于海艷，陳高峰

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405）

WHO根據(jù)肺癌生物學(xué)、治療和預(yù)后將肺癌分為2大類(lèi)：非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌2大類(lèi)，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）所占比例超過(guò)85%[1-3]，手術(shù)治療是目前治療非小細(xì)胞肺癌最有效的方法，但約1/3的患者在初次確診肺癌時(shí)就已處于中晚期[4]，這些患者大多已無(wú)明確的手術(shù)指征，故化療在非小細(xì)胞肺癌治療中占據(jù)重要地位，是非小細(xì)胞肺癌患者治療的基石[5-6]。黃芪多糖（Astragalan）是從黃芪中提取的有效活性成分，在輔助治療惡性腫瘤、減輕放化療毒副作用方面有一定療效。為此，筆者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)黃芪多糖注射液輔助治療非小細(xì)胞肺癌的臨床有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床決策提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Cochrane圖書(shū)館和EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索起止時(shí)間為該數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)至2017年4月。中文檢索詞為“非小細(xì)胞肺癌”“非小細(xì)胞型肺癌”“非小細(xì)胞性肺癌”“非小細(xì)胞癌”“肺癌”“NSCLC”“黃芪多糖”；英文檢索詞為“non-small-cell lung cancer”“non-small-cell lung carcinoma”“l(fā)ung cancer”“l(fā)ung tumor”“NS CLC”“astragalan”“astragalus polysaccharides”。根據(jù)情況采取主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的方式。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類(lèi)型：黃芪多糖注射液輔助治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究對(duì)象：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的Ⅰ到Ⅳ期的非小細(xì)胞型肺癌。干預(yù)措施：對(duì)照組為所有以放療或化療為基礎(chǔ)的西醫(yī)治療方案，治療組是在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以注射用黃芪多糖靜脈輸注。結(jié)局指標(biāo)：1）WHO關(guān)于腫瘤病灶客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]；2）治療前后的χ2評(píng)分及以卡氏評(píng)分為基礎(chǔ)的生活質(zhì)量改善程度的評(píng)估；348WBC、NEU、HGB等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，綜述類(lèi)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩查 由2位研究者按照制定好的檢索詞獨(dú)立檢索文獻(xiàn)、篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行文獻(xiàn)資料提取，交叉核對(duì)，有分歧時(shí)討論解決，未達(dá)成統(tǒng)一時(shí)與第三方討論確定。若需要用到原始文獻(xiàn)中未明確的數(shù)據(jù)時(shí)，可通過(guò)電話或電子郵件與作者聯(lián)系后獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。最終納入的研究信息提取包括：1）研究基本信息；2）干預(yù)措施；3）結(jié)局指標(biāo)；4）不良反應(yīng)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：1）隨機(jī)方案方法；2）分配方案隱藏；3）受試者及實(shí)驗(yàn)人員盲法的設(shè)置；4）評(píng)估者盲法設(shè)置；5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；6）選擇性報(bào)告結(jié)果；7）其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3版本對(duì)資料進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。若P≥0.1，I2≤50%，說(shuō)明研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。若P＜0.1，I2＞50%，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，可進(jìn)一步亞組分析。計(jì)數(shù)資料使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)資料使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析。若連續(xù)型數(shù)據(jù)研究只給出治療前后的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，且治療前數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0第16章中所給出公式計(jì)算差值標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于等級(jí)資料根據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0第9章將較短的有序量表常通過(guò)將相鄰分類(lèi)合并在一起而轉(zhuǎn)換成二分類(lèi)資料。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析，若異質(zhì)性較大則采用敏感性分析以明確結(jié)果是否穩(wěn)健可信。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索篩選結(jié)果 共計(jì)檢索文獻(xiàn)143篇。首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)71篇；進(jìn)一步閱讀文題與摘要排除48篇文獻(xiàn)，其中綜述8篇、干預(yù)措施不符合29篇、干預(yù)對(duì)象不符合6篇、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)5篇；進(jìn)行全文閱讀后排除文獻(xiàn)15篇，其中結(jié)局指標(biāo)不符合9篇，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整4篇，對(duì)照不符合要求2篇。最后共納入9篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[8-16]，共783例患者，其中治療組393例，對(duì)照組390例。納入研究的基本情況資料見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本情況資料

