冀 紅 綜述，吳泰華 審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科，遼寧 大連 116011；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

呼吸道病毒感染與哮喘急性加重的關(guān)系密切。有研究表明，80%～85%的兒童哮喘急性加重都是由呼吸道病毒感染引起的，其中鼻病毒占2/3[1]。隨著年齡增長，鼻病毒感染相關(guān)性喘息增加。1歲以下毛細(xì)支氣管炎患兒中大約20%～40%為鼻病毒感染，3歲以下喘息住院患兒鼻病毒感染增至50%，而50%～85%年長哮喘發(fā)作兒童感染鼻病毒[2-3]。 目前，鼻病毒導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的機(jī)制尚不明確。IL-17是一種主要由CD4+T淋巴細(xì)胞(Th17)等細(xì)胞分泌的前炎性細(xì)胞因子，具有強(qiáng)大的募集中性粒細(xì)胞及促進(jìn)多種炎性因子釋放的作用，參與了多種炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、肺部感染、哮喘等的發(fā)生發(fā)展過程[4]。鼻病毒感染后的患兒氣道內(nèi)IL-17表達(dá)明顯增高[5]。IL-17在鼻病毒感染后喘息發(fā)作中的機(jī)制不明，本文針對IL-17在鼻病毒感染后喘息發(fā)作中的作用綜述如下。

1 白介素-17與中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)

Newcomb等[6]研究表明，鼻病毒能夠誘導(dǎo)小鼠的中性粒細(xì)胞氣道炎癥反應(yīng)。Gras等[7]認(rèn)為鼻病毒感染支氣管上皮細(xì)胞后，能激活中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)炎性介質(zhì)IL-8的表達(dá)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移至炎癥部位通過釋放細(xì)胞因子IL-8和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶導(dǎo)致哮喘急性加重。已有研究報(bào)道，病毒感染后的哮喘嚴(yán)重程度與中性粒細(xì)胞脫顆粒的程度相關(guān)[8]，而鼻病毒感染能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，導(dǎo)致急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征，使哮喘的病情惡化[9]。目前研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)與白介素-17(interleukin-17，IL-17)密切相關(guān)。哮喘的很多研究報(bào)道顯示，IL-17在哮喘病人的痰液，肺組織，肺泡灌洗液及外周血中均增高，在哮喘動物模型中IL-17mRNA也是高表達(dá)的[10-11]。鼻病毒感染后的患兒氣道內(nèi)IL-17表達(dá)明顯增高[12]。重組IL-17注入氣管內(nèi)，可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集和CXC chemokine的表達(dá)[13-15]。而IL-17增高的程度與中性粒細(xì)胞炎癥程度相關(guān)[16]。可以介導(dǎo)呼吸道上皮細(xì)胞分泌CXCL8 (IL-8)、CXCL1、IL-6、GM-CSF等炎性因子。這些細(xì)胞因子可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在骨髓中增殖，存活時間延長，并且趨化其向氣道內(nèi)募集，導(dǎo)致氣道中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)。IL-17可以促進(jìn)鼻病毒感染后氣道上皮細(xì)胞對中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞及記憶性T細(xì)胞向氣道內(nèi)募集的趨化作用[17]。

2 白介素-17與氣道重塑

Winther等[18-19]的縱向研究發(fā)現(xiàn)，學(xué)齡前兒童每年大約感染6次鼻病毒，而連續(xù)的病毒感染可以導(dǎo)致反復(fù)的喘息發(fā)作。反復(fù)的喘息發(fā)作是氣道發(fā)生重塑的重要原因。有研究證明IL-17 可以使人和小鼠肺上皮細(xì)胞高表達(dá)Muc5ac和Muc5b[20]，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞增殖，氣道重塑[21]。IL-17可以通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞高表達(dá)TGF-β。TGF-β可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，導(dǎo)致氣道重塑[22]。近期也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17可以直接作用于氣道平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)氣道平滑細(xì)胞增殖[23]。Th17細(xì)胞可以通過增加粘液分泌和起到平滑肌增殖促進(jìn)氣道重塑[24]。以上研究均表明IL-17與氣道重塑的關(guān)系密不可分。

3 白介素-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-17是與其受體IL-17RA和(或)IL-17RC結(jié)合發(fā)揮作用，參與了多種免疫和炎癥過程。目前關(guān)于IL-17的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinases PI3K)-核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription fator-κB, NF-κB)、有絲分裂原激活激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途徑和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白途徑(CCAAT/inhancer-bind in protein C/EBP)[25-28]。有研究發(fā)現(xiàn)PI3K主要調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的激活與募集。如缺乏PI3K-γ的小鼠，中性粒細(xì)胞向炎癥部位遷移減弱，且含有顆粒的白細(xì)胞向肺部的募集也減弱[29]。Tomoyuki等[30]發(fā)現(xiàn)IL-17可以通過NF-κB途徑，使IL-6表達(dá)增高，增加MUC5AC和MUC5B的表達(dá)，增加氣道粘液分泌。在鼻病毒感染后哮喘中，IL-17可以通過-MARP途徑在鼻病毒感染后哮喘氣道炎癥中發(fā)揮作用也有相關(guān)報(bào)道[17]。最近研究發(fā)現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞可以表達(dá)IL-17，而氣道上皮細(xì)胞的IL-17表達(dá)是通過IL-33激活T2-ERK1/2-MSK1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的[31]。

4 干預(yù)IL-17/ IL-17R治療哮喘的展望

鼻病毒感染導(dǎo)致氣道中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，而IL-17具有強(qiáng)大的募集中性粒細(xì)胞及促進(jìn)多種炎性因子釋放的作用，因此IL-17參與了鼻病毒感染后哮喘急性加重。進(jìn)一步探討鼻病毒感染后哮喘氣道中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制和可能的干預(yù)措施，有望為臨床開發(fā)治療哮喘，尤其是嚴(yán)重性、激素不敏感哮喘的治療，提供新的思路。有研究報(bào)道結(jié)核分枝桿菌重組 Ag85A蛋白和IL-17A的融合蛋白可以減輕小鼠哮喘模型的氣道炎癥反應(yīng)，降低支氣管肺泡灌洗液中IL-6的水平[32]。目前，許多關(guān)于IL-17A單克隆抗體有效性的臨床研究正在進(jìn)行[33]。Secukinumab和ixekizumab的二期臨床試驗(yàn)取得了可喜效果，對于Th17相關(guān)性疾病如斑塊性銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、強(qiáng)直性脊柱炎，secukinumab和ixekizumab可以緩解癥狀，同時它們的安全性得到證實(shí)[34-39]。Brodalumab, IL-17RA的單克隆抗體，對斑塊性銀屑病人的治療也取得了顯著的效果[40- 41]。Equivocal等[42]將brodalumab用于治療哮喘病人發(fā)現(xiàn)，盡管在整體實(shí)驗(yàn)中，未能實(shí)現(xiàn)臨床和統(tǒng)計(jì)的顯著差異，但brodalumab在支氣管擴(kuò)張劑可逆性高組可以改善臨床癥狀。此外，secukinumab治療未控制哮喘的二期臨床已經(jīng)啟動，期待其取得良好的效果(NCT01478360)。