邵苗苗，許 諾，劉鐘西，柳清華，王 棟，胡書海，李曉杰

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué)中山學(xué)院，遼寧 大連 116000)

LncRNAs可定義為長度>200 nt，無蛋白質(zhì)編碼能力的轉(zhuǎn)錄物[1]。LncRNAs在干細胞生物學(xué)，發(fā)育，分化等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，幾乎與基因表達的所有步驟都有關(guān)聯(lián)，包括基因轉(zhuǎn)錄，前mRNA剪接，RNA衰變和翻譯。這些程序中的任何一環(huán)出現(xiàn)問題都會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。體內(nèi)外的研究已證實，lncRNAs的表達與癌癥的進展關(guān)系密切。LncRNAs在特定的癌癥類型中存在差異表達，運用不同的機制執(zhí)行細胞學(xué)功能。因此，lncRNAs是當前癌癥研究的焦點，lncRNAs的功能分析是一個新興的研究領(lǐng)域。在臨床應(yīng)用方面，了解lncRNAs的功能為我們理解不同癌癥的生物學(xué)行為和確定新的治療靶向奠定了基礎(chǔ)，其中包括口腔鱗狀細胞癌。

口腔鱗狀細胞癌 (oral squamous cell carcinoma，OSCC) 是東南亞地區(qū)最常見的惡性腫瘤。在我國，OSCC的發(fā)病率約在3.6/10～8.0/10萬人。在美國，OSCC在每年的致死癌癥中排第八位。OSCC具有很強的侵襲性，常致病人的形態(tài)喪失和功能失調(diào)，高達60%的OSCC患者在就診時已處于臨床進展的晚期階段(Ⅲ期，Ⅳ期),OSCC的五年生存率僅為10%～50%[2],因此如何早期檢測和確診OSCC，實現(xiàn)靶向治療是目前研究的熱點。OSCC的發(fā)生發(fā)展是由基因組和表觀基因組的改變共同調(diào)控的。但是，相關(guān)的機制仍有待闡明。越來越多的證據(jù)表明，lncRNAs的表達失調(diào)可能會影響多種癌癥的進展，主要是在表觀遺傳，轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后多個水平上誘導(dǎo)和促進癌癥的進展，包括口腔癌。因此,lncRNAs有望成為可靠的生物學(xué)標志物和抗腫瘤治療的靶點，本文著重對lncRNAs在OSCC中的作用和機制進行綜述，探討其作為診斷依據(jù)，治療靶向和預(yù)后指標等潛在的臨床應(yīng)用，為口腔癌患者提供新的治療策略。

1 長鏈非編碼RNAs的概念和功能機制

在人類基因組中，能編碼蛋白質(zhì)的基因占總基因的2%左右，其他不編碼蛋白質(zhì)的序列中，90%以上被轉(zhuǎn)錄成RNA，這些不具有蛋白質(zhì)編碼功能的RNA分子統(tǒng)稱為非編碼RNA(non-coding RNAs)。根據(jù)其分子大小，分為兩組。長度<200個核苷酸的RNA分子叫做短鏈非編碼RNAs，如小干擾RNA(small interfering RNAs，siRNAs),PIWI相互作用RNA(PIWI-interacting RNAs ，piRNAs)和微小RNA(microRNAs，miRNAs)。近年來，大部分腫瘤的研究都集中在miRNAs；另一組長度>200個核苷酸的RNA分子叫長鏈非編碼RNA(lncRNAs)，多數(shù)由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄形成，少數(shù)由RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄形成，存在于核內(nèi)或細胞漿內(nèi)[3]。LncRNAs根據(jù)其與對應(yīng)mRNA的關(guān)系通常被分成五種類型：正義lncRNA(sense lncRNA)、反義lncRNA(antisense lncRNA)、雙向lncRNA(bidirectional lncRNA)、基因內(nèi)lncRNA(intronic lncRNA)、基因間lncRNA(intergenic lncRNA)[4]。LncRNAs曾一度被認為是基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的噪音，但是近年來， lncRNAs受到的關(guān)注越來越多，一些lncRNAs在腫瘤中的作用機制被闡明，依據(jù)研究結(jié)果制定的靶向措施也對體內(nèi)外的惡性細胞起到一定抑制作用，盡管具體角色還有待進一步挖掘，但是可以證實一些lncRNAs可以通過一定的分子機制在多種細胞過程中扮演重要角色，例如細胞生長、分化、凋亡，新陳代謝，腫瘤發(fā)生階段等過程。根據(jù)已經(jīng)研究的lncRNAs，得知lncRNAs調(diào)控基因表達的作用機制主要有兩種類型：轉(zhuǎn)錄調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,前者可通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性來調(diào)節(jié)基因的表達,后者通過調(diào)節(jié)mRNA的形成及其翻譯達到對基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控[5]。

