胡方圓，王九生，楊偉鵬，曹鵬，吳多博，熊林平

血小板抑制劑在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的治療中具有重要作用，P2Y12抑制劑加阿司匹林是最為廣泛使用的抗血小板策略[1]。 替卡格雷及氯吡格雷均為口服的、可逆的、可直接作用的腺苷二磷酸受體P2Y12抑制劑[2-3]。心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)和中風(fēng)等是ACS之后常見的惡性心血管事件[4]。一些研究表明，應(yīng)用替卡格雷和氯吡格雷后心血管事件發(fā)生率存在明顯差異，雖然國外已有一些關(guān)于二者心血管事件差異的大型研究，但尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。目前我國在氯吡格雷及替卡格雷有效性和安全性比較方面的大規(guī)模人群研究較少，而一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群的多中心、雙盲、隨機(jī)化的大規(guī)模PHILO試驗(yàn)[5]比較了日本、中國臺(tái)灣和韓國的ACS患者使用兩種藥物的有效性及安全性，得出了使用替卡格雷治療的患者主要安全性事件發(fā)生率更高的結(jié)論，與PLATO等大型臨床試驗(yàn)[6-8]的結(jié)論相矛盾。在心血管死亡發(fā)生率及心肌梗死復(fù)發(fā)率方面，Chen等[9]及Velders等[10]的研究表明，兩種藥物在ACS后心血管死亡發(fā)生率方面無明顯差異，而Cannon等[11]及Wallentin等[2]的研究卻認(rèn)為替卡格雷與比氯吡格雷具有更低的心血管死亡率，Held等[12]研究認(rèn)為兩種藥物在ACS后心肌梗死復(fù)發(fā)率方面無明顯差異，而Sahlén等[13]及Yudi等[14]的大規(guī)模研究卻認(rèn)為與氯吡格雷比較替卡格雷可明顯降低心肌梗死復(fù)發(fā)率。本研究采用Meta分析比較ACS后使用氯吡格雷及替卡格雷兩種藥物的全因死亡率、心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)和中風(fēng)等常見心血管事件的發(fā)生率，旨在為我國ACS人群血小板抑制劑的選擇提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計(jì)算機(jī)檢索2000年1月－2017年5月中國知網(wǎng)(CNKI)、重慶維普(VIP)、Taylor & Francis平臺(tái)、萬方、Cochrane圖書館、SinoMed、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫。采用的檢索詞為“急性冠脈綜合征”“替卡格雷”“氯吡格雷”“心血管事件”“安全性”“acute coronary syndrome”“ACS”“ticagrelor”“clopidogrel”“cardiovascular event”“safety”等，按“急性冠脈綜合征and替卡格雷and氯吡格雷”and“心血管事件or(/and)安全性”邏輯組合，英文檢索同理，初始結(jié)果剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余331篇文獻(xiàn)，經(jīng)人工篩選后，最終納入符合條件的文獻(xiàn)11篇進(jìn)行Meta分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于ACS后使用氯吡格雷及替卡格雷安全性比較的文獻(xiàn)；②研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，各研究設(shè)計(jì)相似或一致；③排除了有可能影響試驗(yàn)結(jié)果的其他混雜因素作用；④提供了可供分析的完整可靠的數(shù)據(jù)；⑤所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用了盲法。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述類文獻(xiàn)；②動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)；③研究設(shè)計(jì)存在明顯缺陷的低質(zhì)量文獻(xiàn)；④未提供所需數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量控制 由2名研究人員分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，存在歧義者由第3名研究人員判定是否納入，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取由一人獨(dú)立完成，并由另一名不參與統(tǒng)計(jì)分析的人員核對(duì)。采用Review Manager 5.3軟件自帶的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)表格，同時(shí)采用Jadad量表從“隨機(jī)”“盲法”和“退出”三個(gè)方面對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(random controlled trials，RCTs)進(jìn)行評(píng)分。

