易靈 胡慶蘭 崔艷萍 黃文靜 劉艷紅

【摘要】 目的：研究甲氨蝶呤（MTX）全身用藥是否損傷輸卵管妊娠患者的卵巢儲(chǔ)備功能，以及一次給藥與兩次給藥方式治療異位妊娠后的卵巢儲(chǔ)備功能的變化。方法：選取2015年12月-2017年4月本院因輸卵管妊娠實(shí)施保守治療的患者101例并追蹤隨訪(fǎng)。根據(jù)治療方式不同將其分為保守治療一次給藥組（A組）50例和兩次給藥組（B組）51例。比較兩組藥物治療的毒副作用及治療前和治療后6個(gè)月的血抗苗勒管激素（AMH）、性激素（FSH、E2）水平。結(jié)果：治療后，兩組AMH值均低于治療前（t=3.173、7.123，P<0.01），但B組AMH值下降得更多，兩組AMH差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A組發(fā)生白細(xì)胞（WBC）下降、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高例數(shù)均少于B組（P<0.05），兩組其他毒副作用發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療前、后，兩組FSH、E2水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且兩組治療前后的FSH差值、E2差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：MTX全身治療會(huì)部分影響卵巢儲(chǔ)備功能，兩次給藥比一次給藥對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能影響更大，高齡孕婦可及早選擇腹腔鏡手術(shù)，盡量避免兩次給藥。

【關(guān)鍵詞】 輸卵管妊娠； 甲氨蝶呤； 卵巢儲(chǔ)備功能

【Abstract】 Objective：To study whether methotrexate（MTX） whole body medication can damage ovarian reserve function in patients with tubal pregnancy，and the ovarian reserve function after one time administration and two times administration of ectopic pregnancy.Method：A total of 101 patients who were treated with conservative treatment for tubal pregnancy from December 2015 to April 2017 were selected and followed up.According to the different methods of treatment，they were divided into 50 cases of conservative treatment group（group A） and 51 cases of two time administration group（group B）.The toxic and side effects of two groups were compared，and the levels of blood anti Mullerian hormone（AMH） and sex hormones（FSH，E2） were observed before and 6 months after treatment.Result：After treatment，AMH values of two groups were all lower than those of before treatment（t=3.173，7.123，P<0.01），but AMH values in group B decreased more，D-value of AMH in two groups were compared，the difference was statistically significant（P<0.05）.The number of white blood cell（WBC） decreased and glutamic pyruvic transaminase（ALT） increased in group A were less than those of group B（P<0.05），and the incidence of other toxic and side effects were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Before and after treatment，the levels of FSH and E2 in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），and D-value of FSH and E2 in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：MTX whole body medication will partly affect the ovarian reserve function，and two time administration has greater impact on ovarian reserve function than once administration，so elderly pregnant women can choose laparoscopic operation as early as possible，and avoid two times of administration.

【Key words】 Tubal pregnancy； Methotrexate； Ovarian reserve function

First-authors address：Maternal and Child Health Care Hospital of Qingyuan，Qingyuan 511500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.05.026

