自身免疫性甲狀腺病(autoimmune thyroid disease，AITD)是器官特異性自身免疫性疾病之一，常表現(xiàn)為自身抗體的水平異常升高、甲狀腺功能紊亂，容易并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥。檢測(cè)血清甲狀腺過氧化酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)和促甲狀腺素受體抗體(thyrotropy antibody，TRAb)水平可對(duì)AITD伴甲狀腺功能亢進(jìn)患者的甲狀腺系統(tǒng)免疫功能受損情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)[1]。因AITD伴甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病因素復(fù)雜，目前臨床治療主要給予抗甲狀腺藥物改善甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，但無規(guī)范統(tǒng)一方案，無法有效地降低血清TPOAb、TGAb和TRAb水平，且治療后的復(fù)發(fā)率仍居高不下，對(duì)患者生活造成嚴(yán)重影響[2]。有研究[3]提及補(bǔ)充硒可改善自身免疫性甲狀腺炎患者的自身免疫狀態(tài)及甲狀腺功能，降低甲狀腺抗體水平。據(jù)此，本研究觀察了硒酵母片聯(lián)合丙甲巰咪唑片治療AITD伴甲狀腺功能亢進(jìn)患者的臨床療效，并分析其對(duì)血清TPOAb、TGAb和TRAb水平的影響，以期為該病的治療提供更多的臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料以河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月至2016年6月收治的80例自身免疫性甲狀腺病合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組與觀察組，每組各40例。所有患者均經(jīng)甲狀腺超聲、甲狀腺攝131Ⅰ率和甲狀腺核素掃描等檢查確診，并符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)制定的《中國甲狀腺疾病診治指南(2007年)》[4]中對(duì)AITD和甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲，能遵照醫(yī)囑按時(shí)服藥，病歷資料完整者；②甲狀腺質(zhì)地偏韌且腫大突出者；③治療前2周，未服用研究所涉及藥物及其他中醫(yī)藥控制甲狀腺癥狀者；④了解本研究所涉及藥物的毒副作用，自愿參與研究并簽署同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等者；②甲狀腺癌或嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者；③嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性損害或消化系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；④妊娠、哺乳期以及近期計(jì)劃妊娠者。對(duì)照組中男性21例，女性19例，年齡20～53歲，平均(37.99±4.56)歲，病程1.2～4.9年，平均(3.22±1.61)年；觀察組男性23例，女性17例，年齡22～58歲，平均(38.28±4.30)歲，病程1.3～5.0年，平均(3.34±1.37)年。兩組患者在年齡、性別構(gòu)成和病程方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組患者給予甲巰咪唑片(上海中西制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31021773，規(guī)格5 mg)，開始劑量為每次15 mg(3片)，每日2次，中午和晚飯后半小時(shí)口服。治療1個(gè)月后，根據(jù)患者甲狀腺激素水平和《中國甲狀腺疾病診治指南(2007年)》[4]進(jìn)行調(diào)整，每日攝入總劑量介于15～20 mg，均分為2次口服；待患者病情控制后逐漸減量，每月減少劑量為5 mg，控制維持劑量為2.5～5 mg，1次/天，口服，療程為12個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組藥物治療的基礎(chǔ)上，增加硒酵母片(牡丹江靈秦藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10940161，規(guī)格50 μg)，每次100 μg，1次/天，療程為12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)比較兩組患者治療前后甲狀腺激素水平、甲狀腺體積、臨床療效和甲狀腺抗體水平。其中，甲狀腺激素指標(biāo)包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)，分別在給藥前一天(治療前)、治療停藥5天內(nèi)(治療后)留取患者的空腹靜脈血5 mL，經(jīng)血清分離后，用全自動(dòng)發(fā)光儀(德國西門子XP)檢測(cè)上述三指標(biāo)水平值。甲狀腺體積的測(cè)量由兩名中級(jí)以上職稱的B超師使用同一臺(tái)彩超Voluson E8 彩色多普勒超聲診斷儀(General Electric生產(chǎn))進(jìn)行測(cè)量，甲狀腺體積=0.52×長(cm)×寬(cm)×厚(cm)，測(cè)定結(jié)果取平均值。