1.5 指標(biāo)的選擇 根據(jù)臨床專家的建議及所得到數(shù)據(jù)的真實(shí)情況，納入全因死亡率、心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)和中風(fēng)等常見心血管事件發(fā)生率作為合并分析的指標(biāo)，對(duì)于每項(xiàng)指標(biāo)，采集其相應(yīng)的比值比(odds ratio，OR)、陰性和陽性人數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，得到合并指標(biāo)OR(95%CI)值。異質(zhì)性檢驗(yàn)中，P>0.10，I2<50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；P<0.10，I2>50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用漏斗圖分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，若左右中心對(duì)稱，則認(rèn)為無發(fā)表偏倚。對(duì)于敏感性檢驗(yàn)，每次刪除1個(gè)研究，若結(jié)果未發(fā)生明顯變化，則說明合并研究穩(wěn)定性較好。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果 經(jīng)過人工仔細(xì)閱讀篩選，初次檢索從各數(shù)據(jù)庫得到相關(guān)文獻(xiàn)1008篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后得到353篇相關(guān)文獻(xiàn)，初始標(biāo)題預(yù)覽后去除22篇不合格文獻(xiàn)；剩余的331篇文獻(xiàn)瀏覽摘要后去除不合格文獻(xiàn)263篇，對(duì)剩余的68篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文仔細(xì)閱讀；全文閱讀后去除綜述、設(shè)計(jì)方法不嚴(yán)謹(jǐn)及未提供所需數(shù)據(jù)等文獻(xiàn)56篇，最終納入12篇文獻(xiàn)，共86 849例研究對(duì)象。文獻(xiàn)詳細(xì)篩選過程見篩選流程圖(圖1)。其中納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)8篇，病例對(duì)照研究2篇，隊(duì)列研究2篇，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 采用Jadad量表對(duì)納入的8篇隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)分(滿分5分)，結(jié)果得到3分的文獻(xiàn)共4篇，4分文獻(xiàn)3篇，5分文獻(xiàn)1篇。同時(shí)進(jìn)行Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見表2。結(jié)合Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)和Jadad量表評(píng)分，可認(rèn)為納入研究的質(zhì)量較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow diagram of literature screening

表1 納入研究的特征Tab.1 Characteristics of the included studies

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality assessment of included studies

2.3.1 全因死亡率分析 共納入7個(gè)研究[2,9-13,18]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=95%)，異質(zhì)性相對(duì)較高，可能是由于各研究所納入人群基礎(chǔ)特征差異較大，導(dǎo)致各研究的死亡原因差異較大所致，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，替卡格雷與氯吡格雷在ACS治療中的全因死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.76，95%CI 0.53～1.08，圖2)。

2.3.2 心血管死亡發(fā)生率分析 共納入7個(gè)研 究[2,9-12,15,19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.27，I2=21%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，與氯吡格雷比較，替卡格雷可明顯降低ACS患者的心血管死亡發(fā)生率(OR=0.80，95%CI 0.72～0.89，圖3)。

圖2 全因死亡率合并森林圖Fig.2 Forest plot of all-cause death

圖3 心血管死亡發(fā)生率合并森林圖Fig.3 Forest plot of cardiovascular death

2.3.3 心肌梗死復(fù)發(fā)率分析 共納入11個(gè)研 究[2,9-13,15-19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=83%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，在ACS治療中，相對(duì)于氯吡格雷，替卡格雷可明顯降低心肌梗死復(fù)發(fā)率(OR=0.78，95%CI 0.61～0.99，圖4)。

圖4 心肌梗死復(fù)發(fā)率合并森林圖Fig.4 Forest plot of myocardial infarction

2.3.4 中風(fēng)發(fā)生率分析 共納入9個(gè)研究[2,9-13,15,18-19]， 異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=87%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，在ACS治療中，替卡格雷與氯吡格雷中風(fēng)發(fā)生率無明顯差異(OR=0.89，95%CI 0.54～1.46，圖5)。對(duì)中風(fēng)發(fā)生率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示兩種藥物的中風(fēng)發(fā)生率差異仍然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.11，95%CI 0.91～1.35)。

