蔣梅，郭然

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心一區(qū)，廣州5104050

1 病例資料

患者，男性，58歲，于2015年1月因“活動(dòng)后氣促”到廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，檢查胸部X線正位片提示：左側(cè)中量胸腔積液，詳見圖1。入院行胸腔穿刺置管引流術(shù)，共引流出血性胸腔積液約2400 ml，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。胸膜活檢病理提示：中分化腺癌浸潤，考慮源于肺。確診為非小細(xì)胞肺癌。免疫組化標(biāo)記：細(xì)胞角蛋白（cytoker‐atin，CK）（+）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子‐1（thyroid transcrip‐tion factor‐1，TTF‐1）（±）、間皮瘤相關(guān)抗原 MC（－）。胸部增強(qiáng)CT診斷：左側(cè)肺上葉前段周圍型肺癌且向左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液，左側(cè)肺部散在多發(fā)小結(jié)節(jié)影。既往無肝炎病史和輸血史。血清肝炎病毒感染標(biāo)志物均為陰性。

圖1 2015年 1月6日胸部 X線正位片

2015年4 月，患者再次因“活動(dòng)后氣促”就診，檢查胸部X線片提示“左側(cè)大量胸腔積液”入院。行胸腔穿刺置管引流術(shù)，引出血性胸腔積液約2000 ml。行胸膜活檢組織基因檢測提示：EGFR基因突變，21號外顯子L858R錯(cuò)義突變?；颊哂?015年4月7日開始口服吉非替尼，每次250 mg，qd。于5月6日檢測血清癌胚抗原（carcinoembry‐onic antigen，CEA）水平，由服藥前69.3 μg/L降至10.21 μg/L；同時(shí)檢查胸部CT，與4月CT比較，左側(cè)肺上葉前段主動(dòng)脈弓旁見一結(jié)節(jié)狀軟組織影，呈淺分葉，較前稍減小，現(xiàn)腫物大小約為24 mm×16 mm×19 mm（原約為28 mm×21 mm×24 mm），左側(cè)胸腔積液明顯減少。血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為215 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（al‐anine aminotransferase，ALT）為396 U/L，膽紅素系列正常，提示3級肝毒性（依據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)NCⅠ‐CTC 3.0版），囑停服吉非替尼，加服還原型谷胱甘肽片，每次400 mg，tid。

停服吉非替尼20 d后，患者血清AST和ALT恢復(fù)正常。患者于2015年5月26日再次口服吉非替尼，每次250 mg，qd。服藥1個(gè)半月，于7月7日復(fù)查血清AST為38 U/L，ALT為42 U/L，肝功能輕度損害；血清CEA水平繼續(xù)下降，至4.86 μg/L。7月8日復(fù)查胸部CT，與5月6日CT比較，左側(cè)肺上葉腫物減小，大小約為19 mm×17 mm×17 mm（原約為24 mm×16 mm×19 mm）；左側(cè)胸膜厚度減小，左側(cè)斜裂胸膜處厚約為5 mm（原約為10 mm），左側(cè)肺胸膜和左側(cè)肺部散在多發(fā)小結(jié)節(jié)影減少。口服吉非替尼3個(gè)月后（中途因3級肝毒性停藥20 d），療效評價(jià)為部分緩解（依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECⅠST）。

繼續(xù)口服吉非替尼3個(gè)月，9月1日復(fù)查血清AST為83 U/L，ALT為126 U/L，肝功能2級損害；同時(shí)復(fù)查胸部CT，與7月8日CT比較，左側(cè)肺上葉腫物大小約為18 mm×15 mm×17 mm（原約為19 mm×17 mm×17 mm），左側(cè)胸膜多發(fā)局灶性增厚，與之前比較變化不明顯，詳見圖2。囑患者減少吉非替尼的劑量，隔日250 mg；2周后（9月14日）復(fù)查血清AST為87 U/L，ALT為117 U/L，仍為肝功能2級損害，未見改善，再次停服吉非替尼。

