楊天貴，牛鐵生

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110000)

高血壓為臨床常見(jiàn)的慢性病，是造成心腦血管疾病的高危因素。高血壓慢性并發(fā)癥發(fā)生隱匿，尤其是大血管病變，造成的傷殘和病死率較高。高血壓能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)炎癥反應(yīng)[1,2]，其可通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展引起靶器官并發(fā)癥。胱抑素C(Cys C)可以調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，影響中性粒細(xì)胞遷移，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與降解、血管壁基質(zhì)重構(gòu)[3]。尿酸(SUA)通過(guò)損傷血管內(nèi)皮致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、導(dǎo)致LDL氧化等途徑，促使動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，從而參與心腦血管疾病、糖尿病、高血壓等的發(fā)生[4～6]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CI-MT)是用于評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化的重要指標(biāo)，可以反

映動(dòng)脈粥樣硬化的負(fù)荷程度。研究[7]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)多因素共同干預(yù)可以減小CIMT，減少動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。苯磺酸左旋氨氯地平是臨床常用的降壓物，其主要通過(guò)阻滯Ca2+內(nèi)流，使小動(dòng)脈擴(kuò)張，降低外周阻力，從而達(dá)到降壓作用，有擴(kuò)張冠狀血管增加冠脈血流的作用，降壓過(guò)程中不減少心腦腎等重要器官的血流量，降壓作用持久且平穩(wěn)安全；但苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)高血壓患者CIMT和血清Cys C、SUA水平的影響目前文獻(xiàn)報(bào)道不多。本研究觀(guān)察了苯磺酸左旋氨氯地平治療后高血壓患者頸動(dòng)脈硬化參數(shù)及Cys C、SUA水平變化，旨在為臨床醫(yī)師選擇合適的延緩高血壓患者動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展的藥物提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2015年3月～2016年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓患者210例，男104例，女106例；年齡(58.6±14.8)歲。有吸煙史116例；既往有冠心病96例，腦梗塞160例，糖尿病64例；既往使用阿司匹林、他汀藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑各210例，氯吡格雷76例，β受體阻滯劑160例，硝酸酯類(lèi)90例，降糖藥42例，胰島素33例。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全、急性心功能衰竭、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、嚴(yán)重感染者?；颊呷虢M前4周均未服用降壓藥物及他汀類(lèi)藥物。所有患者隨機(jī)分為觀(guān)察組及對(duì)照組各105例。本研究均經(jīng)患者知情并自愿參加本次臨床研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2苯磺酸左旋氨氯地平應(yīng)用方法兩組患者均進(jìn)行高血壓健康教育、戒煙、戒酒、飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)治療，并予以抗血小板聚集、降脂穩(wěn)定斑塊治療，另口服培哚普利(4 mg)，1次/d；觀(guān)察組在此基礎(chǔ)上口服苯磺酸左旋氨氯地平(2.5 mg)，1次/d；兩組患者均堅(jiān)持服藥1 a。

1.3觀(guān)察方法頸動(dòng)脈硬化參數(shù)：取頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端分叉水平線(xiàn)下1～1.5 cm處，采用VIVID 7 Dimension型彩色多普勒超聲顯像儀檢測(cè)CIMT、平均狹窄程度、最重狹窄程度、斑塊大小、斑塊厚度，先進(jìn)行橫向探測(cè)后進(jìn)行縱向探測(cè)，雙側(cè)共取10個(gè)測(cè)量值，取平均值。CIMT測(cè)定：選取頸總動(dòng)脈開(kāi)始膨大處近心端10～15 mm、膨大部及頸內(nèi)動(dòng)脈起始部上方1 cm處的遠(yuǎn)側(cè)壁，測(cè)量?jī)?nèi)膜表明到中層與外膜交界面的垂直距離。平均狹窄程度、最重狹窄程度、斑塊大小、斑塊厚度測(cè)定：橫向掃查觀(guān)察血管壁的四周有無(wú)斑塊，確定斑塊所在位置，以血管長(zhǎng)軸圖像測(cè)量斑塊的上下經(jīng)及厚度，斑塊大小以斑塊長(zhǎng)度×斑塊厚度表示(mm2)，當(dāng)斑塊呈非對(duì)稱(chēng)性時(shí)要用橫向探測(cè)，確定斑塊最大厚度、大小，狹窄程度指內(nèi)徑狹窄程度，即為[(正常血管腔直徑-狹窄殘留腔內(nèi)徑)/正常血管腔直徑]×100%。Cys C、SUA：取患者晨起空腹抽靜脈血3 mL，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清Cys C、SUA，其中Cys C測(cè)定采用免疫比濁法，SUA測(cè)定采用過(guò)氧化物酶法。血壓：患者測(cè)量前不服降壓藥，采用血壓計(jì)測(cè)量右上肢血壓，測(cè)量3次，取平均值。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后左側(cè)頸動(dòng)脈硬化參數(shù)比較結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前后左側(cè)頸動(dòng)脈硬化參數(shù)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