在異位妊娠的保守治療中，甲氨蝶呤（MTX）藥物殺胚是隨診可靠患者的一線(xiàn)治療方案，但是年齡>35歲的高齡孕婦極其關(guān)注自己的卵巢功能，擔(dān)心MTX對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能造成損害，甚至部分患者因此拒絕MTX保守治療，增加了手術(shù)率[1]。本文主要探討在輸卵管妊娠的治療中，MTX全身用藥是否損傷了輸卵管妊娠患者的卵巢儲(chǔ)備功能，以及一次給藥與兩次給藥治療異位妊娠后的卵巢儲(chǔ)備功能的變化?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月-2017年4月本院因輸卵管妊娠實(shí)施保守治療的患者101例（共治療患者114例，藥物治療失敗13例未納入統(tǒng)計(jì)，藥物治療有效率為88.60%），平均年齡（28.3±5.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為輸卵管妊娠的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為卵巢妊娠；曾行輸卵管、卵巢、子宮切除手術(shù)患者；曾有卵巢囊腫、腫瘤等手術(shù)、腫瘤放化療、多囊卵巢綜合征（PCOS）等病史的患者；血人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）值較高、包塊直徑大、嚴(yán)重休克的患者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，行開(kāi)腹、腹腔鏡開(kāi)窗取胚手術(shù)或行輸卵管切除的異位妊娠患者?；颊呒凹覍倬鶎?duì)本研究知情同意，且本研究已經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組 入院詢(xún)問(wèn)病史、檢查經(jīng)陰道彩超、血β-hCG、抗苗勒管激素（AMH）等。按照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》異位妊娠分類(lèi)治療原則進(jìn)行臨床處理[2]，并根據(jù)治療方式不同將其分組隨訪(fǎng)，分為保守治療一次給藥組（A組）和兩次給藥組（B組）。

1.2.2 臨床處理 對(duì)有腹腔內(nèi)出血征象、診斷不明確、異位妊娠有進(jìn)展、隨診不可靠、藥物治療禁忌證者采用手術(shù)治療。病情穩(wěn)定者，無(wú)藥物治療禁忌證、輸卵管妊娠未發(fā)生破裂、妊娠囊直徑≤4 cm、血β-hCG<2 000 IU/L、無(wú)明顯內(nèi)出血的患者采用MTX化學(xué)藥物治療。第一次給藥按照50 mg/m2 MTX單次給藥，治療后的第4天復(fù)查血β-hCG，如下降良好，第7天臨床隨訪(fǎng)觀察單次給藥法的療效，比較第4～7天血β-hCG水平是否降低至少15%；如血β-hCG水平未能降低，治療的第5天進(jìn)行第2次給藥，觀察再次治療后第8～12天血β-hCG水平是否降低至少15%。如兩次治療后均未能下降15%，改行腹腔鏡手術(shù)治療[3]。對(duì)血β-hCG下降良好、包塊無(wú)增大的患者，治療后需監(jiān)測(cè)至血β-hCG值連續(xù)2次陰性為止[4]。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）4.0評(píng)價(jià)經(jīng)MTX治療后1周的毒副反應(yīng)，本研究納入的主要毒性指標(biāo)：（1）骨髓抑制毒性：白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）；（2）肝臟毒性：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）；（3）腎臟毒性：肌酐（Cr）[5]?？谇粷?，胃腸道反應(yīng)等觀察性指標(biāo)未列入統(tǒng)計(jì)分析。確診后至治療輸卵管妊娠前，檢測(cè)患者靜脈血AMH、水平性激素水平，性激素水平指標(biāo)包括卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）；治療結(jié)束后6個(gè)月于患者月經(jīng)的第2～3天檢測(cè)血AMH、FSH和E2。AMH試劑盒為廣州康潤(rùn)生產(chǎn)，檢測(cè)方法為ELISA。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較 本研究納入患者中，A組50例，B組51例。兩組患者治療前檢查血常規(guī)、肝腎功能均正常。兩組治療前年齡、血β-hCG、異位妊娠包塊最大直徑比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。異位妊娠保守治療失敗改行手術(shù)治療中，A組治療失敗率13.79%（8/58），高于B組的8.93%（5/56），但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.677，P=0.414）。

2.2 兩組藥物毒副作用比較 A組發(fā)生WBC下降、ALT升高例數(shù)均少于B組（P<0.05），兩組其他毒副作用發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。兩組經(jīng)對(duì)癥治療后均未發(fā)生Ⅲ度以上骨髓抑制，無(wú)尿毒癥、肝功能?chē)?yán)重?fù)p害病例發(fā)生。

