孟璇，張燕，侯麗，侯建青#青島大學醫(yī)學院，山東青島66000

2青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院婦科，山東煙臺2640000

SCⅠN是一種肌動蛋白結合蛋白，其基因位于第7號染色體，其功能包括切斷肌動蛋白絲，重建肌動蛋白，促進肌動蛋白多聚化，對肌動蛋白絲鉤端加帽。SCⅠN有6個結構域，1、2、5結構域有3個肌動蛋白結合位點，1、2結構域有2個磷脂酰肌醇4，5‐雙磷酸（phosphatidylinositol 4,5‐bisphosphate，PⅠP2）結合位點和2個鈣離子結合位點。SC1‐6和SC1‐2可以抑制肌動蛋白活性，而SC5‐6不具有上述特性；但是，SC1‐6和SC5‐6可以誘導肌動蛋白成核反應，即SCⅠN分子的部分N‐末端可以切斷肌動蛋白單體，部分C‐末端（第3肌動蛋白結合位點）參與肌動蛋白成核反應[1]。ABP是一類可以調節(jié)肌動蛋白聚合、成束或交聯(lián)的蛋白質，SCⅠN屬于ABP中的凝膠蛋白家族，凝膠蛋白家族由凝溶膠蛋白（gelsolin）、微絲切割蛋白（adseverin）、絨毛蛋白（villin）、加帽蛋白G（capping protein G，CAPG）、絨毛蛋白樣蛋白（advillin）、肌動蛋白成束蛋白（su‐pervillin）和片段化蛋白（fragmin）7種蛋白質組成。SCⅠN的6個結構域，與凝溶膠蛋白有63%的同源性，與絨毛蛋白有53%的同源性[2]。

最近有研究證明，SCⅠN參與了人類癌癥的發(fā)生和發(fā)展[2]。SCⅠN與腫瘤細胞的增殖、轉移和浸潤有密切的關系。SCⅠN主要在內分泌細胞中表達，通過控制細胞膜下的細胞骨架，在囊泡轉運和胞外作用中發(fā)揮重要的作用。SCⅠN在嗜鉻細胞中被首次發(fā)現(xiàn)，SCIN基因編碼的蛋白質存在于所有的分泌細胞中，通過控制肌動蛋白的微絲網絡控制細胞在分泌過程中的動態(tài)變化[3]。

1 SCIN的致癌機制

在腫瘤細胞中SCⅠN的作用機制尚未完全明確。已有的研究表明，SCⅠN可能通過以下3種機制促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 SCIN與肌動蛋白細胞骨架

細胞的遷徙性與腫瘤細胞的侵襲及轉移有密切的關系，細胞的遷徙過程通過各種肌動蛋白和肌動蛋白結合蛋白調節(jié)肌動蛋白絲實現(xiàn)[4]。腫瘤細胞具有侵襲性，可以利用肌動蛋白束表面的突起脫離原發(fā)腫瘤組織并侵入其他組織[5]。細胞骨架通過調控腫瘤細胞的活性，使其具有轉移到鄰近組織中的能力[6]。肌動蛋白結合蛋白在調節(jié)肌動蛋白聚合動力學過程中起著重要的作用，相關研究一直處于癌癥研究的前沿[7]。有研究表明，肌動蛋白的細胞骨架可以分隔細胞內容物，通過維持細胞間的黏附連接、緊密連接微絨毛等維持細胞的極性[8]。細胞極性的維持，對細胞微環(huán)境的平衡至關重要[9]；細胞極性的破壞，可以影響細胞的分裂[10]，導致細胞完整性被破壞，使細胞過度生長，異常入侵并促進腫瘤的發(fā)生[11]。