2.3.5 出血發(fā)生率分析 共納入5個(gè)研究[2,5,9-10,19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.07，I2=54%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，在ACS患者治療中，氯吡格雷的出血發(fā)生率明顯低于替卡格雷(OR=1.13，95%CI 1.03～1.22，圖6)。以是否進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)為依據(jù)對(duì)出血發(fā)生率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的ACS患者中，替卡格雷的出血發(fā)生率明顯低于氯吡格雷(OR=0.87，95%CI 0.78～0.99)，而在未行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的ACS患者中，氯吡格雷的出血發(fā)生率明顯低于替卡格雷(OR=1.29，95%CI 1.15～1.46)，而兩種藥物的總出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.07，95%CI 0.98～1.16，圖7)。

圖5 中風(fēng)發(fā)生率合并森林圖Fig.5 Forest plot of the relapse rate of stroke

圖6 出血發(fā)生率合并森林圖Fig.6 Forest plot of bleeding events

圖7 出血發(fā)生率亞組分析合并森林圖Fig.7 Forest plot of subgroup analysis of bleeding events

2.4 發(fā)表偏倚分析 采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，由于篇幅有限，各指標(biāo)森林圖不詳細(xì)列出，僅以心血管死亡率為例(圖8)，各研究所代表的點(diǎn)呈左右中心對(duì)稱，認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚，其他指標(biāo)所對(duì)應(yīng)的漏斗圖也顯示不存在發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析 對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行合并研究，首先按照研究類型進(jìn)行分類，然后對(duì)每一類別文章分別進(jìn)行敏感性分析，每次刪除1個(gè)研究，結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，故認(rèn)為各合并研究的穩(wěn)定性較好。

3 討 論

抗血小板治療是ACS治療的重要組成部分，P2Y12抑制劑加阿司匹林是最為廣泛使用的抗血小板策略[1]，歐洲心臟病學(xué)會(huì)最新指南也建議ACS患者使用新型P2Y12抑制劑替卡格雷和普拉格雷聯(lián)合阿司匹林，但是強(qiáng)調(diào)在新藥不可用或禁忌時(shí)應(yīng)使用氯吡格雷[20-21]，并指出雙重抗血小板治療對(duì)于所有接受PCI治療的ACS患者是非常有效的[22]。國外大規(guī)模研究表明，與氯吡格雷相比，替卡格雷可降低ACS后不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[23]，然而另一些研究卻得出了完全相反的結(jié)論[5]。我國目前在氯吡格雷與替卡格雷安全性方面的研究依舊較少，難以形成符合我國人群的治療規(guī)范，臨床治療多參照國外少數(shù)大樣本量研究(如PLATO研究)的結(jié)論，無規(guī)范統(tǒng)一的指導(dǎo)意見。本研究采用Meta分析的方法，共納入12個(gè)研究，合計(jì)86 849例研究對(duì)象，旨在通過對(duì)比兩種藥物的安全性，為我國臨床指南的建立提供參考意見。結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替卡格雷可明顯降低心血管死亡發(fā)生率(OR=0.80，95%CI 0.72～0.89)和心肌梗死發(fā)生率(OR=0.78，95%CI 0.61～0.99)，但兩種藥物在中風(fēng)發(fā)生率(OR=0.89，95%CI 0.54～1.46)及全因死亡率(OR=0.76，95%CI 0.53～1.08)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與氯吡格雷相比，替卡格雷有更快更強(qiáng)的抗血小板活性及更低的患者間變異性[24]，且可參與藥物多效性的內(nèi)皮細(xì)胞(EPC)再生[25]，都可能是其降低心血管死亡發(fā)生率和中風(fēng)復(fù)發(fā)率的重要原因，其他潛在原因需要后續(xù)研究來進(jìn)一步揭示。

圖8 心血管死亡率合并漏斗圖Fig.8 Funnel plot of cardiovascular death

本研究尚有許多不足之處：所研究問題比較新穎，可納入的研究太少，同時(shí)相關(guān)藥企未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)也無法獲得，導(dǎo)致樣本量相對(duì)較少；各研究間研究對(duì)象例數(shù)差異太大，大樣本量人群在合并研究中所占比例未得到有效平衡；針對(duì)亞洲人群的研究較少，無法得出針對(duì)我國人群的指導(dǎo)性結(jié)論，須納入后續(xù)研究進(jìn)一步探索。