目前的研究表明，lncRNA主要有以下5種功能[6]：(1)由上游非編碼啟動子轉(zhuǎn)錄的lncRNA可通過抑制RNA聚合酶II募集和/或誘導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)促進或抑制下游基因的表達；(2)反義轉(zhuǎn)錄本來源的lncRNA能夠與前mRNA雜交并干擾剪接體對剪接位點的識別，從而產(chǎn)生不同的剪接轉(zhuǎn)錄物。同樣，正義和反義轉(zhuǎn)錄物的雜交可以由Dicer酶作用產(chǎn)生內(nèi)源性siRNAs；(3)lncRNA與miRNA的結(jié)合可以導(dǎo)致miRNA的功能沉默； (4)lncRNA與特定蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，參與細胞的結(jié)構(gòu)和組織功能，改變蛋白質(zhì)在細胞中的定位，并影響表觀遺傳調(diào)控過程； (5)lncRNAs可以加工成小RNAs?？傊琹ncRNAs可以在轉(zhuǎn)錄水平，轉(zhuǎn)錄后水平，表觀遺傳水平等多個方面發(fā)揮作用，調(diào)控基因的表達，進而參與機體生長，發(fā)育，遺傳，代謝，衰老和死亡等重要的生命活動以及影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 LncRNAs在口腔鱗癌中的作用和機制

2.1 MALAT 1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1)

MALAT1是在研究與早期非小細胞肺癌(NSCLC)相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的過程中被鑒定出,也是一種與癌癥轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的lncRNA，在多種腫瘤類型中均高度表達，主要存在核散斑中[7]，被認為與病人不良愈后和高轉(zhuǎn)移潛能有緊密關(guān)聯(lián)。MALAT1是一種高度保守的lncRNA，位于染色體6p24.3上，長8.7 kb[8]。多個啟動子在MALAT1轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用并產(chǎn)生不同的MALAT-1轉(zhuǎn)錄變異型。 MALAT1因其三螺旋結(jié)構(gòu)而具有獨特穩(wěn)定，因其在核斑點中的定位在RNA代謝中扮演著重要角色。有報道顯示MALAT1在癌組織中的表達是上調(diào)的并能調(diào)節(jié)細胞周期基因的表達，由于可以調(diào)控致癌轉(zhuǎn)錄因子B-MYB(mybl2)，MALAT1在G1/S和有絲分裂過程中也必不可少。 MALAT1能調(diào)節(jié)生長控制基因和對一些基因進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，如RNPS1，PRP6和SON，已有報道可通過MALAT1的選擇性剪接而實現(xiàn)[9]?？傊?，這些研究強調(diào)MALAT1無論在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上都對基因的表達具有一定的調(diào)控作用。通過RNA的干擾分子(RNAi)敲除OSCC細胞中的UCA1,MALAT1,HOTAIR,和FOXCUT后發(fā)現(xiàn)能減慢體內(nèi)外腫瘤的發(fā)展速度，具體表現(xiàn)為抑制細胞增殖，促進凋亡，抑制OSCC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。最近Zhou等[10]發(fā)現(xiàn)與正?？谇火つは啾?，MALAT1在OSCC組織中存在過表達。Liang等[11]采用qPCR的方法發(fā)現(xiàn)，MALAT1在TSCC組織比正常組織中表達量高，且與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。在OSCC細胞系(TSCCA和Tca8113)中通過小干擾RNA敲低MALAT1的表達可描述其在維持上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，介導(dǎo)細胞遷移和侵襲方面發(fā)揮的作用。在機制上，敲低MALAT1表達能顯著抑制N-鈣粘蛋白和波形蛋白的表達，但在體外實驗中可誘導(dǎo)E-鈣粘蛋白的表達?？傊@些發(fā)現(xiàn)為我們深入了解MALAT1在調(diào)控OSCC轉(zhuǎn)移中的作用及機制提供更好的平臺，表明MALAT1是一個重要的預(yù)后因素和治療OSCC的靶向目標。