2.2兩組治療前后右側(cè)頸動(dòng)脈硬化參數(shù)比較結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　兩組治療前后右側(cè)頸動(dòng)脈硬化參數(shù)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

2.3兩組治療前后血清Cys C、SUA水平及收縮壓、舒張壓比較結(jié)果見(jiàn)表3。

表3　兩組治療前后血清Cys C、SUA水平及收縮壓、舒張壓比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

3　討論

高血壓是造成心腦血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，治療高血壓不僅僅要求血壓達(dá)標(biāo)，更要盡可能減少由高血壓引起的心腦血管疾病。高血壓能引起全身血管阻力的持續(xù)升高，從而導(dǎo)致動(dòng)脈管壁的僵硬，因動(dòng)脈壁承受較高的壓力，內(nèi)皮細(xì)胞容易損傷，低密度脂蛋白易于進(jìn)入動(dòng)脈壁，從而刺激平滑肌細(xì)胞增殖，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[8,9]。因此，有效控制血壓并降低其變異率可以減輕動(dòng)脈硬化及減少心腦血管疾病的發(fā)生。

心腦血管疾病的發(fā)生與動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、血管炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈硬化呈正相關(guān)，研究[10]顯示CIMT每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，心腦血管疾病的發(fā)生率就增加1.36倍，IMT是反映全身動(dòng)脈硬化的早期指標(biāo)[11]，是心血管病變發(fā)生發(fā)展的必然階段，并且是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化以及心血管疾病終點(diǎn)事件發(fā)生的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子，在心腦血管疾病的發(fā)展過(guò)程中同時(shí)存在頸動(dòng)脈內(nèi)斑塊形成，因此檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜情況是判斷心腦血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的理想方法，頸動(dòng)脈超聲可以準(zhǔn)確反映頸動(dòng)脈內(nèi)膜的斑塊情況。在多種心腦血管病患者外周血檢測(cè)出Cys C異常表達(dá)[12]，Cys C是動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素，是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚的危險(xiǎn)因素，可能原因是其可以參與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)半胱氨酸蛋白酶、組織蛋白酶的活性，與動(dòng)脈粥樣斑塊形成相關(guān)[13]。Cys C本身可以作為一種炎癥因子，與其降解產(chǎn)物共同參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而會(huì)誘發(fā)和加重動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[14]。另外Cys C會(huì)通過(guò)影響血清同型半胱氨酸的代謝，增強(qiáng)其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用，刺激血管平滑肌增殖，促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展。研究[15]表明，SUA是高血壓、心腦血管疾病、糖尿病、高脂血癥、肥胖等發(fā)生的危險(xiǎn)因素，主要是因?yàn)楦逽UA可促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能是其可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[16]，即高SUA時(shí)可形成鹽結(jié)晶，使縮血管物質(zhì)、炎癥介質(zhì)、黏附因子表達(dá)增加，直接損傷血管壁及血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。生理濃度的SUA具有抗氧化的作用，高濃度SUA可降低NO含量及生物利用度，激活RASS誘導(dǎo)血管平滑肌增殖，使蛋白亞基化和脂質(zhì)氧化增加，加速動(dòng)脈硬化形成[17]。高SUA通過(guò)影響線(xiàn)粒體的Na+-Ca2+通道使Ca2+超負(fù)荷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。高SUA可致使LDL氧化，通過(guò)促進(jìn)VSMC增殖而影響動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展[18]。