肌動蛋白的細胞骨架有助于保持細胞獨特的結構，肌動蛋白細胞骨架的變異被認為是大多數(shù)惡性腫瘤細胞和轉移性腫瘤細胞的一個基本特征[12‐14]。Hasmim等[15]的研究證明，SCⅠN在腫瘤細胞中過表達可以導致癌細胞中的肌動蛋白骨架變異、重塑。SCⅠN可能通過調節(jié)細胞中微絲的分布和解聚肌動蛋白單體，改變肌動蛋白細胞骨架的結構和組成，導致其變異、重塑；還可能通過調節(jié)肌動蛋白絲在細胞內的分布，調控細胞骨架，促進腫瘤細胞的發(fā)生和發(fā)展[16]。目前，有關肌動蛋白的研究表明，肌動蛋白細胞骨架的特定結構成分表達的改變，促進了腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉移[17]。

1.2 SCIN與上皮間質轉化

上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transi‐tion，EMT）是指上皮細胞失去極性和細胞間緊密連接并獲得間充質細胞的特性[18‐19]，使上皮細胞具有侵襲性和遷徙性。EMT不僅與胚胎發(fā)育、細胞愈合有關[20]，還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關系[21]。在很多惡性腫瘤（如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌和胃癌等）中，EMT發(fā)揮重要的作用，在其作用下腫瘤細胞具有浸潤和轉移的能力[22]。在惡性腫瘤轉移的早期過程中EMT起著至關重要的作用[23]。因此，找到參與EMT過程的調控因子十分必要[24]。Scanlon等[25]的研究表明，在EMT過程中基因表達的變化導致上皮細胞極性的改變（如E‐鈣黏著蛋白和細胞角蛋白）和間質表型的建立（如N‐鈣黏著蛋白和波形蛋白）。Ⅰorio和 Croce[26]及 Luo等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，信號通路（包括Wnt/β‐catenin信號通路、TGF‐β信號通路、Notch信號通路及Hedgehog信號通路等）和非編碼RNA在調控EMT中起著關鍵的作用。

有文獻報道，SCⅠN的表達缺失導致E‐鈣黏著蛋白表達顯著上調，N‐鈣黏著蛋白和β‐連環(huán)蛋白的表達顯著下調[4]。E‐鈣黏著蛋白是一種鈣離子依賴性蛋白，在固體組織細胞黏附中起著關鍵的作用[28]。它通過α、γ和β‐連環(huán)蛋白錨定在肌動蛋白細胞骨架上，為細胞間黏附與信號復合物的募集提供物理結構[29]。E‐鈣黏著蛋白的丟失或失活被認為是破壞上皮細胞間緊密連接的主要觸發(fā)因子，在惡性腫瘤細胞的浸潤、轉移過程中發(fā)揮重要的作用[30]。有研究證明，Wnt/β‐catenin 信號通路是控制EMT的基本信號通路之一[31]。β‐連環(huán)蛋白是細胞核內Wnt通路的關鍵核效應物[32]。有研究表明，SCⅠN通過控制β‐連環(huán)蛋白控制EMT，SCⅠN過表達使β‐連環(huán)蛋白逃逸細胞質的降解，使細胞質中游離的β‐連環(huán)蛋白增加，轉位到細胞核中觸發(fā)轉錄Wnt的基因，導致癌癥的發(fā)生和發(fā)展[4]。

1.3 SCIN與絲狀偽足

在癌變過程中腫瘤細胞發(fā)生獨特的結構變化，包括肌動蛋白細胞骨架重組和細胞膜突起形成等，后者包括片狀偽足、絲狀偽足、偽足和侵襲偽足[33]。絲狀偽足是由10個或更多的平行肌動蛋白絲捆緊，形成細長突起，延伸到細胞膜的邊緣，探測周圍環(huán)境以利于細胞的遷移[34]。此外，絲狀偽足在許多其他細胞過程中也發(fā)揮重要的作用，如細胞的增殖、生長和浸潤等，包括傷口愈合、對細胞外基質的黏附和胚胎發(fā)育等[35]。絲狀偽足的肌動蛋白絲由肌動蛋白結合蛋白調控，其倒鉤端朝向等離子體膜；絲狀偽足的密度增加，被視為浸潤性癌細胞形成的特征之一[2]。Agarwal等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤細胞中抑制絲狀偽足，癌細胞的轉移性明顯下降。Li等[37]的研究證明，在乳腺癌中絲狀偽足的增加促進了癌細胞的浸潤和轉移。