綜上所述，替卡格雷相對(duì)于氯吡格雷可明顯降低ACS患者心血管死亡發(fā)生率和心肌梗死發(fā)生率，與國外一些大規(guī)模人群的研究結(jié)論相似。值得注意的是，替卡格雷在ACS治療中并無絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。Storey等[26]研究發(fā)現(xiàn)，使用替卡格雷時(shí)可能有呼吸困難癥狀；Serebruany等[27]的研究表明，在ACS后腎衰竭患者的治療中，替卡格雷相對(duì)于氯吡格雷可明顯升高肌酐和尿酸水平，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；De Servi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替卡格雷的優(yōu)勢(shì)在年輕人中表現(xiàn)更為明顯。因而對(duì)于氯吡格雷與替卡格雷的選擇，要從患者的本身情況出發(fā)，同時(shí)要開展關(guān)于亞洲人群特別是中國人群的多中心研究，形成氯吡格雷與替卡格雷等血小板抑制劑在亞洲人群中的應(yīng)用指南。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Myat A, Tantry US, Kubica J, et al.Current controversies in the use of aspirin and ticagrelor for the treatment of thrombotic events[J].Expert Rev Cardiovasc Ther, 2016, 14(12): 1361-1370.

[2] Cannon CP, Harrington RA, James S, et al.Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study[J].Lancet, 2010, 375(9711): 283-293.

[3] Liu MC, Li FP, Han YL, et al.Argatroban versus aspirin plus clopidogrel in the treatment of acute ischemic stroke: a pilot,randomised, open-label study[J].Med J Chin PLA, 2015, 40(6): 433-439.[劉夢(mèng)嬋, 李鳳鵬, 韓雅玲, 等.阿加曲班對(duì)比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性卒中的初步隨機(jī)、開放研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 40(6): 433-439.]

[4] Li J, Li Y, Wang XZ, et al.Influence of cardiac insufficiency on acute renal impairment induced by contrast medium in patients with diabetes and renal dysfunction[J].Med J Chin PLA, 2015, 40(9): 727-732.[李晶, 李毅, 王效增, 等.心功能不全對(duì)糖尿病合并腎功能不全患者發(fā)生對(duì)比劑所致急性腎功能損害的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 40(9): 727-732.]

[5] Goto S, Huang CH, Park SJ, et al.Ticagrelor vs.clopidogrel in Japanese, Korean and Taiwanese patients with acute coronary syndrome--randomized, double-blind, phase Ⅲ PHILO study[J].Circ J, 2015, 79(11): 2452-2460.

[6] Bellavia A, Wallentin L, Orsini N, et al.Time-based measures of treatment effect: reassessment of ticagrelor and clopidogrel from the PLATO trial[J].Open Heart, 2017, 4(2): e000557.

[7] Andell P, James SK, Cannon CP, et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and chronic obstructive pulmonary disease: an analysis from the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial[J].J Am Heart Assoc, 2015, 4(10): e002490.

[8] Kang HJ, Clare RM, Gao R, et al.Ticagrelor versus clopidogrel in Asian patients with acute coronary syndrome: A retrospective analysis from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial[J].Am Heart J, 2015, 169(6): 899-905.

[9] Chen IC, Lee CH, Fang CC, et al.Efficacy and safety of ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndrome in Taiwan: A multicenter retrospective pilot study[J].J Chin Med Assoc, 2016, 79(10): 521-530.

[10] Velders MA, Abtan J, Angiolillo DJ, et al.Safety and efficacy of ticagrelor and clopidogrel in primary percutaneous coronary intervention[J].Heart, 2016, 102(8): 617-625.

[11] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med, 2009, 361(11): 1045-1057.

[12] Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial[J].J Am Coll Cardiol, 2011, 57(6): 672-684.

[13] Sahlén A, Varenhorst C, Lagerqvist B, et al.Outcomes in patients treated with ticagrelor or clopidogrel after acute myocardial infarction: experiences from SWEDEHEART registry[J].Eur Heart J, 2016, 37(44): 3335-3342.

[14] Yudi MB, Clark DJ, Farouque O, et al.Clopidogrel, prasugrel or ticagrelor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention[J].Intern Med J, 2016, 46(5): 559-565.