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 在隨機(jī)分組方面，2個(gè)研究[8,10]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1個(gè)研究[9]采用住院序號(hào)分組，其余6個(gè)研究[11-16]僅描述“隨機(jī)分組”，但具體的隨機(jī)方法無(wú)詳細(xì)描述，評(píng)價(jià)為“不清楚”。所有研究均未提及盲法及分配方案隱藏情況，評(píng)價(jià)為“不清楚”。所有研究中的患者均無(wú)失訪報(bào)道，其中2篇研究[9,14]預(yù)先確定的結(jié)局指標(biāo)未完全報(bào)道，評(píng)價(jià)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0第8章Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估。

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 總有效率 較短的有序量通過(guò)將相鄰分類(lèi)合并在一起而轉(zhuǎn)換成二分類(lèi)資料。根據(jù)WHO關(guān)于有效率定義標(biāo)準(zhǔn)，將完全緩解（CR）和部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和惡化（PD）分別合并為有效和無(wú)效的二分類(lèi)變量。有5個(gè)研究[9-10,12,14,16]報(bào)道了WHO腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P = 0.77，I2 = 0%，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療有效率明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.93，95%CI（1.24，3.00），P＝0.003]。

2.3.2 KPS評(píng)分 有2個(gè)研究[10-11]報(bào)道了治療后KPS評(píng)分情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P =0.62，I2 = 0%，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組相比，KPS評(píng)分分值顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=9.33，95%CI（7.26，11.40），P＜ 0.000 01]。

2.3.3 CD3+水平 有5個(gè)研究[8-9,12,15-16]報(bào)道了治療后情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P = 0.44，I2 = 0%，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組相比，可顯著提高CD3+水平，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=11.26，95% CI（10.40，12.11），P＜0.000 01]。

2.3.6 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 有4個(gè)研究[8,10,14,16]報(bào)道了治療后WBC情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P＝0.21，I2 = 34%，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不顯著，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組相比，WBC水平明顯提高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.81，95%CI（1.49，2.13），P＜0.000 01]。

2.3.7 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 有3個(gè)研究[8,14,16]報(bào)道了治療后NEU情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P＝0.93，I2=0%，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組相比，NEU水平明顯提高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=2.23，95% CI（1.84，2.61），P＜0.000 01]。

2.4 偏倚方面 運(yùn)用 RevMan 5.3 制作漏斗圖，對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果都呈對(duì)稱的倒置漏斗圖，且呈現(xiàn)倒漏斗狀，表明發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖1。

圖1 治療后2組水平比較漏斗圖

3 討論

本研究共納入9項(xiàng)近年來(lái)黃芪多糖聯(lián)合放療化療應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌治療的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其進(jìn)行匯總和分析。結(jié)果顯示：1）在療效方面，黃芪多糖聯(lián)合放療化療應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌，患者總有效率、生活質(zhì)量改善、KPS評(píng)分、等指標(biāo)均優(yōu)于單純應(yīng)用放化療治療，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明黃芪多糖應(yīng)用于NSCLC輔助治療具有提高療效，增強(qiáng)患者免疫力的作用；2）在安全性方面，治療組在抑制放化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等不良反應(yīng)方面優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明黃芪多糖作為輔助治療手段能降低放化療的主要毒副作用。但只有1篇研究[14]提及無(wú)不良反應(yīng)，其余研究均未描述。

本研究在納入文獻(xiàn)中尚無(wú)多中心大型RCT，大部分試驗(yàn)未詳細(xì)描述隨機(jī)方法，是否實(shí)施分配隱藏和盲法等不足，在一定程度上導(dǎo)致選擇性、實(shí)施、測(cè)量等各方面的偏倚。故目前尚需要多中心、大樣本、高質(zhì)量設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)支持和印證本研究所得出的結(jié)果。

綜上所述，注射用黃芪多糖聯(lián)合放療化療作為NSCLC的輔助治療，在增強(qiáng)療效及免疫力，減少不良反應(yīng)等方面，優(yōu)于單純放化療方案。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)部分試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，樣本量較少，導(dǎo)致上述結(jié)論存在一定偏倚。故還需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行拇髽颖玖垦芯?，為指?dǎo)臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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