2.2 MEG3(maternally expressed gene 3)

MEG3是第一個被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制特性的lncRNA。 MEG3在很多正常人體組織中有表達，而在許多癌癥和腫瘤細胞系中表達喪失。腫瘤中MEG3表達喪失可能源于某種基因的缺失，啟動子超甲基化或基因間差異表達的甲基化區(qū)域發(fā)生超甲基化[12]。機制研究表明，MEG3的重新表達能抑制腫瘤細胞的增殖和腫瘤集落的形成，即 MEG3與腫瘤發(fā)生呈負相關(guān)。MEG3能降低鼠雙微小體2同系物(MDM2)表達，導(dǎo)致p53的積累，抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的生長并誘導(dǎo)p53依賴性和非依賴性形式的細胞凋亡。而且，MEG3的表達在人腦膠質(zhì)瘤和腦膜瘤組織中顯著降低[13]。

與周圍的非惡性組織比較，lncRNA MEG3的表達在舌鱗狀細胞癌中均顯著降低，可提示OSCC患者的預(yù)后不佳[14]。從影響細胞功能方面而言，MEG3在SCC-15和CAL27細胞中的過表達能抑制細胞增殖和細胞周期進程并觸發(fā)細胞凋亡。而且，在宮頸癌中HPV誘導(dǎo)的MEG3下調(diào)已被認為是有重要意義的腫瘤發(fā)生機制且它可能在HPV相關(guān)的OSCC中發(fā)揮一定作用[15]。這些結(jié)果強調(diào)了MEG3可作為一種癌癥抑制性的lncRNA，特別是在HPV相關(guān)的OSCC中。2017年的一項研究發(fā)現(xiàn)MEG3在OSCC中的表達明顯下降，且CAL27細胞中過表達的MEG3能抑制癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，促進細胞的凋亡。重要的，MEG3能通過抑制WNT/β-細胞因子連環(huán)蛋白軸通路起到腫瘤抑制劑的作用。這些研究表明，調(diào)節(jié)MEG3有望成為治療OSCC的靶向目標[16]。

