張倩，徐碧云，李文燕，陳瑾瑾

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院、南京市第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南京 210006；2.南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，江蘇南京 211200）

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是應(yīng)用普通肝素或低分子肝素抗凝時引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥，是肝素類藥物少見但嚴重的不良反應(yīng)之一［1］。其中50%的HIT患者伴隨血栓形成的發(fā)生［2］，稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少合并血栓形成癥（HITT），而血栓形成則可能導(dǎo)致器官組織缺血壞死，嚴重者可危及生命。本文通過對1例應(yīng)用普通肝素發(fā)生HIT患者的臨床用藥分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，探討臨床如何針對HIT進行預(yù)防和治療，供臨床藥師對于使用肝素類高危藥物患者實施藥學(xué)監(jiān)護參考。

1 病史資料

患者男性，54歲，因“反復(fù)胸悶不適兩年余”入院。3個月前因胸悶不適癥狀加重在外院冠狀動脈造影（CAG）示“右冠狀動脈近中段及遠端多發(fā)混合性、非鈣化性斑塊，管腔中重度及輕度狹窄；左冠狀動脈中段重度狹窄等”，予阿司匹林、氯吡格雷等對癥治療后，仍有發(fā)作至我院就診。入院查體：體溫37.0℃，心率70次／分鐘，呼吸頻率 15次／分鐘，血壓130／90 mmHg，神志清楚，兩肺呼吸音粗。心界正常，律齊，雙下肢無水腫，其余未見明顯異常。輔助檢查：心電圖正常；心肌酶譜正常；血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）6.71×109L-1，中性粒細胞百分比0.643，血紅蛋白（Hb）151 g·L-1，血小板計數(shù)（PLT）144×109L-1，余正常。初步診斷：冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛（中危）、心功能Ⅱ級、高血壓病2級（極高危）。

2 診療經(jīng)過

患者入院后予臥床休息，完善相關(guān)檢查，提示血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、凝血常規(guī)正常；胸片示兩肺紋理增強；心臟超聲符合“冠心病”心臟超聲改變。藥物治療予以阿司匹林腸溶膠囊、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板、阿托伐他汀鈣片調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、美托洛爾緩釋片抗心絞痛治療。入院第2天在局麻下行CAG＋經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），于右冠狀動脈植入一枚支架，術(shù)中使用普通肝素5 040 IU一劑（按85IU·kg-1量給予），術(shù)后復(fù)查肝、腎功能、心肌酶正常，但血常規(guī)示PLT 28×109L-1急劇降低，但WBC、Hb及中性粒細胞百分比均正常，檢驗科報危急值，藥師立即同醫(yī)師一起查看患者，見患者牙齦有少許出血，無皮下瘀斑，無嘔血、黑便、血尿等，予停用阿司匹林，考慮到患者才植入支架，于氯吡格雷維持治療。藥師告知患者注意觀察有無不明原因牙齦、口腔黏膜出血、皮下瘀血瘀斑、黑便等，住院期間以靜臥為主，避免磕碰。入院第3天，患者牙齦出血控制，未見其他出血征象，無皮下瘀血瘀斑，無特殊不適，血常規(guī)提示：PLT再次下降至7×109L-1，檢驗科再次報危急值，但患者其余指標均正常，藥師在評估相關(guān)風(fēng)險后，考慮普通肝素誘導(dǎo)的HIT可能性大。建議醫(yī)師密切觀察血小板變化，同時需要加用抗凝藥物。醫(yī)師顧慮患者急劇血小板減少，未加用抗凝藥物，并采用新鮮冰凍血漿輸血150mL對癥治療。入院第4天，患者無牙齦出血，查體全身皮膚未見瘀點瘀斑，復(fù)查電解質(zhì)、心肌酶及腎功能無明顯異常，血常規(guī)示PLT 16×109L-1，但WBC、Hb及中性粒細胞百分比均正常，繼續(xù)予新鮮冰凍血漿150mL輸入。入院第5天，患者一般情況可，血常規(guī)示 PLT 33×109L-1，WBC、Hb及中性粒細胞百分比均正常，治療方案無調(diào)整。入院第9天，患者未有特殊不適，血常規(guī)：PLT 150×109L-1，接近正常，由于患者屬于三支病變，需要再次行PCI術(shù)以開通冠狀動脈左前降支，臨床藥師評估相關(guān)風(fēng)險后認為患者可以再次行CAG＋PCI術(shù)，但手術(shù)抗凝藥物需要更換為比伐盧定，按照患者體質(zhì)量和手術(shù)時間建議比伐盧定負荷劑量45 mg后以1.75 mg·kg-1·h-1速度靜脈輸注給藥，醫(yī)師采納建議，并按照活化部分凝血活酶時間（APTT）在1.5～2.5倍正常值調(diào)整給藥劑量，術(shù)中共使用比伐盧定255 mg。術(shù)后繼續(xù)監(jiān)測凝血指標。入院第10天，復(fù)查血常規(guī)提示 PLT 60×109L-1仍偏低，但WBC、Hb及中性粒細胞百分比均正常，復(fù)測心肌酶、電解質(zhì)及肝、腎功能、凝血常規(guī)均正常，繼續(xù)目前治療方案。入院第11天，復(fù)查血常規(guī)提示PLT回升至138×109L-1，其余心肌酶、電解質(zhì)、凝血常規(guī)等指標正常?；颊呷朐旱?2天，患者一般情況可，切口干燥無滲血，復(fù)查PLT 183×109L-1正常，復(fù)測心肌酶、電解質(zhì)及肝、腎功能均正常，予以出院，至出院時未再次發(fā)生肝素相關(guān)不良反應(yīng)，考慮治療有效，患者未再次發(fā)生HIT，住院期間未發(fā)生出血等嚴重不良事件。