2.3 兩組治療前后AMH水平比較 治療前、后，兩組AMH值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組AMH值均低于治療前（t=3.173、7.123，P<0.01），但B組AMH值下降得更多，兩組AMH差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后FSH、E2水平比較 治療前、后，兩組FSH、E2水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且兩組治療前后的FSH差值、E2差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

MTX是一種影響女性生育功能的低?；熕幬?，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸類(lèi)似，競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞中二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸還原為四氫葉酸受阻，主要使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，造成DNA合成障礙[6]。MTX主要作用于快速增殖的腫瘤細(xì)胞和更新快的生殖細(xì)胞，常見(jiàn)的毒副反應(yīng)有皮膚黏膜損傷、骨髓抑制，還可見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和肝腎毒性[7]。Sowter等[8]的臨床隨機(jī)試驗(yàn)中證實(shí)MTX保守治療異位妊娠的效果與手術(shù)相當(dāng)，最大樣本的研究發(fā)現(xiàn)其總體有效率為90.7%（507/559）。在手術(shù)后局部應(yīng)用MTX預(yù)防持續(xù)性異位妊娠已經(jīng)被很多研究證實(shí)是有效的[9-10]。但2016年的英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RCOG）聯(lián)合早期妊娠協(xié)會(huì)（AEPU）發(fā)布的異位妊娠診斷和管理指南，尚不能確定MTX局部用藥還是全身用藥哪個(gè)效果更佳[11]，因此全身治療的藥物影響還有待研究。本文主要研究MTX全身用藥對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能的影響，結(jié)果顯示，治療后，兩組AMH值均低于治療前（P<0.01），但兩組FSH、E2水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。而AMH值是反映卵巢儲(chǔ)備功能的敏感指標(biāo)，其比FSH、E2能更早地反應(yīng)卵巢儲(chǔ)備功能的下降情況[12]，結(jié)果證明MTX全身化療不足以引起卵巢儲(chǔ)備功能的全面下降，但會(huì)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能造成一定影響。

目前對(duì)MTX的臨床給藥方式和次數(shù)尚有爭(zhēng)議[13]。MTX全身給藥方案有：?jiǎn)未谓o藥法；兩次給藥法；少用的固定時(shí)間點(diǎn)多次給藥法。單次給藥方案使用時(shí)間最長(zhǎng)、應(yīng)用最廣泛，被認(rèn)為同固定時(shí)間點(diǎn)多次給藥方案一樣有效[14]，而且不需四氫葉酸解毒，減少了副作用。但單次給藥的成功率為65%～95%，其中有3%～27%的患者需要二次給藥，研究發(fā)現(xiàn)，兩次給藥方案的治療成功率可達(dá)90.5%[15-16]。最常用的單次和兩次給藥法對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響是否有區(qū)別是本研究的關(guān)注點(diǎn)，結(jié)果顯示，A組發(fā)生WBC下降、ALT升高例數(shù)均少于

B組（P<0.05）；治療后B組AMH值下降得更多，兩組AMH差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療前后的FSH差值、E2差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但是AMH能更敏感地反映卵巢儲(chǔ)備功能的下降。因此本研究認(rèn)為MTX兩次治療的確對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響更大，如果延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間可能會(huì)觀察到兩次給藥組患者的卵巢儲(chǔ)備功能明顯減低[17]。

在藥物保守治療異位妊娠的過(guò)程中，治療前一定要再次復(fù)查血β-hCG，如上升太快，注意排除合并宮內(nèi)妊娠，保守治療的第4天如果血β-hCG較治療前下降，則MTX藥物治療成功率大[18-19]，因此本研究關(guān)注第一次給藥后的第4天血β-hCG值下降情況，B組也是在發(fā)現(xiàn)血β-hCG值未下降15%后進(jìn)行二次給藥的，并且在二次給藥后觀察第8～12天hCG水平是否降低。本研究結(jié)果顯示，治療后B組AMH值下降得更多，且對(duì)于高齡孕婦則不排除遠(yuǎn)期對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響，因此建議高齡孕婦可不選擇二次給藥，較早選擇腹腔鏡開(kāi)窗取胚手術(shù)治療。雖然高齡患者在治療后，希望盡早再次妊娠，但在MTX治療后仍建議患者3個(gè)月后再?lài)L試懷孕[20]。