2.3 HOTAIR (HOX transcript antisense RNA)

HOTAIR是研究最多的一個典型的反義lncRNA，也是第一個被發(fā)現(xiàn)與腫瘤密切相關(guān)的 lncRNA,其在乳腺癌，胰腺癌，大腸癌，肝癌，食管鱗狀細胞癌中都有高表達[17]。它有兩個主要功能區(qū)域[18]：位于RNA 5’端的PRC2結(jié)合結(jié)構(gòu)域(polycomb repressive complexes 2,PRC2)和位于3’端的LSD1/CoREST1結(jié)合域(lysine specific demethylase 1 complexes， LSD1 )[19]。HOTAIR相當于一個分子支架，在HOXD位點上與組蛋白修飾PRC2復(fù)合物和賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(LSD1)/CoREST/REST復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致偶聯(lián)的組蛋白H3K27三甲基化和H3K4去甲基化。當HOTAIR過度表達時，PRC2和LSD1增加染色質(zhì)占據(jù)新的靶點和抑制許多抗轉(zhuǎn)移基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移。重要的是，HOTAIR在多種器官來源的癌組織中存在過度表達的現(xiàn)象，包括胰腺，乳房，結(jié)腸和胃腸，且HOTAIR的過度表達與腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良有密切關(guān)聯(lián)。據(jù)有關(guān)研究證明HOTAIR是在癌組織中有上調(diào)的現(xiàn)象，特別是在頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)中[20]。Wu等[21]在2015年利用實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)的方法分析lncRNA HOTAIR在OSCC組織中及正常組織中的表達，結(jié)果表明：與正常組織相比，HOTAIR在OSCC中表達量升高；與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤相比，HOTAIR在發(fā)生局部轉(zhuǎn)移的組織中表達量升高。單變量分析顯示HOTAIR表達水平與OSCC 的臨床階段、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤分期和分化程度聯(lián)系密切，HOTAIR高表達的患者愈后較差。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，在體外通過siRNA敲低HOTAIR后，OSCC細胞的增殖和克隆形成受到抑制，OSCC細胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強。HOTAIR水平與E-鈣黏著蛋白水平呈明顯負相關(guān)，通過將PRC2復(fù)合體單元EZH2和組蛋白 H3K27me3與E-鈣黏著蛋白促進子結(jié)合來調(diào)控E-鈣黏著蛋白的表達，因而推測lncRNA HOTAIR的表達與OSCC的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，可能成為預(yù)測OSCC生存率的重要標志物。Lu等[22]報道HOTAIR在腫瘤組織中有表達上調(diào)的現(xiàn)場，特別是在轉(zhuǎn)移的組織中，同樣，在轉(zhuǎn)移性O(shè)SCC細胞系中也能觀察到一致的現(xiàn)象。在異種移植模型中，沉默口腔癌干細胞(OCSC)中HOTAIR的表達能顯著抑制其干細胞的特性，侵襲性和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。相反，OSCC中HOTAIR的高表達能增強其轉(zhuǎn)移潛能和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)特性?？傊?，已有的數(shù)據(jù)表明，HOTAIR可以通過調(diào)控EMT過程協(xié)調(diào)癌細胞的干性和轉(zhuǎn)移能力，因此HOTAIR可能成為OSCC的治療靶點。

2.4 CCAT1(colon cancerassociated transcript1)

結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物-1(CCAT1)，也被稱為癌相關(guān)區(qū)域長鏈非編碼RNA-5(CARLo-5)或CCAT1-S，具有2628個核苷酸的長度，定位于染色體8q24.21上。通過siRNA敲低CCAT1的表達會誘導(dǎo)G1期細胞停滯和增殖抑制。沉默CCAT1的表達會引起E-鈣粘蛋白的上調(diào)并隨后下調(diào)纖連蛋白和波形蛋白，這是EMT發(fā)生的關(guān)鍵標志[23]。最近的一項研究報道，CCAT1在27%(16/60)的口腔腫瘤中存在過表達。過度表達CCAT1的腫瘤顯示高水平的c-Myc并能顯著下調(diào)miRNA-155-5p和let7b-5p的水平。 更為重要的是，CCAT1水平高表達的患者顯示出不良的治療效果。CCAT1擴增的樣本主要存在于具有侵襲性表型的腫瘤中且CCAT1表達升高的腫瘤患者中都具有吸煙史。這些結(jié)果表明，CCAT1可作為內(nèi)源性海綿結(jié)構(gòu)導(dǎo)致治療效果不佳。

2.5 FOXC1(fork head box C1 upstream transcript)

FOXC1基因在多種惡性腫瘤中存在高表達，且與腫瘤的發(fā)生進展有功能上的相關(guān)性。最近研究表明：許多l(xiāng)ncRNA能與相鄰的編碼基因形成一種功能性的lncRNA-mRNA組合共同發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn)FOXC1上游的轉(zhuǎn)錄本(FOXCUT)以及相鄰的FOXC1基因在23例OSCC患者中表達顯著上調(diào)，且兩者表達水平呈正相關(guān)，即通過siRNA下調(diào)FOXCUT的表達時，F(xiàn)OXC1的表達也下降，在OSCC細胞中Tca8113和SCC-9中，F(xiàn)OXC1或FOXCUT的表達下調(diào)都能在體外抑制細胞增殖和轉(zhuǎn)移，且MMP2,MMP7,MMP9的表達也下降。這些證據(jù)表明FOXC1與FOXCUT在lncRNA-mRNA組合高表達的OSCC患者中有一定的研究價值，可能作為一種新型的生物標志物和治療的靶點發(fā)揮作用[24]。