圖2 吉非替尼治療前后胸部CT比較

停藥1個(gè)月余，于11月4日復(fù)查血清AST為58 U/L，ALT為64 U/L，較停藥前有所恢復(fù)；但CEA為77.40 μg/L，明顯升高。11月4日復(fù)查胸部CT，與9月1日CT比較，左側(cè)肺上葉結(jié)節(jié)較前增大，呈淺分葉，見多發(fā)長毛刺，腫物大小約為21 mm×17 mm×23 mm（原約為18 mm×15 mm×17 mm），左側(cè)胸腔積液明顯增多?？紤]口服吉非替尼近半年，療效為部分緩解，但因肝毒性已減量、停藥多次，病情進(jìn)展，遂于2015年11月至2016年1月行吉西他濱+順鉑方案化療4個(gè)療程，化療期間肝功能逐漸恢復(fù)。2月24日復(fù)查血清AST和ALT均在正常范圍；CEA降至5.03 μg/L；同時(shí)復(fù)查胸部CT，與2015年12月18日CT比較，左側(cè)肺上葉病灶變化不明顯，大小約為25 mm×15 mm×21 mm，左側(cè)胸腔積液減少。

3月3日，在局麻下行左側(cè)肺上葉腫物穿刺活檢+射頻消融術(shù)，檢查結(jié)果顯示，肺組織內(nèi)見上皮異型增生，呈腺樣和乳頭狀結(jié)構(gòu)，考慮“左肺”高分化腺癌。基因檢測結(jié)果仍為EGFR突變，21號外顯子L858R錯(cuò)義突變。

消融術(shù)后1個(gè)月，復(fù)查血清CEA為5.99 μg/L。患者于4月8日開始口服?？颂婺?，每次125 mg，tid，連續(xù)口服3個(gè)月余，每月復(fù)查肝功能均正常。7月19日復(fù)查血清CEA降至3.36 μg/L。7月21日復(fù)查胸部CT提示，左側(cè)肺上葉軟組織影呈消融術(shù)后改變，大小約為32 mm×30 mm×29 mm，左側(cè)胸腔積液少量。

囑患者繼續(xù)按照原劑量口服?？颂婺嶂委?，每月復(fù)查肝功能均正常。9月18日復(fù)查胸部CT，與7月21日CT比較，左側(cè)肺上葉結(jié)節(jié)狀軟組織影縮小，大小約為30 mm×23 mm×28 mm（原約為32 mm×30 mm×29 mm），左側(cè)胸腔積液稍增多，詳見圖3。至此，患者已連續(xù)口服?？颂婺?個(gè)月，未見肝功能異常，腫瘤療效總體評價(jià)為穩(wěn)定（依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECⅠST）；按照ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)，患者的體力狀況為1分，隨診中。

圖3 射頻消融術(shù)后，?？颂婺嶂委熐昂笮夭緾T比較

2 討論

對于表皮生長因子受體（epidermal growth fac‐tor receptor，EGFR）基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer，NSCLC）患者，采用EG‐FR‐酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKⅠ）靶向治療，可以明顯延長患者的生存期，目前報(bào)道的累計(jì)生存期已達(dá)3.5年[1]。

TKⅠ與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療藥物顯著不同，被認(rèn)為毒性極小，方便服用；然而，伴隨其在晚期NSCLC患者一線、二線以及維持治療中的廣泛應(yīng)用，EGFR‐TKⅠ的新毒性也逐漸引起人們重視。多項(xiàng)Ⅲ/Ⅳ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，一代EGFR‐TKⅠ（厄洛替尼和吉非替尼）的肝毒性發(fā)生較為常見，尤其是吉非替尼，在3級及以上的肝毒性發(fā)生率為1.0%～27.6%，明顯高于化療[2]。厄洛替尼所致的3級以上的肝損害發(fā)生率≤8.0%，低于吉非替尼，但仍明顯高于化療[3‐4]。多項(xiàng)病例報(bào)告顯示，晚期肺癌患者口服吉非替尼或厄洛替尼治療，可以導(dǎo)致重癥肝衰竭甚至死亡[5‐7]。這可能是源于化學(xué)結(jié)構(gòu)和代謝途徑的差異，不同TKⅠ的肝毒性發(fā)生率存在差別。有研究顯示，吉非替尼組患者的肝毒性發(fā)生率明顯高于厄洛替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。有報(bào)道顯示，晚期NSCLC患者口服?？颂婺嶂委熀螅喂δ墚惓５陌l(fā)生率為7.4%，停藥并予以保肝治療后肝功能恢復(fù)正常，可以繼續(xù)口服?？颂婺嶂委焄9]。

