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        人類白細(xì)胞抗原G基因多態(tài)性在臨床疾病中的意義

        2018-04-12 06:17:05朱明武徐國(guó)超李?yuàn)檴櫨C述朱明文審校
        東南國(guó)防醫(yī)藥 2018年1期
        關(guān)鍵詞:病毒感染多態(tài)性分子

        朱明武,徐國(guó)超,李?yuàn)檴櫨C述,朱明文審校

        0 引 言

        人類白細(xì)胞抗原G(human leukocyte antigen, HLA-G)屬于非經(jīng)典白細(xì)胞I類抗原分子,于1987年由Geraghty等克隆得到,主要表達(dá)人體胎盤(pán)外絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞中,又稱HLAⅠb,是機(jī)體內(nèi)重要的免疫耐受分子,調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。近年來(lái),HLA-G與臨床疾病研究越來(lái)越廣泛,本文就HLA-G生物學(xué)功能、HLA-G多態(tài)性與臨床疾病研究現(xiàn)狀作一綜述。

        1 HLA-G的生物學(xué)功能

        HLA-G基因位于第六條染色體的短臂上,編碼蛋白由β微球蛋白和糖蛋白重鏈通過(guò)非共價(jià)鏈連接而成,其中5′上游調(diào)控區(qū)(5′URR)和3′非翻譯區(qū)(3′UTR)在HLA-G表達(dá)中起重要作用,主要表現(xiàn)為在3′非翻譯區(qū)rs371194629位置14bp插入/缺失(I/D)多態(tài)性和rs1063320位置(C>G)單核甘酸多態(tài)性,病理?xiàng)l件下能影響mRNA的穩(wěn)定性和表達(dá)。生理?xiàng)l件下,HLA-G的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA在大多數(shù)的細(xì)胞和組織均有表達(dá)。在病理?xiàng)l件下,HLA-G還可異位表達(dá)在炎癥感染、慢惡性腫瘤和一些復(fù)雜自身免疫疾病的單核細(xì)胞,并誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中CD4+、CD25+、FOXP3+Treg細(xì)胞產(chǎn)生,刺激抑制性細(xì)胞因子分泌,共同發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[1]。由于HLA-G分子在母胎免疫界面免疫耐受作用,以及幫助腫瘤細(xì)胞和病毒感染逃逸機(jī)體免疫應(yīng)答。因此HLA-G分子被廣泛認(rèn)為是一種免疫調(diào)節(jié)抑制分子。此外,HLA-G分子還可增強(qiáng)和上調(diào)抗炎癥分子(如IL-10)的分泌。上述這些調(diào)控機(jī)制,使HLA-G分子在炎癥和感染條件下也起著重要免疫介導(dǎo)作用。因此通過(guò)研究HLA-G在病理?xiàng)l件下的分子和免疫機(jī)制有助于幫助我們改善在病毒感染和自身免疫疾病機(jī)制上的認(rèn)識(shí)[2-3]。

        2 HLA-G多態(tài)性的臨床意義

        2.1HLA-G與胃腸道疾病的關(guān)系乳糜瀉是一類對(duì)谷蛋白敏感的疾病,可誘導(dǎo)損害小腸中的絨毛而導(dǎo)致炎癥,是環(huán)境因素和多基因遺傳共同作用導(dǎo)致的疾病。Coauthor等[4]在對(duì)乳糜瀉患者小腸活檢中檢測(cè)出可溶性HLA-G(sHLA-G)水平相比健康對(duì)照組要高,同時(shí)對(duì)522例乳糜瀉患者HLA-G 3UTR 14bp插入/缺失多態(tài)性進(jìn)行評(píng)價(jià)細(xì)分發(fā)現(xiàn),存在HLA-DQ2分子且編碼DQA1*05/DQB1*02基因的14bpI/I(插入純合子)基因型頻率顯著高于正常對(duì)照組,這些數(shù)據(jù)表明14bpI等位基因可能會(huì)增加腸道急性炎癥的風(fēng)險(xiǎn)性,其中大部分會(huì)遷移演變?yōu)槁匝装Y。Zelante等[5]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)外周血血清sHLA-G表達(dá)水平不同可用來(lái)辨別區(qū)分潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病??肆_恩病患者可通過(guò)外周血未活化的單個(gè)核細(xì)胞可分泌sHLA-G,而來(lái)自潰瘍性結(jié)腸炎和正常人的單個(gè)核細(xì)胞卻不能分泌sHLA-G,通過(guò)脂多糖刺激后,克羅恩病和健康受試者均出現(xiàn)sHLA-G分泌,而潰瘍性結(jié)腸炎則不能。HLA-G在兩種疾病中表達(dá)不同,印證了兩種疾病在起源方面發(fā)病機(jī)制的不同。特別是sHLA-G表達(dá)水平與潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病治療效果相對(duì)應(yīng)。應(yīng)用免疫抑制劑治療克羅恩病患者后,患者血清sHLA-G水平正常,而治療后的潰瘍性結(jié)腸炎患者血清sHLA-G的表達(dá)水平卻能誘導(dǎo)增加,這些數(shù)據(jù)證實(shí)兩種不同病理疾病sHLA-G水平存在多樣性差異,因此可試著通過(guò)sHLA-G水平來(lái)監(jiān)測(cè)和評(píng)估克羅恩和潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果[6]。