2.6 TUG1

LncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1(TUG1)在口腔鱗狀細胞癌中也有重要作用。實時熒光定量PCR結(jié)果顯示在OSCC組織和細胞系中，TUG1表達上調(diào)。高表達的TUG1與腫瘤的TNM分期、OSCC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分級顯著相關(guān)。CCK-8法、MTT法、克隆形成實驗、細胞侵襲實驗通過轉(zhuǎn)染siRNA敲除TUG1后抑制細胞的生長和細胞增殖，侵襲。在Tca8113及TSCCA轉(zhuǎn)染TUG1 siRNA能誘導(dǎo)細胞凋亡?？傊贸齌UG1能抑制禁止細胞生長、增殖和侵襲，且通過靶向Wnt /β-catenin信號通路誘導(dǎo)OSCC細胞的凋亡。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，敲除TUG1可能作為一種治療口腔鱗癌的新型靶點[25]。

2.7 LincRNA-ROR (long intronic noncoding RNA ROR)

Linc-ROR是位于18q21.31上，長度為2.6 kb的 lncRNA，由豐富的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子元件元素組成，如LINE，SINE和LTR等。LincRNA作為競爭性內(nèi)源性RNA發(fā)揮作用，并通過在轉(zhuǎn)錄水平上擴增miRNA-145從根本上影響人胚胎干細胞的分化[26]。與linc-ROR相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子在多種腫瘤中存在表達，并與未分化的表型相關(guān)。長的非編碼RNA的表達譜揭示linc-RoR可作為口腔癌預(yù)后的生物標志物[27]。Linc-ROR是一種程序重編的調(diào)控者，與腫瘤發(fā)生有關(guān)，在未分化的腫瘤中過度表達且與腫瘤復(fù)發(fā)和治療效果不良有密切關(guān)系。通過其對miRNA-145-5p的海綿效應(yīng)，linc-ROR能對其靶基因c-Myc，Kl，Sox2和Oct4進行轉(zhuǎn)錄后控制，這有助于形成和維持未分化狀態(tài)。這項研究表明Linc-ROR的過表達與未分化的口腔腫瘤有關(guān)且監(jiān)測Linc-ROR對臨床治療效果有一定的預(yù)測意義。

2.8 LncRNA AC132217.4

越來越多的證據(jù)表明，為了發(fā)生轉(zhuǎn)移，癌細胞必須經(jīng)常改變其lncRNA表達譜以調(diào)節(jié)許多生物過程[28]，例如通過EMT或是由TGFb信號誘導(dǎo)的各種信號傳導(dǎo)途徑[29]。在OSCC中，已有少數(shù)lncRNAs被報道參與細胞轉(zhuǎn)移，為了鑒定影響OSCC細胞轉(zhuǎn)移的新型lncRNA，Li X等[30]人通過尾靜脈注射裸鼠建立了高轉(zhuǎn)移性細胞系UMSCC6H。通過實驗我們發(fā)現(xiàn)， LncRNA AC132217.4在UM-SCC6H細胞中增加并可以促進細胞遷移和EMT。LncRNAs在染色質(zhì)組織中，轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平上都能調(diào)節(jié)基因的表達。 AC132217.4通過在轉(zhuǎn)錄后水平上增強其mRNA的穩(wěn)定性來促進IGF2的表達。研究數(shù)據(jù)表明，AC132217.4與IGF2 mRNA的30UTR結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)換，并且它可以直接結(jié)合IGF2 mRNA的3′UTR并增加其穩(wěn)定性，導(dǎo)致IGF2的水平增加。此后，我們發(fā)現(xiàn)KLF8與AC132217.4的上游序列可以發(fā)生結(jié)合，進而在轉(zhuǎn)錄水平上激活其表達，其通過AC132217.4-IGF2軸在體外和體內(nèi)加速OSCC的轉(zhuǎn)移。因此，上述數(shù)據(jù)表明KLF8-AC132217.4-IGF2信號通路在OSCC轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。