CDC42作為絲狀偽足的主要調節(jié)蛋白，其異常表達使絲狀偽足數(shù)量增加。有文獻報道，CDC42通過絲狀偽足的形成調控腫瘤細胞的轉移[38]。由于CDC42在絲狀偽足形成中的獨特作用，有研究評估了SCⅠN對胃癌細胞中CDC42表達的影響[2]。結果表明，在胃癌細胞中沉默SCIN，導致CDC42表達減弱，進一步導致絲狀偽足的數(shù)量減少。這一研究證明，SCⅠN可以通過CDC42途徑刺激絲狀偽足形成，從而使癌細胞具有浸潤和轉移的能力[2]。

2 SCIN表達與腫瘤的關系

Chen等[4]研究了SCⅠN對高侵襲性胃癌細胞的遷移能力、增殖能力、EMT進程和細胞周期的影響。結果證明，沉默SCIN，可以有效地抑制細胞增殖和遷移并延長細胞周期，SCIN可能成為胃癌治療和EMT的靶向治療基因。

Guillou等[38]對膀胱腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)的36個差異表達蛋白進行蛋白質組學分析，其中21個蛋白表達上調，15個下調。在這些差異表達的蛋白中，SCⅠN表達上調4倍，其在線粒體中的表達上調顯著。通過沉默SCIN基因，可以減弱腫瘤細胞的增殖，顯著降低線粒體介導的細胞凋亡水平，抑制腫瘤細胞的增殖。

有文獻報道，在前列腺腫瘤細胞中抑制SCⅠN的表達，可以通過調控細胞周期相關蛋白，如p21 WAF1/CⅠP1蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白2A（CDKN2A、p16ⅠNK4a）和細胞周期蛋白A2，使細胞周期G0/G1期阻滯[39]。這些結果表明，SCⅠN蛋白在前列腺腫瘤細胞增殖中起著重要的作用，而慢病毒介導的SCⅠN蛋白表達抑制，可能是前列腺癌的潛在的治療方法[39]。

腫瘤細胞可以通過改變細胞骨架抵抗細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的攻擊。肌動蛋白相關蛋白的各項研究表明，肌動蛋白細胞骨架的特定結構成分變化，可以促進腫瘤的發(fā)生。在各種細胞過程中細胞骨架起著關鍵的作用，如調節(jié)細胞凋亡，自然殺傷（natural killer，NK）細胞介導的裂解和T細胞活化；然而，靶細胞形態(tài)變化對CTL介導細胞毒性的影響，鮮為人知[40]。SCⅠN過表達導致肌動蛋白聚合形式和含量變化，細胞骨架發(fā)生重塑、變異，細胞形態(tài)發(fā)生改變，就像一個分子開關一樣控制腫瘤細胞對CTL的靶向敏感性。靶細胞對CTL殺傷的易感性形成，需要在靶細胞中通過聚合肌動蛋白形成有效的裂解突觸完成。這種靶向作用不僅可以恢復細胞形態(tài)和肌動蛋白含量，還可以恢復部分變異耐藥株對CTL細胞誘導殺傷作用的易感性；但是，由于敏感和耐藥的腫瘤變種之間的差異，基因表達不限于涉及參與改變形態(tài)的基因，并且沉默SCIN可以在恢復細胞對CTL裂解作用的易感性方面起到部分作用[41]，其具體機制尚不明確，需要進一步研究，有望成為腫瘤治療的新方向。

3 展望

SCⅠN被認為在多種癌癥中起著重要的作用，但其具體機制有待進一步研究，許多問題尚未解決：首先，已有研究證明，SCⅠN通過調控肌動蛋白細胞骨架、EMT和絲狀偽足，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，但其具體機制尚未完全明確，這三者之間是否存在協(xié)同作用，還需進一步研究；其次，SCⅠN屬于凝膠蛋白家族，而家族中其他分子在癌癥中的作用尚不明確，SCⅠN與其他家族成員的關系有待進一步研究。深入研究SCⅠN在惡性腫瘤中的作用機制，對惡性腫瘤的治療和預后有著重要的意義。SCIN有望成為癌癥治療的新的靶向基因。

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