        2.2HLA-G與風(fēng)濕性疾病的關(guān)系風(fēng)濕性疾病是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征自身免疫性和炎癥反應(yīng)性疾病,可侵犯骨組織,造成關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)囊的破壞最終造成骨骼損傷,從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[7]。骨髓來(lái)源的風(fēng)濕病患者(rheumatoid arthritis,RA)的單個(gè)核細(xì)胞基因表達(dá)譜表現(xiàn)出1910基因轉(zhuǎn)錄水平出現(xiàn)下調(diào),764個(gè)基因轉(zhuǎn)錄水平出現(xiàn)上調(diào),其中就包括HLA-G基因。但是數(shù)個(gè)關(guān)于HLA-G多態(tài)性與RA易感性研究卻未獲得一致的結(jié)果。通過(guò)比較256例RA患者和356例健康對(duì)照的HLA-G 14bp INS/DEL等位基因和基因型的多態(tài)性頻率在兩組中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此與該疾病無(wú)相關(guān)性。雖然HLA-G 14bp INS/DEL多態(tài)性與RA無(wú)關(guān),但通過(guò)對(duì)106名幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA) HLA-G 14bp INS/DEL多態(tài)性分析后發(fā)現(xiàn)14bp DEL等位基因與女性JIA患者易感性有關(guān)。這些關(guān)聯(lián)性的不同證實(shí)了RA和JIA不同致病因素的存在。同時(shí)RA患者和JIA患者血清sHLA-G水平也均低于健康對(duì)照,但JIA患者關(guān)節(jié)滑液sHLA-G水平卻高于健康對(duì)照組,因?yàn)镠LA-G分子可增強(qiáng)關(guān)節(jié)炎的滑膜成纖維細(xì)胞能力分泌sHLA-G的表達(dá)水平,且與疾病的活動(dòng)水平呈正相關(guān)[8]??癸L(fēng)濕藥甲氨喋呤不僅可增強(qiáng)RA患者IL-10的分泌,也可增強(qiáng)單核細(xì)胞分泌HLA-G的能力[9]。Rizzo[10]等研究發(fā)現(xiàn)用IL-10抗體阻斷RA患者后則無(wú)法檢測(cè)到sHLA-G分子,提示sHLA-G的分泌機(jī)制可能是依賴IL-10通路誘導(dǎo)產(chǎn)生的。

        2.3HLA-G與精神分裂癥最近的研究顯示產(chǎn)婦或胎兒感染已被建議作為精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)因素,特別是孕產(chǎn)婦期間獲得炎癥、先兆子癇、早產(chǎn)等均會(huì)增加后代患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。在妊娠期間起主要表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)功能的HLA-G似乎對(duì)精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育起源具有特殊的關(guān)系。因此HLA-G在懷孕期間的波動(dòng)可能與患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。以往研究表明sHLA-G的產(chǎn)生受到14 bp INS/DEL多態(tài)性影響,如14bp DEL/DEL和14bp DEL/INS作為sHLA-G“高表達(dá)基因型”,而14bp Ins/Ins純合子為可溶性HLA-G“低表達(dá)”基因型。但在Rajasekaran[11]研究中,未發(fā)現(xiàn)HLA-G14bp INDEL多態(tài)性與可溶性HLA-G的血漿表達(dá)水平及精神分裂癥病理學(xué)評(píng)分有相關(guān)性。但卻發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組女性血漿中sHLA-G水平顯著低于男性精神分裂癥組sHLA-G水平,對(duì)照組女性sHLA-G水平卻高于對(duì)照組男性HLA-G水平,這些性別間的差異可能是受到了性激素影響,如雌激素和孕激素。但是性別影響HLA-G的表達(dá)以及女性在精神分裂中特有的生物學(xué)作用仍然需要系統(tǒng)研究來(lái)確定[12]。