甲狀腺抗體指標(biāo)包括TPOAb、TGAb和TRAb，采用雙抗原夾心法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供，TPOAb采用EK-H11113試劑盒，TGAb采用EK-H11114試劑盒，TRAb采用EK-H11104試劑盒。臨床療效可分為：①顯效為消瘦、心慌、體重下降、怕熱、食欲亢進(jìn)等癥狀完全消失，甲狀腺功能檢查結(jié)果恢復(fù)正常；②有效為消瘦、心慌、體重下降、怕熱、食欲亢進(jìn)等癥狀有明顯減輕，甲狀腺功能檢查結(jié)果有明顯的改善；③無效為消瘦、心慌、體重下降、怕熱、食欲亢進(jìn)等癥狀無明顯減輕，甚至惡化，甲狀腺功能檢查結(jié)果未有明顯改善。治療有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。以上指標(biāo)評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)時(shí)間均為服藥前和服藥12個(gè)月后，通過門診復(fù)診、住院及電話等方式進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后甲狀腺激素水平相關(guān)指標(biāo)比較兩組患者治療前的血清FT3、FT4和TSH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的血清FT3、FT4水平均較治療前低(t=16.402、31.981、18.995、34.051，P<0.05)，TSH水平較治療前高 (t=32.663、33.527，P<0.05)；且觀察組治療前后的血清FT3、FT4和TSH水平差異較對(duì)照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1　兩組患者治療前后甲狀腺激素水平相關(guān)指標(biāo)比較

注：FT3為血清游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TSH為促甲狀腺激素。

2.2兩組患者治療前后甲狀腺體積變化比較兩組治療前甲狀腺體積數(shù)值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后的甲狀腺體積數(shù)值均較治療前小 (t=7.597、15.975，P<0.05)，且觀察組治療前后的甲狀腺體積差異大于對(duì)照組(P<0.05)，詳見表2。

表2　兩組患者治療前后甲狀腺體積變化比較

2.3兩組患者治療前后甲狀腺抗體水平比較兩組患者治療前TPOAb、TGAb和TRAb水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后的TPOAb、TGAb和TRAb水平均較治療前低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組治療前后的TPOAb、TGAb和TRAb水平差異均較對(duì)照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3　兩組患者治療前后TPOAb、TGAb和TRAb水平比較

注：TPOAb為血清血清甲狀腺過氧化酶抗體，TGAb為甲狀腺球蛋白抗體，TRAb為促甲狀腺素受體抗體。

2.4兩組患者臨床療效比較觀察組患者的治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)，詳見表4。

表4兩組患者臨床療效比較

組別例數(shù)顯效(例)有效(例)無效(例)治療有效率(%)對(duì)照組4015121367.50觀察組402016490.00χ2值4.781P值0.029

3　討論

AITD伴甲狀腺功能亢進(jìn)是內(nèi)分泌科常見疾病，目前，關(guān)于該疾病的具體致病原因尚不明確，在多因遺傳和環(huán)境因素的共同作用下，可導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用出現(xiàn)異常改變，使相關(guān)自身抗體產(chǎn)生，最終介導(dǎo)免疫損傷、降低甲狀腺細(xì)胞功能[5-6]。而血清TPOAb、TGAb和TRAb屬于破壞性抗體，其中，TPOAb的抗體以免疫球蛋白(immunoglobulin，IgG)類為主，靶抗原為甲狀腺過氧化物酶，而TGAb和TRAb均為甲狀腺刺激性免疫球蛋白，可與TSH受體結(jié)合，通過環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信號(hào)通路刺激甲狀腺激素分泌過多，導(dǎo)致甲亢發(fā)生[7]。這些抗體的血清含量異常增多不僅會(huì)引發(fā)自身免疫性炎癥的發(fā)生，還能使AITD伴甲狀腺功能亢進(jìn)呈現(xiàn)慢性特征，且與慢性遷延性炎癥性病變進(jìn)展呈相關(guān)性[8-9]。此外，有研究[10]發(fā)現(xiàn)，TPOAb參與了細(xì)胞毒作用，從而對(duì)甲狀腺濾泡腔產(chǎn)生破壞性作用，促進(jìn)甲狀腺素的釋放，最終導(dǎo)致甲亢的發(fā)生。而TGAb和TRAb也參與了細(xì)胞毒性作用過程，它通過與甲狀腺相關(guān)受體結(jié)合，影響甲狀腺球蛋白抗原的攝取、加工，并激活自然殺傷細(xì)胞而攻擊靶細(xì)胞，最終破壞甲狀腺細(xì)胞[11]。因此，監(jiān)測(cè)血清TPOAb、TGAb和TRAb水平對(duì)評(píng)估AITD伴甲狀腺功能亢進(jìn)的治療效果具有積極的臨床意義。