3 討論

3.1 HIT的診斷 該患者入院時血小板正常，PCI術(shù)后當天即發(fā)現(xiàn)血小板急劇減少，1 d內(nèi)PLT降至7×109L-1。臨床藥師查閱文獻考慮可能導(dǎo)致血小板減少的疾病有血液系統(tǒng)疾病、放化療后、重癥感染、自身免疫性疾病及多功能臟器衰竭等［2］，該患者均無上述病史，故可基本排除疾病導(dǎo)致的血小板減少。從患者的用藥情況來看，可能引起血小板減少的有：阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素，但是阿司匹林和氯吡格雷引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時間后發(fā)生，血小板減少程度較輕，常出現(xiàn)皮膚出血點、鼻衄及牙齦出血［3-5］。該患者3個月前就開始服用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷，一直未出現(xiàn)血小板異常及出血情況，而血小板短期內(nèi)出現(xiàn)重度減少，故阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少可能性小，而肝素引起的HIT雖然多發(fā)生于5 d后，但若既往有使用過肝素類藥物的患者可能在使用后1 d內(nèi)發(fā)生，考慮到患者3個月前曾在外院接受過冠心病治療，不排除使用過肝素類藥物，故考慮是普通肝素引起的血小板減少可能性大。

臨床上懷疑 HIT的患者，其確診的依據(jù)為［2］為：（1）應(yīng)用肝素前 PLT正常（＞120×109L-1）；（2）應(yīng)用肝素后 PLT＜60～100×109L-1或較應(yīng)用前下降≥50%，或PLT較應(yīng)用肝素前下降≥30%并伴有急性血栓形成；（3）HIT抗體陽性；（4）停用肝素后PLT恢復(fù)正常；（5）排除其他引起血小板減少的原因，該患者滿足以上4點，但是我院目前尚未開展HIT抗體的實驗室檢測，參考Warkentin 4Ts評分系統(tǒng)來評價HIT發(fā)生的可能［6］（見表1），患者評分為6分，HIT發(fā)生率達21.4%～100.0%，綜合以上分析，認為是HIT。

表1 Warkentin 4Ts評分細則表腫瘤大小的檢測效能

HIT臨床分型主要有兩種：I型是非免疫介導(dǎo)的肝素-血小板反應(yīng)，常發(fā)生在肝素治療后1～4 d，表現(xiàn)為血小板輕度降低，常＜150×109L-1，罕見 ＜100×109L-1，是由大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的血小板減少，預(yù)后多數(shù)良好，無血栓或出血等后遺癥；Ⅱ型是肝素誘導(dǎo)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)，常發(fā)生在肝素治療后5～14 d（或首次接觸肝素后1～2 d），表現(xiàn)為PLT≤100×109L-1或較基礎(chǔ)值下降30%～50%，嚴重者甚至伴有出血和（或）血栓形成［7］。根據(jù)患者病史：應(yīng)用普通肝素前PLT正常，應(yīng)用普通肝素后PLT降至7×109L-1，停用普通肝素后血小板逐漸恢復(fù)正常，在排除了引起血小板減少其他原因前提下，考慮為Ⅱ型HIT，即HIT抗體引起的血小板減少，是屬于比較嚴重的HIT類型，需要立即給予患者對癥治療和監(jiān)護。

3.2 HIT患者的治療與藥學(xué)監(jiān)護

3.2.1 HIT抗凝治療與藥學(xué)監(jiān)護 當臨床上HIT發(fā)生風(fēng)險在6～8分時，即需要停藥——停用所有肝素類藥物，包括普通肝素、低分子肝素和甚至肝素化的導(dǎo)管、肝素沖洗等，并避免再次接觸［8］。

Ⅱ型HIT引起血小板下降的病理生理基礎(chǔ)較其它不同，是由于肝素與血小板4因子（PF4）的復(fù)合物結(jié)合，形成H-PF4大分子復(fù)合物，導(dǎo)致機體產(chǎn)生IgG類免疫球蛋白，與H-PF4大分子復(fù)合物和血小板受體結(jié)合，誘發(fā)血小板聚集，相對的引起血小板減少，部分患者甚至有血栓形成風(fēng)險。因此治療上除停用肝素類藥物外，還必須使用非肝素類藥物替代抗凝治療。按照2012美國胸科協(xié)會（ACCP）指南推薦，對于HIT患者可以使用重組水蛭素、阿加曲班、達肝素鈉［9］。在以上3種藥物中，達肝素鈉由于仍可與10%HIT患者發(fā)生交叉反應(yīng)，不提倡應(yīng)用。而重組水蛭素現(xiàn)在已經(jīng)不再生產(chǎn)。僅有阿加曲班為FDA推薦為HIT的治療。

