就診的患者多數(shù)已經(jīng)在當?shù)鼗鶎俞t(yī)院或者社區(qū)醫(yī)院就診，由于多數(shù)基層醫(yī)師對RSA認識不夠，故RSA患者到本院就醫(yī)前對疾病的認知度低。本研究按照流程圖對患者進行RSA的知識宣教，可以提高其認知度，增強其治愈RSA的信心。在相同流產(chǎn)次數(shù)的RSA患者中，接受RSA流程圖規(guī)范化診治的患者，其滿意度均較不接受流程圖診治的患者高。RSA患者普遍存在不同程度的心理障礙與負面情緒，如焦慮、自卑、失望、抑郁和內疚等，嚴重影響日常生活質量和再次妊娠［12］。RSA患者受到來自家庭、自身和社會等多方面壓力，伴隨多次流產(chǎn)帶來的身體創(chuàng)傷，極容易造成負面的心理問題?；颊呷绻L期處于焦慮、抑郁、緊張等不良狀態(tài)中，導致神經(jīng)-內分泌-免疫系統(tǒng)處于緊張狀態(tài)，內分泌功能紊亂容易導致體內孕激素水平明顯下降，造成胎盤發(fā)育不良、影響胎盤功能等，不利于妊娠。過度的焦慮、恐懼亦使交感神經(jīng)興奮，子宮對交感神經(jīng)的興奮也增加，有可能導致再次流產(chǎn)的發(fā)生。有研究報道，CD4+/CD8+、CD56+、CD16+以及NK細胞增高，免疫功能失常，不利于胎兒著床發(fā)育，而發(fā)生RSA［13-14］。陳麗花［15］利用Logistic回歸進行分析發(fā)現(xiàn)：文化程度低、家庭月收入＜3 000元、年齡＞35歲、流產(chǎn)次數(shù)＞3次是RSA發(fā)生不良心理情緒的相關危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，將流產(chǎn)次數(shù)≥2次的RSA患者立即納入系統(tǒng)管理，按照RSA診治流程圖進行規(guī)范化診療，逐級干預，具有重要的意義。筆者認為，RSA治療的關鍵時間不在妊娠期，而在妊娠前，可為患者的再次妊娠打好良好基礎。為RSA患者制定個性化的治療方案，同時規(guī)范化各個治療環(huán)節(jié)，完善監(jiān)督、記錄及操作，不僅明顯提高再次妊娠成功率，改善妊娠結局，同時可以極大縮短治療周期，降低治療成本，保證治療有效性，提高患者滿意度和對疾病的認知度，提高治愈率，降低抑郁癥發(fā)生率。

RSA流程圖的臨床應用具有明顯的優(yōu)勢：（1）由于初次就診時，不同流產(chǎn)次數(shù)的患者檢測的項目側重點不同，流程圖有利于各崗位醫(yī)務人員熟悉工作程序，提高工作效率，整合人力資源，明確各崗位人員的工作內容及職責，做到遵章行事，緊密配合，避免不必要的人力浪費及環(huán)節(jié)遺漏。并且促使臨床醫(yī)師在RSA的病因診斷過程中能有針對性地進行一系列篩查。也為進修醫(yī)師、實習醫(yī)師提供比較直觀的工作程序，使其更快地掌握 RSA相關知識及診療過程。（2）流程圖打破舊的工作方式，通過重新評估，為RSA患者提供清晰的檢查指引以及便利、快捷、準確的檢查流程，極大提高患者滿意度和對疾病的認知度，降低抑郁癥發(fā)生率，減少患者醫(yī)療矛盾和糾紛的發(fā)生，保證醫(yī)療質量。

RSA作為一種病理性妊娠，不單影響患者家庭的和睦幸福，而且威脅社會的安寧與穩(wěn)定。因此，RSA已成為生殖醫(yī)學領域需解決的現(xiàn)實問題之一。目前RSA診治流程圖在對RSA患者的診治過程中取得較好的效果。因此，建議采用此種模式對患者進行規(guī)范化的管理，為臨床早期預防和個體化治療提供指導。

本研究創(chuàng)新點：

臨床路徑是根據(jù)疾病的臨床特點和患者的臨床表現(xiàn)，以循證醫(yī)學證據(jù)和指南為指導，充分有效地利用醫(yī)學資源，結合自身醫(yī)院實際情況，建立一套標準化的治療模式和程序。輔助生殖技術后繼發(fā)復發(fā)性流產(chǎn)的病因診斷及治療流程圖的建立，是這類疾病臨床路徑建立的基礎，使醫(yī)務人員以后在臨床診治過程中有據(jù)可依，改善這類患者的輔助生殖技術后臨床結局，提高抱嬰率。

作者貢獻：鄒琳進行文章的構思與設計、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋、撰寫論文、論文的修訂、對文章整體負責，監(jiān)督管理；何紅華進行研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理；龐小艷、彭彩玲進行數(shù)據(jù)收集；何紅華進行數(shù)據(jù)整理；韋冰、許麗華負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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