新生兒急性肺損傷/呼吸窘迫綜合征(acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS)是新生兒期的危重癥之一，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難和難以糾正的低氧血癥，病情重，病死率高。ALI/ARDS目前治療以機(jī)械通氣+肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)、抗感染、限制性液體管理策略等綜合治療為主，由于新生兒特殊的病理生理特征，限制了糖皮質(zhì)激素的使用，因此目前新生兒ALI/ARDS治療大都是機(jī)械通氣、PS應(yīng)用方面的研究報(bào)告，而有關(guān)抗炎免疫調(diào)節(jié)治療方面研究甚少。本文旨在探討靜注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)在新生兒ALI/ARDS抗炎治療中的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月2016年12月在東南大學(xué)附屬鹽城醫(yī)院兒科收治的ALI/ARDS新生兒 患者60例，所有患兒根據(jù)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[1]，患兒入院后均行胸部X線、氧合指數(shù)、氧分壓檢查。其中男性35例，女性25例。

原發(fā)病包括：新生兒窒息21例、胎糞吸入綜合征11例、新生兒肺炎15例、新生兒膿毒血癥8例、新生兒休克5例。按入院順序?qū)⒀芯繉?duì)象按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例，兩組患兒在性別、胎齡、出生體質(zhì)量、入院時(shí)病情嚴(yán)重程度：氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)、動(dòng)脈/肺泡氧分壓比值(the ratio of arterial/pulmonary oxygen partial pressure, a/A PO2)、胸片病情分級(jí)[2](neonatal respiratory distress syndrome，NRDS 等級(jí))，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及家長(zhǎng)知情同意。

表1　兩組患兒一般情況比較

1.2方法兩組患兒入院后均予機(jī)械通氣[同步間歇指令通氣(synchronized imntermittent mandatory ventilation, SIMV)+呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure, PEEP)，呼吸機(jī)參數(shù)根據(jù)患兒的胎齡、體質(zhì)量和NRDS病情分級(jí)設(shè)定]+PS[意大利Chiesi公司生產(chǎn)的固爾蘇(Curosurf)，單次劑量100 mg/kg，經(jīng)氣管插管給藥]，同時(shí)給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(華北制藥股份有限公司，50 mg/kg 靜脈滴注2次/天,連用5～7 d)抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持[按照熱卡70～90 cal/(kg·d)給予鼻飼喂養(yǎng)或靜脈腸外營(yíng)養(yǎng)支持]等對(duì)癥治療；治療組加用IVIG(山東泰邦生物制品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20013001)靜脈滴注治療1 g/(kg·d)，連用2天。

1.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法記錄兩組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、病死率及機(jī)械通氣前、通氣后 24、48及72小時(shí)抽取靜脈血2 mL檢測(cè)血清白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)值，觀察兩組患兒癥狀、體征，比較病情改善情況，根據(jù)病情需要檢查血常規(guī)、胸片、心臟彩超、顱腦CT等，觀察并明確是否有血細(xì)胞減少、皮疹、心動(dòng)過(guò)速、腹脹、痙攣等不良反應(yīng)，以及氣胸、呼吸機(jī)相關(guān)的肺炎、肺出血、顱內(nèi)出血、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等并發(fā)癥。IL-6、IL-10、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)檢測(cè)，試劑盒為北京博凌科為生物科技有限公司生產(chǎn)，嚴(yán)格按操作說(shuō)明書(shū)操作。

2　結(jié)果

2.1兩組患兒治療前后血IL-6、TNF-α、IL-10值比較兩組患兒血清IL-6、TNF-α水平均隨治療時(shí)間逐漸減低，且治療組較對(duì)照組降低幅度大(P<0.05)；而IL-10水平隨治療時(shí)間而增高，且治療組患兒增高幅度較對(duì)照組大(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.2兩組患兒呼吸機(jī)機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間比較治療組機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。 詳見(jiàn)表3。

2.3兩組患兒住院期間不良反應(yīng)、并發(fā)癥及病死率比較治療組有2例患兒在滴注IVIG時(shí)有面色發(fā)紅，減慢滴注速度自行緩解；治療組并發(fā)癥5例(氣胸1例，肺炎3例，顱內(nèi)出血1例)，對(duì)照組并發(fā)癥6例(氣胸2例，肺炎2例，顱內(nèi)出血1例，肺出血1例)，并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.111，P>0.05)。治療組住院期間死亡2例，對(duì)照組死亡8例，治療組患兒住院病死率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.32，P<0.05)。

表2　兩組ALI/ARDS患兒治療前后炎癥指標(biāo)變化

表3兩組患兒呼吸機(jī)機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間比較

組別例數(shù)機(jī)械通氣時(shí)間(h)住院時(shí)間(d)對(duì)照組3075.70±13.3022.46±4.47治療組3055.33±13.1717.46±4.71t值5.9594.217P值<0.001<0.001

