何雪春，張科，李文根，何春媚

（梅州市人民醫(yī)院，廣東梅州 514031）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，多發(fā)于育齡婦女，可累及全身多個(gè)器官，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1-2］。目前臨床上多采用環(huán)磷酰胺（CTX）與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療重癥SLE，可有效控制疾病進(jìn)展并改善患者的預(yù)后，但長(zhǎng)期使用CTX也會(huì)造帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如卵巢功能受損等［3］。卵巢功能受損患者的臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)紊亂、月經(jīng)稀發(fā)或子宮不規(guī)則出血等，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕等［4］。為了進(jìn)一步分析CTX導(dǎo)致SLE女性患者卵巢功能受損及閉經(jīng)情況，本研究對(duì)梅州市人民醫(yī)院接受CTX治療的SLE患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，并觀察了患者卵巢功能受損及閉經(jīng)發(fā)生情況，以期為臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月—2015年10月在梅州市人民醫(yī)院治療的SLE患者98例，年齡15～40歲，平均年齡（27.12±9.20）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的標(biāo)準(zhǔn)；（2）均為初治患者；（3）接受CTX治療，且治療前月經(jīng)規(guī)律；（4）患者及近親屬知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前已有卵巢功能受損者；（2）有子宮肌瘤、子宮全切術(shù)、盆腔放療術(shù)、卵巢切除術(shù)史；（3）有性激素治療史；（4）合并嚴(yán)重腎功能不全、惡性腫瘤者。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法 所有患者均在應(yīng)用甲潑尼龍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合CTX進(jìn)行治療，具體用法如下：住院期間靜脈滴注注射用CTX（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司），每次0.2 g，隔天一次；治療過程應(yīng)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞值，若低于3.5×109L-1時(shí)停用，復(fù)查恢復(fù)正常后繼續(xù)治療。出院后改為口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片（通化茂祥制藥有限公司），每次50 mg，每天一次，若出現(xiàn)月經(jīng)異常后可停用CTX。

1.3 檢測(cè)方法 所有患者分別在治療前后采取空腹靜脈血約5 mL，以3 000 r·min-1離心10min后取上清液，采用放射免疫法測(cè)定血清中雌二醇（E2）和血清促卵泡刺激素（FSH）水平，采用免疫比濁法測(cè)定血清中補(bǔ)體C3和補(bǔ)體C4的水平，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 隨訪方法 住院期間應(yīng)記錄患者開始應(yīng)用CTX時(shí)的年齡、用法用量及用藥持續(xù)時(shí)間，出院后每2周隨訪一次，記錄用藥情況以及月經(jīng)周期、月經(jīng)量；若發(fā)生月經(jīng)紊亂、月經(jīng)量較前減少、子宮不規(guī)則出血或閉經(jīng)等情況，則認(rèn)為出現(xiàn)卵巢功能受損，記錄受損出現(xiàn)時(shí)的CTX的治療時(shí)間和累積劑量。所有資料均從患者住院病歷、門診病歷及電話隨訪中獲得。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀測(cè)資料中的計(jì)量資料，采用x±s表示，組間比較使用方差分析＋LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較為配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用整體＋分割χ2檢驗(yàn)（分割檢驗(yàn)的比較次較少，未考慮進(jìn)行檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整）；以p＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者卵巢功能受損發(fā)生情況 所有患者進(jìn)行為期一年的隨訪，截止隨訪結(jié)束，98例患者中有50例（51.02%）出現(xiàn)卵巢功能受損，其中出現(xiàn)閉經(jīng)者18例（18.37%）。卵巢功能受損出現(xiàn)時(shí)間在CTX治療第6～17周，平均時(shí)間為（13.20±4.29）周。

2.2 治療前后E2、FSH、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4變化患者治療后 E2為（19.33±1.54）ng·L-1，明顯較治療前降低（p＜0.05）；患者治療后FSH、補(bǔ)體C3和補(bǔ)體 C4分別為（21.50±2.41）IU·L-1、（0.60±0.15）g·L-1和（0.16±0.10）g·L-1，明顯高于治療前（p＜0.05）。見表1。

2.3 不同年齡患者卵巢功能受損發(fā)生情況比較＞30～40歲組和＞20～30歲組卵巢功能受損發(fā)生率分別為72.22%和52.38%，明顯高于15～20歲組（p＜0.05）；＞30～40歲組閉經(jīng)發(fā)生率為38.89%，明顯高于＞20～30歲組和15～20歲組（p＜0.05）。見表2。

表2 各年齡段卵巢功能受損發(fā)生情況比較／例（%）

2.4 不同年齡段出現(xiàn)卵巢功能受損時(shí)CTX累積劑量比較 ＞30～40歲組出現(xiàn)卵巢功能受損和閉經(jīng)時(shí)CTX累積劑量分別為（14.30±0.83）g和（20.34±1.43）g，明顯低于 ＞20～30組（p＜0.05），見表 3，4。

表1 SLE 98例治療前后E2、FSH、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4變化／（x±s，n＝98）