[15] Sun L, Sun DD, Wang HC, et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute ST segments elevation myocardial infarction[J].Prog Mod Biomed, 2016, 16(35): 6852-6856.[孫雷, 孫冬冬, 王海昌, 等.替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)急性ST段抬抬高性心肌梗死患者臨床療效的對(duì)比研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2016, 16(35): 6852-6856.]

[16] Li ZH, Zhang YC, Xie YQ, et al.Clinical efficacy and safety of ticagrelor in acute coronary syndrome patients receiving percutaneous coronary intervention[J].Chin J Interv Cardiol, 2015, 239(8): 446-450.[李志華, 張亞臣, 解玉泉, 等.替格瑞洛在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠脈綜合征患者中的療效和安全性觀察[J].中國介入心臟病學(xué)雜志, 2015, 239(8): 446-450.]

[17] Mao XP, Yan Y.Clinical effect of ticagrelor and clopidogrel on patients with ST segment elevation myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention[J].Chin J Clin Pharmacol, 2016, 32(9): 786-788.[毛霄鵬, 嚴(yán)語.替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療的ST段抬高型心肌梗死患者的臨床療效[J].中國臨床藥理學(xué)雜志, 2016, 32(9): 786-788.]

[18] Miao LF, Cui YL, Yin YP, et al.Clinical efficacy and safety evaluation of double-dosage clopidogel and ticagrelor in patients with hyporesponsiveness to clopidogrel[J].J Clin Cardiol, 2016, 32(4): 334-338.[苗立夫, 崔永亮, 尹燕平, 等.增加氯吡格雷劑量和換用替格瑞洛對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)患者抗小板治療的近期有效性與安全性評(píng)價(jià)[J].臨床心血管病雜志, 2016, 32(4): 334-338.]

[19] Xu J, Hua Q, Hu SD, et al.Efficacy and safety of ticagrelor combined with primary PCI in elderly patients with ST-elevated acute myocardial infarction[J].J Cap Med Univ, 2015, 36(1): 73-77.[許驥, 華琦, 胡少東, 等.替格瑞洛在老年STEMI患者急診PCI中的療效與安全性分析[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 36(1): 73-77.]

[20] Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Eur Heart J, 2011, 32(23): 2999-3054.

[21] Kolh P, Windecker S, Alfonso F, et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the task force on myocardial revascularization of the European Society of cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)[J].Eur J Cardiothorac Surg, 2014, 46(4): 517-592.

[22] Sucato V, Corrado E, Castellana C, et al.Real-world use of ticagrelor and prasugrel in patients with NSTEMI undergoing percutaneous coronary intervention[J].J Cardiovasc Med (Hagerstown), 2017, 18(6): 450-451.

[23] Sheikh Rezaei S, Geroldinger A, Heinze G, et al.Clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor use and clinical outcome in patients with acute coronary syndrome: A nationwide long-term registry analysis from 2009 to 2014[J].Int J Cardiol, 2017, 235: 61-66.

[24] Roffman DS.Developments in oral antiplatelet agents for the treatment of acute coronary syndromes: clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor[J].J Pharm Pract, 2016, 29(3): 239-249.

[25] Bonello L, Frere C, Cointe S, et al.Ticagrelor increases endothelial progenitor cell level compared to clopidogrel in acute coronary syndromes: A prospective randomized study[J].Int J Cardiol, 2015, 187: 502-507.

[26] Storey RF, Bliden KP, Patil SB, et al.Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor, clopidogrel, or placebo in the ONSET/OFFSET study[J].J Am Coll Cardiol, 2010, 56(3): 185-193.

[27] Serebruany VL, Tomek A, Pokov AN, et al.Clopidogrel, prasugrel, ticagrelor or vorapaxar in patients with renal impairment: do we have a winner?[J].Expert Rev Cardiovasc Ther, 2015, 13(12): 1333-1344.

[28] De Servi S, Cavallini C, Leonardi S, et al.Prasugrel and ticagrelor compared to clopidogrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary interventions: Certainties and uncertainties[J].Int J Cardiol, 2015, 181: 443-445.