精神分裂癥(Schizophrenia，SCZ)是一種病因復雜的神經精神疾病，具有較高患病率、較高致殘率和社會負擔沉重等特點，其病因及發(fā)病機制都尚未明確。其核心癥狀主要包括陽性癥狀、陰性癥狀以及社會認知缺損。陽性癥狀和陰性癥狀能通過抗精神病藥物得到改善，而針對社會認知缺損的治療仍在探索中。國外大量研究顯示催產素能有效改善精神分裂癥患者的陰性癥狀和社會認知功能。本文對近年來催產素與精神分裂癥患者社會認知的研究進行了回顧，希望能對精神分裂癥社會認知缺損的治療提供幫助。

1 催產素

催產素(Oxytocin，OT) 是一種環(huán)狀九肽類激素，由室旁核(Paraventricular Nucleus, PVN)和視上核(Supraoptic Nucleus ,SON)的神經元合成，大部分沿軸突突起進入垂體后葉，并儲存在分泌囊泡中，還有一部分沿樹突釋放至細胞外，投射至更遠腦區(qū)，包含杏仁核(Amygdala)、海馬(Hippocampus)、紋狀體尾部(BNST)、視交叉上核(SCN)、腦干(Brainstem)、伏隔核(NAc)、前扣帶回(ACC)等。催產素也可擴散至細胞外液，對腦部起著廣泛的調節(jié)作用[1]。催產素最初被科學家所關注，是源于其對母性行為/性行為和依戀行為的調節(jié)作用。隨著研究方法的更新和臨床試驗的深入，催產素更多的作用被挖掘，近年研究表明，催產素對血壓心率、攝食行為和痛覺等多種生理現象產生影響[2],并對人類社會行為，如社會交往、社會支持和社會記憶與學習均有調節(jié)作用[3]。鑒于催產素與社會行為的廣泛聯系，諸多學者開始關注催產素對精神障礙的治療作用，尤其是催產素對患者社會行為和認知功能的改善作用。本文將重點闡述催產素在精神分裂癥患者社會認知功能中的研究進展。

2 精神分裂癥的社會認知

社會認知是指對別人和自己的信息進行感知、編碼、存儲、檢索的心理過程。這些心理過程包括社會信息感知、經驗分享、推斷他人的思想和情感以及管理情緒反應給他人。精神分裂癥患者普遍存在社會認知缺損，這可能會導致對他人的社會意圖的誤解，社會功能退縮和日常生活受損。精神分裂癥患者的社會認知缺損主要表現在歸因方式、心理理論和情感加工三個方面[4]。歸因方式指的是個體解釋生活事件的個性特征傾向性,常用問卷方式進行評估。研究顯示，存在幻聽和被害妄想的個體傾向于把負性事件歸因他人[5]。心理理論也稱社會智商，涉及對他人心理狀態(tài)、信念和意圖的理解和推測。元分析結果顯示，精神分裂癥患者存在心理理論的缺損，伴有陰性癥狀的患者缺損更加嚴重[6]。情感加工指感知和運用情感，從面部表情和語音語調推斷他人情感信息的能力。常用的研究方法為呈現情緒刺激，讓其判斷刺激中的情緒信息，從而考察情緒知覺的準確性。精神分裂癥患者表現出情緒知覺的困難[7]，并對負性情緒敏感，傾向于把中性情緒知覺為負性情緒。

一系列藥物和非藥物的治療方法正用于改善精神分裂癥患者認知能力，非藥物治療包含經顱磁刺激技術(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS),社會認知和交互訓練(Social Cognition and Interaction Training，SCIT )等，均被證實對患者的陰性癥狀和認知缺損有較好的治療效果[5]。在藥物治療方面，研究員發(fā)現催產素在提升精神分裂癥患者社會認知和功能上的顯著療效。研究催產素對精神分裂癥患者社會認知影響的方法主要有兩種，一種是測量血漿或腦脊液中的催產素含量，與患者在具體社會任務的表現建立聯系；第二種是人為鼻腔噴灑催產素(Intranasal Oxytocin，IN-OT)，影響個體的催產素水平，探究其對社會行為的影響。

3 社會認知與血漿催產素水平的關系

關于精神分裂癥患者的血漿催產素水平含量，研究員尚未得出一致結論，有研究發(fā)現精神分裂癥患者的血漿催產素水平是升高的[8]，特別是在有妄想癥狀的精神分裂癥患者中。也有部分研究報道精神分裂癥患者的血漿催產素水平下降，尤其是在情感失調和低鈉性的精神分裂癥患者中[9]。關于血漿催產素與精神分裂癥社會認知的研究主要集中于情緒加工、心理理論和信任行為三個方面。