結(jié)合該患者，由于Ⅱ型HIT的可能性大，因此在停用普通肝素后，臨床藥師建議應(yīng)選擇阿加曲班作為抗凝方案使用。同時該患者為心臟介入術(shù)后，藥物劑量應(yīng)適當減少，此后根據(jù)APTT調(diào)整劑量，抗凝目標為APTT和較正常值延長1.5～3倍［10］，待患者維持至血小板恢復(fù)正常水平后，可過渡至華法林抗凝達4周。但醫(yī)師考慮患者血小板急劇減少，未使用抗凝藥物，雖然患者并未發(fā)生血栓事件，但綜合文獻和指南推薦，臨床藥師認為仍然有給予患者抗凝治療防止血栓的必要性。

由于肝素相關(guān)的血小板減少癥是血小板聚集引起血小板相對減少，并且可能伴有血栓形成風(fēng)險增加，因此，嚴禁輸注血小板解救HIT患者。而新鮮冰凍血漿為從健康人全血中分離出來的血液制品，于采血后8 h內(nèi)在-18℃以下冰凍而成，其血漿蛋白及凝血因子含量與全血（6～8 h內(nèi)采集）大致相同［11］，但是不含有血小板，適合先天性或獲得性凝血因子缺乏癥、口服抗凝劑過量引起以及血栓性血小板減少性紫癜等引起的出血。對于該患者來說，其血小板聚集合并有凝血因子的消耗，新鮮冰凍血漿相較于血小板是更為安全預(yù)防出血方案。

3.2.2 患者后續(xù)PCI術(shù)中抗凝方案的選擇 患者后續(xù)由于冠脈血管病變，需要再次行PCI術(shù)，術(shù)中涉及抗凝藥物的再次使用。對于HIT的患者再次需要使用抗凝藥物。由于肝素相關(guān)抗體一般在50～85 d消失，對于HIT患者則在100 d內(nèi)則建議使用非肝素類抗凝藥物，若大于100 d則需要再次接受組織學(xué)監(jiān)測，如果抗體消失且血小板恢復(fù)正常，2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會（The American College of Chest Physicians，ACCP）指南指出可以再次使用肝素類藥物［12］。由于該患者再次手術(shù)在100 d內(nèi)，故不考慮肝素類抗凝藥物，因此臨床藥師建議采用比伐盧定作為替代抗凝藥物［12］。比伐盧定在有效抗凝治療范圍內(nèi)，PCI術(shù)前和術(shù)中抗凝與肝素療效相當，在保證手術(shù)成功率以及30 d心臟事件生存率方面與肝素療效相當并有略好于肝素的趨勢，但出血發(fā)生率顯著低于肝素，因此適合作為HIT患者PCI術(shù)替代抗凝治療選擇［13-14］。比伐盧定在既往有過HIT患者中再次抗凝使用的給藥方案為：先給予0.75 mg·kg-1負荷劑量后，再以1.75 mg·kg-1·h-1維持量給藥（不超過4 h），注意維持APTT為基礎(chǔ)值的1.5～2.5倍，活化凝血時間（ACT）＞225 s，如果未達到抗凝目標，則可以追加0.3 mg·kg-1負荷劑量［15］。因此。臨床藥師結(jié)合指南和相關(guān)藥品說明書為患者計算了劑量，并監(jiān)測患者相關(guān)APTT、ACT指標，患者在治療期間未出現(xiàn)出血等嚴重不良事件，順利出院。

4 小結(jié)

肝素作為一種基礎(chǔ)抗凝藥，在目前抗凝、血液透析以及其他相關(guān)疾病中應(yīng)用廣泛，但是，由于可能出現(xiàn)HIT等嚴重不良反應(yīng)，因此需要臨床藥師給予特別關(guān)注。本文就以1例在PCI術(shù)中使用了普通肝素后出現(xiàn)HIT患者為例，分析了臨床藥師在發(fā)生HIT處理和藥學(xué)監(jiān)護實施步驟。在患者治療過程中，臨床藥師應(yīng)積極協(xié)助醫(yī)生排查血小板減少的疾病因素及藥物因素，參與制定并優(yōu)化抗凝治療方案，并對患者進行了個體化的藥學(xué)指標監(jiān)測，調(diào)整藥物劑量，同時做好患者的藥學(xué)用藥教育和方案溝通，提高患者的依從性，在治療保障和臨床安全、合理用藥的作用，實現(xiàn)全程化藥學(xué)服務(wù)。

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