目前，臨床主要是針對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀進(jìn)行對(duì)癥治療，常用藥物為甲巰咪唑片，通過抑制甲狀腺過氧化物酶，達(dá)到抑制甚至阻斷生成甲狀腺激素的過程，從而降低相關(guān)激素水平，改善臨床癥狀，但治療過程中發(fā)現(xiàn)，部分患者停藥后癥狀易復(fù)發(fā)，療效欠佳[12]。因此，如何更好地治療AITD，并改善甲狀腺功能亢進(jìn)異常的激素分泌已成為內(nèi)分泌科領(lǐng)域探討的熱點(diǎn)課題之一。硒是人體必需的微量元素,它的生物學(xué)功能主要體現(xiàn)在成為某些酶活性部位的基本組成部分[13]。人體中谷胱甘肽過氧化物酶和硫氧環(huán)蛋白還原酶是硒蛋白，為甲狀腺的抗氧化系統(tǒng)重要的組成部分,對(duì)清除甲狀腺毒素、抗氧化和控制炎癥反應(yīng)具有重要作用[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清FT3、FT4水平均較治療前低，TSH水平較治療前高(P均<0.05)；觀察組患者的血清FT3、FT4水平值均低于對(duì)照組，TSH水平高于對(duì)照組。且兩組患者治療后的TPOAb、TGAb和TRAb水平均較治療前低，觀察組患者的TPOAb、TGAb和TRAb水平均低于對(duì)照組(P均<0.05)。這與吳文波等[15]的研究結(jié)論相吻合，說明硒酵母片聯(lián)合甲巰咪唑片可有效抑制機(jī)體甲狀腺激素的分泌，改善異常的甲狀腺功能。可能原因是硒在人體內(nèi)主要參與甲狀腺激素合成與代謝的調(diào)節(jié)，低硒可導(dǎo)致甲狀腺抗氧化能力下降，甲狀腺球蛋白和活性氧中間產(chǎn)物釋放入循環(huán)，甲狀腺細(xì)胞被破壞，相關(guān)激素異常分泌引發(fā)自身免疫性疾病。甲狀腺病變患者的血清甲狀腺激素水平與血硒水平存在相關(guān)性，給予適當(dāng)?shù)奈苿?，可有利于改善失衡的激素水平。此外，本研究發(fā)現(xiàn)治療后，兩組患者甲狀腺體積數(shù)值均較治療前小，且觀察組患者的甲狀腺體積數(shù)值小于對(duì)照組，觀察組患者的治療有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。這可能是因?yàn)檠a(bǔ)硒可提高抗氧化酶類的合成和活性，在一定程度上可有效促進(jìn)甲狀腺功能的恢復(fù)。由此可見，硒酵母片聯(lián)合甲巰咪唑片治療AITD伴甲狀腺功能亢進(jìn)患者，可有效降低TPOAb、TGAb和TRAb水平，抑制機(jī)體甲狀腺激素的分泌，改善異常的甲狀腺功能，并縮小甲狀腺體積，療效確切，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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