3　討論

ALI/ARDS是指由心源性以外的各種肺內(nèi)、外致病因素導(dǎo)致的急性、進(jìn)行性呼吸衰竭。ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制雖然尚不十分明確，但目前公認(rèn)ALI/ARDS是全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[3]和多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)最常見(jiàn)的靶器官損害表現(xiàn)，換言之，ALI/ARDS是全身性的綜合征[4]。在ALI和ARDS發(fā)作時(shí)機(jī)體存在SIRS和宿主過(guò)分的防御反應(yīng)，如果SIRS和宿主過(guò)分的防御反應(yīng)不能得到有效控制，會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的嚴(yán)重反應(yīng)(免疫反應(yīng)、組織及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、微血栓形成、高代謝狀態(tài)、循環(huán)異常等)、細(xì)胞的增殖和肺纖維化，引起肺部不可逆損傷。因此，在ALI/ARDS治療中除機(jī)械通氣呼吸支持治療，全身的抗炎治療也越來(lái)越引起臨床的重視。全身性非特異性抗炎治療包括使用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、非類固醇抗炎制劑治療。在成人ICU中ALI/ARDS患者糖皮質(zhì)激素治療使用廣泛而且療效肯定。但由于新生兒特殊的病理生理特點(diǎn)，使用糖皮質(zhì)激素可能存在一系列不良反應(yīng)，包括高血壓、高血糖、應(yīng)激性潰瘍、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎和遠(yuǎn)期的神經(jīng)系統(tǒng)損害等，新生兒尤其是早產(chǎn)兒應(yīng)避免使用糖皮質(zhì)激素。而非類固醇抗炎制劑因其對(duì)胃腸道粘膜的損傷和肝腎毒性也不宜在新生兒中使用。

IVIG是從健康人血液中提取的血漿制品，含有正常人血漿中所含有部分特異性抗體成分，其中主要是IgG及少許的IgA、IgM。IVIG具有免疫調(diào)節(jié)的功能，因此，廣泛應(yīng)用于各種感染性疾病和自身免疫性疾病如膿毒血癥[5]、特發(fā)性血小板減少性紫癜[6]、川崎病[7]等。本研究治療組加用IVIG治療后，血清中促炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α在治療后24、48及72小時(shí)較對(duì)照組降低，而血清中抗炎性細(xì)胞因子IL-10則升高(P<0.05)，表明使用IVIG可抑制新生兒ALI/ARDS機(jī)體過(guò)度的炎癥反應(yīng)，阻止病情進(jìn)展、惡化。其作用機(jī)理可能是：①ALI/ARDS發(fā)作時(shí)，由于存在肺組織的損傷，引起大量的中性粒細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)聚集、激活，釋放過(guò)多的氧自由基、蛋白酶和炎性細(xì)胞因子 (IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，以及巨噬細(xì)胞、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與是ALI/ARDS發(fā)病的重要細(xì)胞學(xué)機(jī)制。 IVIG具有封閉Fc受體的作用[8]，加用IVIG治療后可阻斷中性粒細(xì)胞聚結(jié)激活，減少促炎癥因子的釋放，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，使得治療組血清IL-6、TNF-α隨之降低。②ALI和ARDS為同一疾病過(guò)程的2個(gè)階段，ALI代表早期和病情相對(duì)較輕的階段，而ARDS代表后期病情較嚴(yán)重的階段。肺內(nèi)炎性介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的平衡失調(diào)，是ALI/ARDS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在ALI/ARDS發(fā)病時(shí)除了促炎性介質(zhì)增加外，還有IL-4、IL-10、IL-13等抗炎性細(xì)胞因子釋放不足。IVIG具有調(diào)節(jié)炎癥性細(xì)胞因子的合成和釋放的作用[6],使用IVIG后不但可以抑制促炎癥介質(zhì)的分泌，還可以促進(jìn)抗炎癥介質(zhì)的釋放，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)的炎癥介質(zhì)失衡，阻斷病情的發(fā)生發(fā)展。③IVIG含有大量的特異性抗體，可以中和多種細(xì)胞因子。

本研究結(jié)果顯示，新生兒ALI/ARDS在機(jī)械通氣等治療的基礎(chǔ)上加用靜注IVIG治療，治療組病死率低于對(duì)照組(P<0.05)。而且治療組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、住院天數(shù)比對(duì)照組顯著縮短(P<0.05)。這是因?yàn)镮VIG抑制了ALI/ARDS患兒全身過(guò)度的炎癥反應(yīng)，在早期抑制了病情的進(jìn)展惡化；同時(shí)新生兒使用IVIG可以彌補(bǔ)體內(nèi)免疫球蛋白的不足，特別是大分子的不能通過(guò)胎盤(pán)屏障的IgM、IgA，通過(guò)抗體與抗原的相互作用中和毒素和直接殺死細(xì)菌和病毒。

本研究尚有不足之處，首先不同病因所致的ALI/ARDS血液和組織中參與炎癥反應(yīng)的介質(zhì)其水平和組成(如TNF-α、IL-1、可溶性黏附分子等)是不同的，其次，納入的研究病例較少，未對(duì)ALI/ARDS患兒作肺內(nèi)源性和肺外源性病因分類，ALI/ARDS遠(yuǎn)期后遺癥方面：支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、腦癱等有無(wú)差異，還需今后大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的觀察隨訪。

總之，IVIG可縮短新生兒ALI/ARDS的病程，降低病死率，且用藥安全可靠，有望成為新生兒ALI/ARDS的重要治療措施之一。

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