劉鴻雁，劉安諾*，潘政雯，蔣燕，陳國紅，朱桂月，章秋

癡呆是一種不可逆的大腦退行性改變疾病，以記憶力減退、社會功能下降、人格改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，主要分為阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、腦血管性癡呆（vascular dementia，VD）和混合型癡呆［1］。中國老年人癡呆程度越重其死亡率越高，一旦發(fā)展成癡呆將不能逆轉(zhuǎn)，造成社會和家庭沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2-3］。代謝綜合癥（metabolic syndrome，MS）是以胰島素抵抗及高胰島素血癥為共同病理生理基礎(chǔ)，集合為肥胖、高血壓、糖代謝紊亂、高脂血癥等多種代謝紊亂疾?。?］，其與癡呆的關(guān)系日益受到關(guān)注，可能是癡呆潛在的危險因素。國外隊列研究發(fā)現(xiàn)，MS患者發(fā)生AD和VD的風(fēng)險增加［5-6］。然而，RAFFAITIN等［7］隊列研究表明MS僅增加VD的發(fā)生風(fēng)險，與AD并無相關(guān)性。HAO等［8］將MS與癡呆相關(guān)性的3篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示MS增加VD的發(fā)生風(fēng)險，而與AD無相關(guān)性，但該系統(tǒng)評價所收錄的文獻(xiàn)中MS、VD診斷并不明確，同時并不包含最新的文獻(xiàn)。因此，本研究就國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于MS與癡呆的隊列研究進(jìn)行Meta分析，探討MS與AD、VD的關(guān)系，為進(jìn)一步的研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)PICOS原則［9］確定文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為非癡呆人群；（2）暴露因素為MS，且MS有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）研究結(jié)局為癡呆、AD或VD，采用國際公認(rèn)有效的篩檢工具和診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）研究類型為隊列研究，研究結(jié)果直接或間接提供結(jié)局指標(biāo)，可計算相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、會議報告、摘要、信息不全等文獻(xiàn)；（2）研究中未設(shè)置對照組，不能提供相關(guān)數(shù)據(jù)；（3）非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）；檢索策略為主題詞、摘要、題名（或篇名）及關(guān)鍵詞分別檢索，檢索詞“代謝綜合征”“癡呆/阿爾茨海默病/血管性癡呆”。檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Web of Science，檢索詞“metabolic syndrome”“dementia OR Alzheimer' s disease OR AD OR vascular dementia OR VD”。檢索時間為建庫至2017年9月。對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及各類灰色文獻(xiàn)進(jìn)行手動檢索，盡可能查全。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價 閱讀納入文獻(xiàn)全文，提取文獻(xiàn)資料，主要包括第一作者、發(fā)表時間、地區(qū)、隨訪時間、樣本量、研究對象性別、年齡、MS和癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)、效應(yīng)值及95%CI、校正因素等。2名評價員使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)表格，獨立提取相關(guān)資料數(shù)據(jù)，若有分歧由第3名研究者協(xié)助解決。采用紐卡斯-渥太華質(zhì)量評價表（NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，總分9分，≥5分則認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量可靠［10］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗，如無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2≤50%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機效應(yīng)模型。通過敏感性分析及亞組分析探討異質(zhì)性的來源；運用Egger檢驗和Begg檢驗發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得文獻(xiàn)634篇，瀏覽文題及摘要后有22篇可能相關(guān)，閱讀全文排除15篇，最終納入7篇隊列研究［5-7，11-14］，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)共計16 603例研究對象，其中暴露隊列4 270例，非暴露隊列12 333例。研究人群分布在歐洲、美國及中國臺灣地區(qū)（見表1）。納入文獻(xiàn)MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)有3種，5篇文獻(xiàn)［5-7，13-14］根據(jù)美國國家膽固醇教育綱要成人教育組第3次報告（ATPⅢ）診斷，1篇［11］根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)診斷，1篇文獻(xiàn)［12］分別根據(jù)ATPⅢ、歐洲胰島素抵抗工作組定義（EGIR）診斷。本研究根據(jù)納入文獻(xiàn)將癡呆進(jìn)行分類，分為AD和VD。其中FORTI等［13］根據(jù)研究對象年齡分為65～75歲和＞75歲兩組分別研究MS與癡呆、AD和VD的相關(guān)性；MULLER等［12］根據(jù)ATPⅢ、EGIR兩種MS診斷標(biāo)準(zhǔn)分別研究MS與癡呆、AD相關(guān)性。納入文獻(xiàn)均有混雜因素校正（見表2）。根據(jù)NOS，納入文獻(xiàn)均＞5分，文獻(xiàn)質(zhì)量可靠（見表3）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)基線特征Table 1 Baseline characteristics of included studies

表2 納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)Table 2 Outcome indicators of included studies

表3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價（分）Table 3 Evaluation the quality of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果 對納入的 7篇［5-7，11-14］MS與癡呆相關(guān)的文獻(xiàn)合并分析，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=43.7%，P=0.077），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，MS與非MS人群發(fā)生癡呆風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.07，95%CI（0.91，1.27），P=0.575），見圖 2〕。根據(jù)癡呆分類進(jìn)行亞組分析，5篇文獻(xiàn)［5-7，12-13］報道了MS與AD的相關(guān)性，Meta分析顯示，MS與非MS人群發(fā)生AD的風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.96，95%CI（0.67，1.38），P=0.815），見圖 3〕；3篇文獻(xiàn)［5，7，13］報道了 MS與 VD 的相關(guān)性，Meta分析顯示，MS人群發(fā)生VD的風(fēng)險高于非MS人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=2.15，95%CI（1.34，3.44），P=0.001，見圖4〕。根據(jù)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時間進(jìn)行亞組分析顯示，MS與非MS人群癡呆發(fā)生風(fēng)險比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析 以癡呆為結(jié)局的文獻(xiàn)漏斗圖基

本對稱，經(jīng)Egger檢驗（P=0.779）和Begg檢驗（P=0.532），未見發(fā)表偏倚（見圖5）。敏感性分析顯示，除去任1篇文獻(xiàn)后，結(jié)論均未發(fā)生變化（見圖6）.