綜上所述，MTX全身治療會(huì)部分影響異位妊娠患者卵巢儲(chǔ)備功能，兩次給藥比一次給藥對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能影響更大，高齡孕婦如果希望最大限度地保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能，可及早選擇腹腔鏡手術(shù)，盡量避免兩次給藥。

參考文獻(xiàn)

[1] Health N C C F W.Ectopic Pregnancy and Miscarriage：Diagnosis and Initial Management in Early Pregnancy of Ectopic Pregnancy and Miscarriage[J].Rcog，2012，1（4）：21-28.

[2]謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：51-56.

[3]吳梁姣，吳勤練，符江波，等.腹腔鏡保守性手術(shù)和甲氨蝶呤治療未破裂型輸卵管妊娠的療效對(duì)比[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2017，30（6）：872-874.

[4]張?jiān)迫A.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療輸卵管妊娠的臨床觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2009，16（5）：132.

[5] Lipscomb G H.Medical management of ectopic pregnancy[J].Clin Obstet Gynecol，2012，55：424-432.

[6]盧潔芳，黃小莉.甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠的臨床療效及其對(duì)卵巢功能的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015（24）：2405-2407.

[7]鄧明，歐素敏，戴霞.腹腔鏡下局部注射甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠對(duì)卵巢功能及輸卵管再通影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2017，12（17）：62-64.

[8] Sowter M C，F(xiàn)arquhar C M，Petrie K J，et al.A randomised trial comparing single dose systemic methotrexate and laparoscopic surgery for the treatment of unruptured tubal pregnancy[J].BJOG，2001，108（2）：192-203.

[9]李立安，游艷琴，胡凌云，等.甲氨蝶呤對(duì)輸卵管妊娠腹腔鏡保守手術(shù)治療后持續(xù)性異位妊娠發(fā)生的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2013，38（5）：409-411.

[10]李紅芹.不同治療方法對(duì)輸卵管妊娠后患者的生育結(jié)局及卵巢功能的影響[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2015，27（14）：47-48.

[11] RCOG/AEPU Joint Guideline：Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy[J].Green-top Guideline，2016（21）：6.

[12] Brouwer J，Laven J S，Hazes J M，et al.Levels of serum anti-Müllerian hormone，a marker for ovarian reserve，in women with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2013，65（9）：1534-1538.

[13]張麗.不同劑量甲氨蝶呤保守治療異位妊娠臨床療效觀察[J].中國(guó)婦幼保健，2012，27（15）：2386-2387.

[14]王桂芳.甲氨蝶呤單次肌注與多次連續(xù)肌注在治療異位妊娠中的臨床療效觀察[J].今日健康，2016，15（3）：88.

[15]饒贊春.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤治療宮外孕臨床研究[J].湖北中醫(yī)雜志，2016，38（6）：42-43.

[16]謝震.甲氨蝶呤多次給藥法與單次給藥法治療輸卵管妊娠的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2014（25）：73-74.

[17]馬存福.甲氨喋呤不同給藥方式的選擇對(duì)異位妊娠保守治療效果的分析[J].飲食保健，2016，3（8）：72-73.

[18]楊桂玲.異位妊娠藥物保守治療350例臨床分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（18）：2818-2819.

[19]陳曉霞，韓鳳英.保守性手術(shù)與甲氨蝶呤化療對(duì)異位妊娠的療效比較[J].臨床誤診誤治，2008，21（10）：22-23.

[20] Doubilet P M，Benson C B，Bourne T，et al.Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester[J].N Engl

J Med，2013，369（15）：1443-1451.