血漿催產素水平和精神分裂癥患者的情緒加工缺陷相關，尤其是在對面部情緒的識別上，催產素水平可以提升面部情緒知覺的準確性，改善精神分裂癥患者的社會互動能力[10]，這種改善能力存在性別差異，Rubin LH等[11]采用縱向研究，觀察男女患者情感加工能力與血漿催產素含量的關系，結果發(fā)現，催產素水平的變化對女性患者的癥狀影響更大，并影響女性感知快樂面孔的能力，高催產素水平的女性患者傾向于把面部表情知覺為快樂的，但在男性中沒有觀察到此現象。催產素作用的男女差異同樣存在于肢體情緒信息的加工中。研究員使用動態(tài)電影為試驗材料，發(fā)現血漿催產素僅與女性對肢體信息情感加工能力呈正相關[12]，患者顯示出對快樂情緒的判斷困難，而使用面部表情材料時卻沒有發(fā)現此項結果。說明面對復雜的刺激類型時，患者的缺損更加突出。這不禁引發(fā)試驗中常用的靜態(tài)面孔圖片是否具有良好的生態(tài)效度的思考。研究顯示，精神分裂癥患者僅對模特模擬合成的表情表現出知覺異常，而對真實表情判斷表現良好[13]，提示研究者未來應多使用動態(tài)的試驗材料和更貼近生活的試驗任務考察催產素對個體社會認知的影響。

研究員發(fā)現，血漿催產素水平與患者的心理理論能力有關，催產素可提升個體在眼睛讀心任務(Reading the Mind in the Eyes Test,RMET)中推斷他人情感狀態(tài)的能力,這可能與催產素能增加個體對眼區(qū)的注視有關。Brown EC等[14]使用搖桿任務(Joystick Task)探究患者對愉悅和憤怒面孔所做出的趨避反應是如何受血漿催產素影響的，結果發(fā)現高催產素水平的患者對生氣面孔表現出高回避，且這種回避只出現在對有直接注視的生氣面孔中，對目光轉移的生氣面孔上，患者并未表現出回避；暗示血漿催產素高的個體可能傾向于分配更多的注意資源在人的眼睛上，因此對直接注視的社會線索更加敏感。Perry A等[15]發(fā)現使用催產素的被試在觀看生物運動時，頭皮電位中8～10 Hz和15～25 Hz的波段活動減弱，該波段的活動抑制與鏡像神經元加工相關，暗示催產素也可能是通過增強個體鏡像神經元的活動提升個體的心理理論能力。Walss-Bass C等[8]則認為催產素是通過調節(jié)偏差，而非提升社會認知能力來發(fā)揮其社會效應。他們使用等候室任務(Waiting Room Task，WRT)探究血漿催產素與心理理論的聯系，WRT可同時測量精神分裂癥患者社會認知能力和自我參照偏差。具體的程序為：讓被試觀看26個簡短影片，影片模擬了被試在候診室面對一個陌生人的情境，陌生人目光注視的方向(靠近或遠離屏蔽)、注視時間和面部表情在每個影片中都不同，被試需判斷該影片中陌生人的目光方向以及該陌生人對自己是否有想法。結果顯示，有妄想癥狀的精神分裂癥患者，其血漿催產素水平與心理理論能力呈負相關，暗示當個體心智化加工中本身就包含歪曲，那么提升心智化能力并不能糾正個體的認知，而是加重個體的歪曲。當然，這種解釋還需要更多的試驗數據證明，未來可使用縱向研究設計，探究健康人群與精神分裂癥患者中，妄想癥狀在催產素對心理理論作用中產生的影響。

在健康個體中，多項研究證實催產素與個體的信任行為存在聯系。Zak PJ等[16]最早使用信任博弈范式(Trust Game, TG)探究血漿催產素與信任行為的關系，發(fā)現相較于電腦替投資人做決定(無意圖的信任)，當受托人看到投資人自主做出決定時(有意圖的信任)，血漿的催產素含量增加[16，17]。而在精神分裂癥患者中并沒有發(fā)現類似結果。Kéri S等[18]測量了正常個體和精神分裂癥患者在完成中性和與信任相關的人際活動后個體的催產素水平，發(fā)現正常人的催產素水平顯著升高，而精神分裂癥患者卻沒有；并且在完成信任相關的人際活動后，患者的低催產素水平能夠預測其陰性癥狀，但是和陽性癥狀、沮喪、焦慮和神經功能沒有關系，這暗示了催產素釋放的減少可能與精神分裂癥的社會退縮、社會隔離和快感缺失有關。