        2.4HLA-G與多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)是自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎癥脫髓鞘病變引起。多發(fā)于青壯年,其中女性癥狀表現(xiàn)為男性的2倍(主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征)。MS患者80%會(huì)形成復(fù)發(fā)緩解型或多年后形成繼續(xù)跟進(jìn)型,形成初級(jí)型的約占20%[13]。根據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素、自身免疫、以及個(gè)體遺傳易感差異被認(rèn)為是MS發(fā)病的關(guān)鍵。越來(lái)越多的證據(jù)表明sHLA-G在MS中具有重要的致免疫耐受作用[13]。進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS sHLA-G水平高于其他MS類型的炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,最近一項(xiàng)研究中將HLA-G基因14bpD/I和3142G>C多態(tài)性,腦脊液中的sHLA-G水平應(yīng)被考慮作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展活動(dòng)的一個(gè)重要手段[14]。

        2.5HLA-G與病毒感染人體的免疫系統(tǒng)存在多種機(jī)制來(lái)控制和防御病毒感染,但病毒仍可通過(guò)各種機(jī)制來(lái)抵消宿主免疫防御[15]。而HLA-G分子可能是病毒免于NK細(xì)胞殺傷的重要逃逸分子,特別是感染人類免疫缺陷病毒HIV-1后可上調(diào)HLA-G的表達(dá)。從HIV-1抗體陽(yáng)性個(gè)體獲得T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)HLA-G大比例增高,與Treg細(xì)胞、HLA-G 14bpINS以及+342基因多態(tài)性共同影響非洲人口HIV母胎遺傳。盡管HLA-G在母胎界面高水平的表達(dá)以及其介導(dǎo)的免疫耐受作用,但HLA-G分子在對(duì)HIV-1母嬰垂直傳播的影響上研究卻較少。有研究觀察到通過(guò)垂直傳播感染的HIV-1的與非垂直傳播的母親相比HLA-G1表達(dá)出現(xiàn)上調(diào),提示HLA-G的下調(diào)可能對(duì)HIV-1起垂直傳播的胎盤(pán)起到保護(hù)作用[16]。人巨細(xì)胞病毒是一種皰疹病毒,在機(jī)體中通過(guò)不同方式逃避機(jī)體免疫系統(tǒng),在巨噬細(xì)胞和星形細(xì)胞瘤中的單核細(xì)胞血漿HLA-G水平升高表明,巨細(xì)胞病毒感染后HLA-G表達(dá)升高,這將阻止NK細(xì)胞識(shí)別和殺傷感染細(xì)胞[17]。還有證據(jù)表明HLA-G與HPV病毒易感性有關(guān),特別是HLA-G等位基因14bp INS +1537C(rs12722477)、G*01:01、G*01:04和G*01:06是鱗狀上皮病變和宮頸癌易感性因素,而14bpDEL和3142C等位基因可能是一個(gè)保護(hù)性因素,因?yàn)閷m頸癌組織HLA-G分子與HLA-G啟動(dòng)子發(fā)生脫甲基化使宮頸癌變細(xì)胞獲得免疫逃避[18]。另有研究發(fā)現(xiàn),HLA-G還與HPV感染導(dǎo)致的鼻咽癌發(fā)展有關(guān),HPV病毒感染的鼻息肉上皮細(xì)胞表達(dá)HLA-G,而HPV陰性的鼻息肉上皮細(xì)胞卻不表達(dá)HLA-G[19]。在這些結(jié)果基礎(chǔ)之上,HLA-G蛋白表達(dá)在被病毒感染的細(xì)胞上主要起逃避宿主免疫的機(jī)制,阻止T細(xì)胞和NK細(xì)胞活化和殺傷[20-21]。

        2.6HLA-G與移植物抗宿主反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)(graft-versus-host diseasegraft-versus-host disease,GVHD)是異基因造血干細(xì)胞移植后最常見(jiàn)的并發(fā)癥,增加移植后患者的發(fā)病率和死亡率。以往有報(bào)告表明,HLA-G可通過(guò)抑制NK細(xì)胞毒性,CD8+T細(xì)胞功能和CD4細(xì)胞的增殖來(lái)影響移植進(jìn)程,誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞創(chuàng)建耐受環(huán)境,進(jìn)而減少GVHD的發(fā)生,因而HLA-G作為重要的免疫耐受分子在移植后創(chuàng)建免疫耐受環(huán)境、提高移植物的存活率中扮演重要角色[22]。在機(jī)體移植后移植物中HLA-G表達(dá)增高以及血清sHLA-G的水平增加的患者發(fā)生GVHD幾率降低,因此sHLA-G 水平可作為監(jiān)測(cè)和預(yù)防GVHD的良好標(biāo)記物。而sHLA-G的表達(dá)又受到HLA-G基因變異體的影響,特別是第八外顯子3非翻譯區(qū)14bp 插入會(huì)影響HLA-G mRNA的穩(wěn)定性。有研究表明,HLA-G 14bp插入型基因型頻率增高是增加患GVHD的一個(gè)易感性基因。但有研究卻發(fā)現(xiàn)HLA-G14bp基因型多態(tài)性與GVHD發(fā)病無(wú)相關(guān)性,這些研究結(jié)果的差異性可能是樣本量局限、群體分布和種族的差異不同造成的[23-24]。