表3 不同年齡段出現(xiàn)卵巢功能受損時(shí)CTX累積劑量比較

表4 不同年齡段出現(xiàn)閉經(jīng)時(shí)CTX累積劑量比較

3 討論

SLE是一種多發(fā)于育齡期女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，輕癥患者可單獨(dú)使用抗瘧藥或改善病情抗風(fēng)濕藥，也可聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素，但有重要臟器受累的重型患者在初始期需給予免疫抑制劑強(qiáng)化治療［5-6］。目前臨床上治療重型SLE的藥物有很多，如抗瘧藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，其中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑如CTX治療是目前最為常用的治療方案，其能有效緩解患者的病情，改善患者的預(yù)后［7-8］。CTX是一種烷化劑類抗腫瘤藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒性藥物，可殺傷淋巴細(xì)胞，造成T、B淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，進(jìn)而抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，是目前最為常用的免疫抑制劑之一［9］。CTX在SLE的治療過程中得到了廣泛的應(yīng)用，但其在抑制免疫炎癥的同時(shí)也影響人體正常細(xì)胞的功能，不良反應(yīng)較為嚴(yán)重［10］。生殖腺毒性是CTX的最為常見的不良反應(yīng)之一，在女性患者中表現(xiàn)為卵巢功能損傷，其可導(dǎo)致患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、子宮出血、閉經(jīng)等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［11-12］。

3.1 患者卵巢功能受損發(fā)生情況分析 CTX導(dǎo)致患者卵巢功能受損的具體機(jī)制目前尚不完全清楚，多數(shù)認(rèn)為與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及對(duì)生長(zhǎng)期細(xì)胞的抑制有關(guān)。也有研究表明［13］，CTX可促進(jìn)顆粒細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)卵泡閉鎖，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞的成熟和排卵過程，最終導(dǎo)致卵巢功能受損，SLE患者卵巢功能受損總體發(fā)生率為15.5%～37.3%，月經(jīng)異常發(fā)生率可高達(dá)38%。本研究中，98例患者在隨訪結(jié)束時(shí)共有50例（51.02%）出現(xiàn)卵巢功能受損，其中出現(xiàn)閉經(jīng)者18例（18.37%），卵巢功能受損的發(fā)生率略高于文獻(xiàn)報(bào)道，這可能與本研究的研究樣本較小有關(guān)。患者卵巢功能受損出現(xiàn)時(shí)間在CTX治療第6～17周之間，平均時(shí)間為（13.20±4.29）周，提示卵巢功能受損的發(fā)生率與CTX的累積量有一定的關(guān)系。患者治療后E2明顯較治療前降低；FSH、補(bǔ)體C3和補(bǔ)體C4水平明顯高于治療前，提示治療后患者的卵巢功能受損情況較為明顯，性激素的分泌明顯降低。

3.2 不同年齡患者卵巢功能受損發(fā)生情況分析本研究對(duì)不同年齡組患者的卵巢功能受損發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，＞30～40歲組和＞20～30歲組卵巢功能受損發(fā)生率分別為72.22%和52.38%，明顯高于15～20歲組；且＞30～40歲組閉經(jīng)發(fā)生率為38.89%，明顯高于＞20～30歲組和15～20歲組，提示SLE患者經(jīng)CTX治療后卵巢功能受損的發(fā)生率與年齡有密切的關(guān)系，年齡越大，則發(fā)生卵巢功能受損和閉經(jīng)的概越大，其原因可能是卵巢功能對(duì)CTX的耐受性會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。

3.3 不同年齡段出現(xiàn)卵巢功能受損時(shí)CTX累積劑量分析 邢爽等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，CTX的累積劑量與卵巢功能受損有著密切的關(guān)系，累積劑量越大則致卵巢功能受損的風(fēng)險(xiǎn)越高。本研究發(fā)現(xiàn)，＞30～40歲組出現(xiàn)卵巢功能受損和閉經(jīng)時(shí)CTX累積劑量分別為（14.30±0.83）g和（20.34±1.43）g，明顯低于＞20～30組，提示年齡較大患者出現(xiàn)卵巢功能受損和閉經(jīng)時(shí)的CTX累積劑量明顯更低，其較年輕患者更容易發(fā)生卵巢功能受損，原因可能與年齡大患者卵巢功能對(duì)CTX的耐受性較低有關(guān)。

本研究通過對(duì)SLE女性患者經(jīng)CTX治療后卵巢功能受損及閉經(jīng)情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，CTX對(duì)卵巢功能確有一定的損害作用，且年齡大的患者出現(xiàn)卵巢功能受損時(shí)CTX累積劑量較低，其在應(yīng)用低劑量CTX治療時(shí)即可發(fā)生卵巢功能受損，臨床上應(yīng)當(dāng)給予高度重視。但本研究研究樣本相對(duì)較少，對(duì)于CTX導(dǎo)致SLE女性患者卵巢功能受損的具體機(jī)制仍需作進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，CTX治療SLE對(duì)卵巢功能有一定的損害作用，卵巢功能受損發(fā)生與患者年齡有一定關(guān)系，年齡大的患者出現(xiàn)卵巢功能受損時(shí)CTX累積劑量較低。

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