4 精神分裂癥患者催產素的臨床試驗

在正常人群中，單次使用外源性催產素能夠改善個體的情感和社會功能，涉及社會應激、記憶、人際關系、人際信任、情緒加工和共情等。社會和情感的功能異常正是精神分裂癥患者陰性癥狀的核心特征。眾多研究員開始關注催產素對精神分裂癥患者的治療作用。內源性的催產素水平能與社會行為建立相關關系，卻無法深入探究其是否有因果關系，難以確定是行為改變影響了催產素含量，還是催產素水平的變化導致行為改變[17]。如今研究員多采用IN-OT，通過操縱中樞神經系統的催產素水平，將其與社會認知能力、癥狀程度建立因果關系，并結合腦成像技術探究其產生影響的神經機制。以下對鼻腔噴灑催產素這一試驗進行詳述。

4.1 干預時間 催產素對社會認知的研究集中于短程給藥和中程給藥。短程給藥即對患者進行單次催產素治療，鼻腔噴灑催產素50 min后觀察其在認知任務上的表現。研究表明單次噴灑催產素提升了健康人群與精神分裂癥患者識別表情的準確性，尤其是在對恐懼面孔的識別上[19]。單劑量催產素對情緒識別有暫時的改善作用。中程給藥指連續(xù)幾周給患者噴灑催產素，觀察其社會認知能力與癥狀是否得到改善，國外研究的干預時間多為2～6周。Pedersen CA等[20]采用雙盲法，對一組精神分裂癥患者噴灑催產素，對另一組患者噴灑生理鹽水作為安慰劑，連續(xù)操作14 d后，發(fā)現催產素被試組的陽性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)總分、疑心/迫害項目得分、焦慮項目得分和偏執(zhí)量表總分均顯著降低，并且在心理理論圖片故事任務(Theory of Mind Picture Stories Task)中能更為準確地識別騙術，安慰劑組的各項精神量表得分并無改變，證明中程干預能有效改善精神分裂癥患者的情感加工能力和精神癥狀。

4.2 藥物劑量 催產素每次噴灑的劑量一般為20～48 IU，最常使用的是24 IU，每只鼻孔一般噴4 IU，兩只鼻孔輪流噴灑。迄今為止，催產素的劑量與其療效的關系尚不明確，Horta de Macedo LR等[21]使用40 IU的催產素，發(fā)現催產素并不能提升精神分裂癥患者的情緒加工能力。Goldman MB等[22]比較不同劑量的催產素對個體面部表情情緒加工的影響，發(fā)現10 IU的催產素削弱了健康被試和患者識別情緒的能力，而20 IU的催產素卻提升了情緒識別的準確性，并且10 IU對識別不同情緒的影響是均衡的，而20 IU卻對恐懼情緒的識別影響顯著。產生這樣的結果可能是由于Goldman MB等選擇的被試是伴有精神性煩渴的分裂癥患者，未來可以針對無神經分泌功能障礙的精神病患者進行研究，或者使用多梯度劑量的催產素分組治療，觀察不同劑量的催產素對患者的治療效果。

4.3 干預對象 進行催產素干預試驗時，研究員多選擇男性患者作為被試，這是由于女性體內的催產素水平隨生理期波動，口服避孕藥也會影響體內催產素水平，同時通過鼻腔噴入而越過血腦屏障的催產素有可能進入外周神經系統，會引起女性子宮收縮。但由于催產素對精神分裂癥患者治療作用存在性別差異，因此將男性患者的結果推廣到所有精神疾病患者上值得商榷。

4.4 IN-OT與社會認知 催產素對社會認知功能的影響具有選擇性，Woolley JD等[23]使用社會推理覺知測試(The Awareness of Social Inference Test，TASIT)和RMET研究催產素對健康個體和精神分裂癥患者自動化社會認知(快速理解和解釋來自聲音、面部和軀體情緒線索的能力)，控制性社會認知(理解間接傳達的情緒、思想和意圖的能力)和控制任務(理解真實對話和執(zhí)行一般任務的能力)的影響。結果顯示，催產素僅提升精神分裂癥組控制性社會認知能力，對自動化社會認知和控制任務的表現并無影響。這和Davis MC等[24]2013年的研究結果一樣，證實催產素能影響高層次的社會認知。前人多項研究顯示催產素能影響個體自動加工中的情緒識別[25]，Wolley JD等和Davis MC等沒有得出同樣的結果也許是因為他們均采用了40 IU劑量的催產素。研究員發(fā)現催產素無法提升個體在情緒匹配任務上的表現，卻能提升個體在情緒標簽任務上的表現[21]。盡管面部情緒加工研究同時包含情緒匹配和標簽任務兩種，但二者涉及的大腦區(qū)域卻不同，相較于情緒匹配，在完成情緒標簽任務時，杏仁核激活程度更小，并且與外側前額葉相關[26]。催產素的療效不僅受到試驗任務的影響還受到個體基線水平影響。Meytal FS等[19]發(fā)現催產素均能提升健康組與患者組識別情緒面孔的能力，但僅限于基線水平較低的個體，對共情能力的影響也有類似的效果，研究員發(fā)現催產素對自閉癥分數更高的個體影響更大[27]。這些說明催產素對社會認知的影響是受到限制的，它能增加個體對社會線索的注意力，尤其是對那些有能力缺損的個體。