對于EGFR基因突變的NSCLC患者，一代TKⅠ獲益顯著，而二、三代TKⅠ如阿法替尼和AZD‐9291等價(jià)格昂貴，國內(nèi)獲取途徑有限；因此，肝毒性停藥后治療策略的選擇十分重要。有報(bào)道稱，吉非替尼誘導(dǎo)肝毒性后成功轉(zhuǎn)換到厄洛替尼治療，可能是因?yàn)槎蚵逄婺釋Υx酶CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼[10]。目前，EGFR‐TKⅠ停藥后再暴露僅見于病例報(bào)告，沒有大樣本的研究數(shù)據(jù)支持。

本病例的患者口服吉非替尼治療半年余，療效達(dá)部分緩解，控制胸積液效果明顯，但患者服藥1個(gè)月余出現(xiàn)3級血清轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥2周余迅速恢復(fù)，提示：吉非替尼導(dǎo)致藥物性肝損害?？紤]腫瘤治療的效果顯著，予再次用藥，同時(shí)加用還原性谷胱甘肽護(hù)肝治療，患者的耐受性尚可。3個(gè)月后患者逐漸出現(xiàn)輕、中度肝損害，降低吉非替尼的劑量2周后，未見緩解，予以停藥。

藥物性肝損害發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，主要與藥物的體內(nèi)代謝方式及宿主的遺傳因素有關(guān)。多西他賽、吉西他濱、培美曲塞聯(lián)合鉑類的雙藥聯(lián)合化療方案被認(rèn)為是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但這3種治療方案的肝毒性比較，缺乏數(shù)據(jù)分析，僅從藥物動(dòng)力學(xué)方面分析，多西他賽導(dǎo)致的肝毒性可能與抑制肝臟細(xì)胞色素P450酶活性有關(guān)[11]，說明書注意事項(xiàng)中明確指出：血清轉(zhuǎn)氨酶[ALT和（或）AST]超過正常值上限1.5倍，同時(shí)伴有堿性磷酸酶超過正常值上限2.5倍，存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的高度危險(xiǎn)……這些患者不應(yīng)使用，并且在基線和每個(gè)化療周期前要檢測肝功能；吉西他濱在肝臟、腎臟、血液和其他組織中被胞苷脫氨酶快速代謝，給藥后一周內(nèi)，吉西他濱給藥劑量的92%～98%被檢出，其中99%主要以dFdU形式經(jīng)尿排泄，1%經(jīng)糞便排泄；培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝，體外肝微粒體蛋白的研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致CYP3A酶、CYP2D6酶、CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。推測對于曾經(jīng)出現(xiàn)過藥物性肝損害的患者，培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合鉑類的化療方案可能更安全。由于經(jīng)濟(jì)原因，本病例選用了吉西他濱+順鉑方案化療，治療4個(gè)療程，肝功能逐漸恢復(fù)正常，腫瘤控制良好。肺腫物射頻消融后，患者按照?？颂婺岬臉?biāo)準(zhǔn)劑量口服5個(gè)月余，未見肝毒性，腫瘤療效評價(jià)為穩(wěn)定。2015年4月至2016年9月，治療時(shí)間為17個(gè)月，患者的總體耐受性良好；按照ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)，患者的體力狀況保持在0～1分。這提示吉非替尼導(dǎo)致肝毒性后，可以根據(jù)損傷程度采用停藥、減量和換用其他類型EGFR‐TKⅠ藥物，如厄羅替尼和?？颂婺岬?，吉西他濱+順鉑方案化療和局部消融治療也可以作為替代方案以贏得肝功能的恢復(fù)時(shí)間。本病例患者無病毒性肝炎和其他肝病病史，由吉非替尼導(dǎo)致的肝損害均可以恢復(fù)，提示選用吉非替尼治療時(shí)應(yīng)該定期檢測肝功能，尤其是有基礎(chǔ)肝病的患者，應(yīng)該及時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡早預(yù)防，避免發(fā)展為重癥肝衰竭。

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