2.9 口腔鱗癌中的其他lncRNAs

PDIA3P1是一種大小為2099 bp的lncRNA，位于染色體1q21.1處。Zhang等[31]已經(jīng)報道PDIA3P1在OSCC中存在過表達，但是PDIA3P 的表達水平與OSCC之間的關(guān)系并沒有闡述。Sun等[32]在2017年對PDIA3P1的作用機制進行更深一步研究。qRT-PCR的結(jié)果顯示，PDIA3P1在OSCC中存在高表達并能降低OSCC患者的生存率。CCK-8和克隆集落形成實驗被用來檢測PDIA3P的表達對細胞增殖的影響。通過轉(zhuǎn)染siRNA沉默PDIA3P的表達可以抑制OSCC細胞的增殖，抑制腫瘤生長，減少增殖抗原Ki-67在體內(nèi)的表達，負向調(diào)控miR-185-5p在OSCC細胞中的表達。因此PDIA3P可以作為OSCC治療的靶向目標。Guo Y等[33]在2017年發(fā)現(xiàn)，lncRNA CEBPA-AS1與口腔鱗癌的不良預(yù)后有關(guān)聯(lián)，且能通過CEBPA / Bcl2信號通路促進癌癥的發(fā)生。CEBPA-AS1定位于細胞質(zhì)與核周圍的區(qū)域，可充當OSCC中表達上調(diào)的潛在致癌基因，與腫瘤的低分化，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高臨床分期有關(guān)，被認為是口腔鱗癌患者預(yù)后的重要生物標志物。沉默其表達能抑制OSCC細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡，遷移和侵襲，這一作用效果是由靶向CEBPA和通過CEBPA / Bcl2通路實現(xiàn)的。通過實時熒光定量PCR結(jié)果顯示，lncRNA ferritin heavy chain 1 pseudogene 3(FTH1P3) 在口腔鱗狀細胞癌中的表達上調(diào)，可以降低口腔鱗狀細胞癌患者的生存率。FTH1P3異位表達能促進口腔鱗狀細胞癌細胞增殖與集落形成。此外，F(xiàn)TH1P3作為競爭的內(nèi)源性RNA(開辟)，有效地成為mir-224-5p的海綿結(jié)構(gòu)從而調(diào)節(jié)表達fizzled 5的表達。數(shù)據(jù)證實FTH1P3可以作為mir-224-5p的分子海綿調(diào)節(jié)fizzled 5的表達從而促進口腔鱗狀細胞癌的進展[34]。Long intergenic non-coding RNA 00152 (LINC00152)長基因間非編碼RNA 00152(LINC00152)是定位在染色體2p11.2上，轉(zhuǎn)錄長度為828個核苷酸的一種lncRNA。最近的研究表明胃癌中LINC00152的表達增加，且這種lncRNA在胃癌中發(fā)揮重要作用[35]。Yu J等[36]等從舌組織中獲取的原發(fā)性口腔鱗狀細胞癌樣本中發(fā)現(xiàn)LINC00152也存在高度表達的現(xiàn)象且腫瘤中LINC00152的高水平與癌癥進展、分化程度、癌癥復(fù)發(fā)和侵襲有顯著相關(guān)性。Kaplan Meier生存分析顯示，口腔癌患者中LINC00152水平升高與總體生存率差之間存在顯著相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)表明LINC00152可能成為TSCC早期檢測和預(yù)后評估的潛在生物標志物。

3 展 望

揭示癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機制可能有利于尋求更有效的策略來及早監(jiān)測、診斷、判斷愈后療效。OSCC的發(fā)生發(fā)展是由多步驟多因素構(gòu)成的極其復(fù)雜的生物學(xué)過程，該過程涉及遺傳學(xué)，表觀遺傳學(xué)的進行性獲得以及基因組的動態(tài)變化[37]?？谇击[癌相關(guān)的lncRNAs可以在轉(zhuǎn)錄水平，轉(zhuǎn)錄后水平，表觀遺傳水平等多個方面發(fā)揮作用，通過調(diào)控基因表達、調(diào)節(jié)蛋白活性等方式參與癌癥的發(fā)生發(fā)展。lncRNAs在腫瘤發(fā)生，轉(zhuǎn)移，發(fā)展中的角色還有待進一步挖掘，但我們可以展望，隨著芯片技術(shù)及高通量測序檢測技術(shù)的運用，lncRNAs將會為腫瘤治療開辟新的應(yīng)用前景。