5 催產素改善社會認知的可能機制

5.1 神經機制 社會認知過程涉及內側前額葉、前扣帶皮質、額下回、顳上溝、杏仁核和前腦島等腦區(qū)，這些腦區(qū)構成的復雜網絡控制調節(jié)社會認知、社會行為，因而被稱為“社會腦”[28]，精神分裂癥患者在認知任務(包括面孔情緒知覺、心理理論以及共情的腦成像任務)中普遍表現出內側前額葉、杏仁核和頂下小葉腦區(qū)的激活異常[29]。催產素對社會認知加工的神經活動影響廣泛，主要集中于杏仁核、腦島等區(qū)域，并受性別和具體任務調節(jié)。

杏仁核為神經樞紐，與大腦其他認知加工區(qū)域聯系緊密，參與基本的情緒加工和復雜的社會行為，包括理解面部表情，評估刺激的生物學意義等。精神分裂癥患者的杏仁核體積比正常被試平均減少6%，并且該體積的減少與患者情緒識別缺損有關[30]。多項使用內隱社會刺激的研究顯示，催產素降低了杏仁核的激活[31～34]。但當匹配的內隱面孔為憤怒表情時，催產素對杏仁核的激活并無影響[33]，說明催產素對杏仁核的作用受情緒效價影響。男性和女性在進行催產素干預后，杏仁核激活呈現出相反的情況。男性杏仁核激活普遍減弱，而女性杏仁核激活普遍增強[32]。這一差異可能與個體的雌性激素相關，催產素與受體的結合情況受雌激素調節(jié)[35]，因此，不同濃度的雌激素會影響催產素的神經機制。

研究顯示精神分裂癥患者識別厭惡情緒的缺陷與其腦島(尤其是前腦島)的激活減弱有關，給予催產素后，左側腦島過度活化[36]，暗示催產素對參與情緒加工的神經環(huán)路具有調節(jié)作用。腦島活動與情緒調整和增強情感卷入密不可分，當個體在信任游戲中，進行與信任決策相關的加工時，腦島表現出激活[37]，催產素增強腦島的整體活躍程度，且這種增強作用尚未發(fā)現性別差異。一項使用神經反饋研究顯示，精神分裂癥患者的腦島激活增加后，識別厭惡表情的能力升高，而識別愉快表情能力降低[38]。面孔表情加工能力的分離暗示存在一個包含腦島和其他腦區(qū)的神經網絡參與情緒加工。Striepens N等[39]發(fā)現，在進行催產素的干預后，右側杏仁核和左側腦島的連通性增強。因此，在未來，可以考慮從網絡連接角度，探究催產素精神分裂癥患者療效的神經機制。

5.2 理論解釋 除了神經機制，研究員還提出了社會顯著假說(Social Salience Hypothesis)用于解釋催產素對社會認知的影響。見圖1。社會顯著假說認為催產素增強個體對社會線索的注意，該社會線索包含情境因素和個體因素，催產素對社會線索的注意受到個體對情境和人際線索的解釋。當社會線索被判斷為是積極的或安全的，催產素對社會認知起到促進作用，并引發(fā)親社會行為；當社會線索被判斷為消極的或不安全的，催產素抑制個體的認知能力，導致反社會行為[40]。說明催產素對個體認知的影響并不是單一的方向，不是絕對的提升或降低，而是受個體因素限制。社會顯著假說已得到了廣泛應用，研究員使用信號檢測論探究催產素的社會效應，盡管該理論可以解釋積極情緒識別偏差(促進對積極情緒如快樂面孔的加工)，消極情緒識別偏差(促進對消極情緒如生氣面孔的加工)和情緒識別準確性升高，但無法解釋催產素對識別消極情緒的抑制作用，未來需對該理論進行完善和補充。

圖1 催產素對社會認知影響的理論解釋

6 小結

精神分裂癥作為一種難治性神經精神疾病，其缺損的社會認知能力阻礙了個體回歸正常的社會生活，且對疾病預后有重要影響。目前臨床上的抗精神病藥物還未能有效改善精神分裂癥的社會認知，而大量研究證實催產素可以增強精神分裂癥患者的情感功能和緩解其陰性癥狀，且催產素給藥方便，極易擴散，對精神疾病的治療有重要意義。催產素作用復雜，已存的研究結果仍存在爭議，針對催產素的作用機制，個體差異如何調節(jié)催產素的作用等問題仍需進一步探討，未來需要更充分的試驗研究。希望能盡快明確其作用機制和療效，為精神分裂癥臨床治療和新藥研發(fā)提供科學依據。