鈣離子拮抗劑是常用的一線(xiàn)降壓藥物，降壓效果顯著且價(jià)格低廉。氨氯地平是第三代長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，分左旋體及右旋體，左旋體活性是右旋體的1 000倍，氨氯地平中僅左旋異構(gòu)體具有擴(kuò)張血管作用，故左旋氨氯地平具有降壓更持久更平穩(wěn)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，且對(duì)胰島素抵抗、血糖、血脂無(wú)影響[19]。另外，苯磺酸左旋氨氯地平降壓過(guò)程中不減少心腦腎等重要器官的血流量，對(duì)心肌收縮力和房室傳導(dǎo)功能影響很小，口服吸收緩慢，峰谷比值較高，具有血壓波動(dòng)小、降壓作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，同時(shí)該藥以代謝產(chǎn)物的形式被清除，對(duì)腎功能不全者無(wú)影響[20]。研究[21]顯示，苯磺酸左旋氨氯地平能明顯增加動(dòng)脈內(nèi)徑，使壓力波反射點(diǎn)相對(duì)向遠(yuǎn)心端移位，從而減少收縮期反射波，能有效阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，是目前惟一采用血管腔內(nèi)超聲技術(shù)顯示能阻截和消退冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的降壓藥物。

本研究顯示，兩組治療后雙側(cè)CIMT、平均狹窄程度、最重狹窄程度、斑塊大小、斑塊厚度較同組治療前減小；觀(guān)察組治療后雙側(cè)CIMT、斑塊大小較對(duì)照組增加，平均狹窄程度、最重狹窄程度、斑塊厚度較對(duì)照組減小。兩組治療后血清Cys C、SUA水平及收縮壓、舒張壓較同組治療前降低，觀(guān)察組治療后血清Cys C、SUA水平及收縮壓、舒張壓較對(duì)照組降低。提示苯磺酸左旋氨氯地平不僅能有效控制血壓，還能降低炎癥因子、抑制炎癥反應(yīng)，降低Cys C及SUA水平，減緩大動(dòng)脈內(nèi)膜增生，從而達(dá)到延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程、穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊的作用，一定程度上延緩高血壓引起的動(dòng)脈硬化發(fā)展進(jìn)程,減少高血壓引起的心腦血管疾病并發(fā)癥。其可能機(jī)制是：①苯磺酸左旋氨氯地平通過(guò)降壓、降脂作用，從而降低血液及主動(dòng)脈組織脂質(zhì)過(guò)氧化，良好的清除氧自由基，避免血管壁破壞，阻止發(fā)生動(dòng)脈硬化[22]；②本研究觀(guān)察組治療后Cys C及SUA水平下降，這是因?yàn)榘甭鹊仄娇梢詼p輕腎臟肥大，抑制氧自由基形成，促使NO產(chǎn)生，改善線(xiàn)粒體鈣負(fù)荷[23]，因此氨氯地平可以減少炎癥因子、抑制炎癥反應(yīng)，從而對(duì)血管內(nèi)皮功能起到保護(hù)作用，減輕動(dòng)脈硬化程度；③氨氯地平通過(guò)降低內(nèi)皮素-1水平、抑制巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌作用，可有效減少基質(zhì)金屬酶的產(chǎn)生，促進(jìn)膠原纖維生成而加強(qiáng)纖維帽，進(jìn)而抑制動(dòng)脈硬化斑塊內(nèi)單核細(xì)胞聚集，減輕動(dòng)脈硬化程度[24]；④氨氯地平通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞的鈣內(nèi)流，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管壁外周阻力下降、兒茶酚胺濃度下降，從而起到降壓、降SUA、減輕動(dòng)脈硬化程度的作用[25]；⑤氨氯地平通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，有一定抗血小板聚集功能，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定和縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低CIMT、斑塊大小、厚度、數(shù)量[26,27]。

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