圖2 MS與癡呆發(fā)生風(fēng)險的森林圖Figure 2 Forest plot of the relationship between risk of dementia and metabolic syndrome

圖3 MS與AD發(fā)生風(fēng)險的森林圖Figure 3 Forest plot of the relationship between risk of AD and metabolic syndrome

圖4 MS與VD發(fā)生風(fēng)險的森林圖Figure 4 Forest plot of the relationship between risk of VD and metabolic syndrome

表4 亞組分析結(jié)果Table 4 Subgroup analysis of the risk of dementia in patients with or without metabolic syndrome

圖5 以癡呆為結(jié)局的文獻(xiàn)漏斗圖Figure 5 Funnel plot of studies with dementia as the outcome

圖6 以癡呆為結(jié)局的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of studies with dementia as the outcome

3 討論

本文通過納入隊列研究進(jìn)行Meta分析，探討MS與癡呆可能存在的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，MS與癡呆之間并無關(guān)系，分析原因主要有：（1）MS與不同癡呆類型的關(guān)系存在差異，本研究顯示MS人群VD發(fā)生風(fēng)險高于非MS人群，但未發(fā)現(xiàn)MS與AD有關(guān)，與HAO等［8］研究結(jié)果一致。一方面，MS會引起腦微血管粥樣硬化導(dǎo)致腦白質(zhì)內(nèi)小動脈壁發(fā)生玻璃樣變、纖維增生和變厚等，從而增加腦白質(zhì)疏松及病變風(fēng)險［15］，腦成像中VD與AD患者相比，VD腦白質(zhì)疏松發(fā)生率更高，而AD患者主要表現(xiàn)為大腦和海馬萎縮病理改變［16-17］，因此，MS可能導(dǎo)致腦白質(zhì)病變以增加VD發(fā)病風(fēng)險。另一方面，MS組成成分中高血壓與AD、VD的關(guān)系不同，來源于日本的隊列研究隨訪18年后顯示，無論中年期還是老年期高血壓均是VD的危險因素，但與AD無關(guān)［18］。（2）納入文獻(xiàn)中隊列研究隨訪起始的年齡跨度大，而不同時期年齡MS人群與老年人認(rèn)知功能關(guān)系不一，有研究顯示中年期MS人群是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的危險因素，而老年期MS并不是認(rèn)知功能下降的危險因素［19-21］，由于本次納入文獻(xiàn)提取資料有限，且納入的研究對象主要是年齡＞65歲的老年人，未能進(jìn)行年齡的亞組分析。（3）除年齡影響外，MS組成成分與癡呆的關(guān)系也不一致，研究顯示，腹部肥胖人群并不增加癡呆的風(fēng)險［13］。因此，今后有必要除將不同時期年齡分層外，也可根據(jù)MS組成成分進(jìn)行分層探討MS與癡呆的關(guān)系［22］。

本研究存在一定的局限性：（1）受納入研究的數(shù)量和結(jié)果等原因限制，未能進(jìn)一步將年齡、性別、地區(qū)等亞組分析；（2）納入文獻(xiàn)均為英文，尚缺乏其他語種文獻(xiàn)，可能存在一定的語種限制偏倚和發(fā)表偏倚；（3）癡呆的發(fā)生是多種因素綜合的結(jié)果，雖然納入研究對潛在的影響因素進(jìn)行調(diào)整，但是潛在因素的調(diào)整并不一致，大多數(shù)研究調(diào)整主要潛在因素（例如年齡、性別、文化程度），少數(shù)研究校正了吸煙、飲酒和抑郁等變量。

本研究主要結(jié)果與既往系統(tǒng)評價一致，但亦有不同。首先，本研究將MS與癡呆的關(guān)系進(jìn)行定量分析，PANZA等［23］通過系統(tǒng)回顧病例對照研究和隊列研究文獻(xiàn)定性分析MS與AD、VD的相關(guān)性，并未進(jìn)一步定量分析。其次，HAO等［8］系統(tǒng)評價中癡呆類型僅納入3篇隊列研究，同時不包括最新的文獻(xiàn)。而本研究納入了7篇隊列研究，樣本量大，且納入最新、質(zhì)量較高的文獻(xiàn)，從而增加了結(jié)果的可信度。最后，本研究亞組分析和敏感性分析結(jié)果總體趨勢一致，綜合分析結(jié)果穩(wěn)定、可信。

作者貢獻(xiàn)：劉鴻雁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文；劉安諾進(jìn)行研究的實施與可行性分析；潘政雯、蔣燕、陳國紅、朱桂月進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；劉鴻雁、潘政雯、蔣燕進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；劉鴻雁、劉安諾、章秋進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；劉鴻雁、劉安諾進(jìn)行論文的修訂；劉安諾、章秋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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