        2.7HLA-G與子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosisEMs) EMs為婦科多發(fā)病和常見(jiàn)病,目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究表明,EMs是一種免疫性疾病,其發(fā)生與機(jī)體的免疫應(yīng)答系統(tǒng)密切相關(guān)[25]。有研究通過(guò)檢測(cè)EMs患者和非EMs患者的HLA-G 3UTR 14bp 插入/缺失多態(tài)性分布,以及通過(guò)免疫組織化學(xué)染色分析EMs患者和非EMs患者內(nèi)膜HLA-G蛋白表達(dá)水平,來(lái)分析HLA-G表達(dá)及多態(tài)性是否與EMs具有相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-G14 bp 插入/缺失多態(tài)性基因型頻率和等位基因頻率在EMs組和對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但HLA-G蛋白在EMs組表達(dá)顯著高于非EMs組,即EMS患者異位內(nèi)膜之所以不會(huì)被免疫細(xì)胞清除很可能與HLA-G的異常表達(dá)有關(guān),而異常表達(dá)的HLA-G分子在協(xié)助異位內(nèi)膜逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和清除發(fā)揮重要作用,而對(duì)于無(wú)HLA-G分子“協(xié)助”的正常子宮內(nèi)膜異位后將會(huì)被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除,這些結(jié)果表明HLA-G可能參與了EMs的發(fā)病過(guò)程,使異位內(nèi)膜發(fā)生免疫逃逸得以生存發(fā)展[26]。

        2.8HLA-G與腫瘤1998年P(guān)aul等首次報(bào)道了黑色素瘤細(xì)胞中HLA-G有異常表達(dá),隨后在實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)HLA-G的異常表達(dá),此外在一些腫瘤患者的血清和腹水中也發(fā)現(xiàn)sHLA-G的升高,且在不同類型腫瘤組織中的表達(dá)均有差異。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞表達(dá)并分泌HLA-G,誘導(dǎo)T細(xì)胞分化CD4+CD25+FoxP3+Treg細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和殺傷[27-28]。Meta分析顯示,HLA-G 3UTR 14 bp ins/del多態(tài)性與多數(shù)實(shí)體瘤的易感性之間無(wú)明顯相關(guān)[29]。但在某些特定腫瘤的分析中發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性會(huì)提高其患病風(fēng)險(xiǎn),如乳腺癌和肝癌。目前關(guān)于HLA-G多態(tài)性與腫瘤的研究大多集中在3'UTR區(qū)14 bp ins/del,而3'UTR區(qū)其他多態(tài)性位點(diǎn)也與腫瘤有一定相關(guān)性,如14 bp ins/+ 3142 G和14 bp del/ + 3142 G單體型增加浸潤(rùn)性宮頸癌患病風(fēng)險(xiǎn),+3142 C/C基因型和+3142 C變異型增加宮頸鱗癌的患病風(fēng)險(xiǎn),14 bp del/+3142 C單體型與宮頸癌疾病進(jìn)展相關(guān)[30-31]。HLA-G在正常組織和腫瘤組織之間的這種差異性表達(dá),以及HLA-G多態(tài)性與腫瘤之間的相關(guān)性,提示HLA-G可成為一種新的腫瘤診斷標(biāo)記物,且根據(jù)其表達(dá)情況與臨床參數(shù)的聯(lián)系,使HLA-G可能成為一種新的腫瘤預(yù)后指標(biāo)和治療效果評(píng)判的標(biāo)志物[32]。

        3 結(jié) 語(yǔ)

        本文旨在了解HLA-G在自身免疫病、病毒感染和腫瘤中的作用及意義。文中表明HLA-G在免疫性疾病、病毒感染以及腫瘤的發(fā)病和進(jìn)展中扮演著重要角色,通過(guò)回顧一系列支持HLA-G蛋白直接影響免疫調(diào)控的流行病學(xué)研究和基礎(chǔ)研究,進(jìn)一步了解HLA-G分子多態(tài)性在臨床疾病中的作用,有助于幫助我們理解創(chuàng)建免疫抑制微環(huán)境的機(jī)制[33],并為臨床提供了新的治療策略和臨床標(biāo)記。

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