王靖妍，尹揚(yáng)，趙知明

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一體檢中心，哈爾濱1500010

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2013年約169萬(wàn)人死于肺癌，其中約55%來(lái)自發(fā)展中國(guó)家[1]。肺癌可以預(yù)防，通過(guò)減少煙草、工業(yè)廢氣及油煙的吸入，避免體內(nèi)外有害因素導(dǎo)致的基因突變，但效果仍不佳[2]。1969年，中國(guó)成立了“全國(guó)腫瘤防治研究辦公室”，確立了“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的二級(jí)預(yù)防措施，肯定了癌癥早期發(fā)現(xiàn)對(duì)降低癌癥病死率的重要意義。2003年，為促進(jìn)癌癥二級(jí)預(yù)防工作的落實(shí)，在原衛(wèi)生部疾病控制司的領(lǐng)導(dǎo)下，中國(guó)癌癥基金會(huì)主持制訂了中國(guó)9種主要惡性腫瘤的篩查指南[3]，包括肺癌、乳腺癌、宮頸癌、鼻咽癌、食管癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌。通過(guò)篩查出“健康人”中的疑似癌癥患者，來(lái)提高癌癥的早發(fā)現(xiàn)、早診斷率，從而降低癌癥的病死率。然而肺癌篩查的方法、成本、價(jià)值問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議，本研究通過(guò)回顧性分析健康體檢者的資料，探討了將肺癌血清標(biāo)志物作為篩查手段的成本和效果問(wèn)題，以期對(duì)肺癌篩查工作有一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①以健康體檢為目的；②無(wú)惡性腫瘤病史；③進(jìn)行了肺癌四項(xiàng)檢查，包括鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific eno‐lase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin fragment antiogen 21‐1，Cyfra21‐1）；④一年內(nèi)體檢2次以上者取最后一次結(jié)果。共25 744人符合條件，其中男性16 247人，女性9497人，年齡28～84歲，平均（47.33±9.14）歲。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診同期因出現(xiàn)肺癌有關(guān)癥狀（如咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、聲音嘶啞等）首診的肺癌患者例數(shù)，所有患者均經(jīng)病理活檢或術(shù)后病理確診，共392例，其中83例為早期肺癌，早期診斷率為21.17%。

1.2 篩查方法

體檢者于體檢當(dāng)天清晨采集空腹靜脈血5 ml，靜置凝固，3000 rpm離心10 min，得到血清。采用羅氏（C6000）全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清肺癌標(biāo)志物濃度。正常參考值：SCC＜1.5 ng/ml，NSE＜15.2 ng/ml，CEA＜5.0 ng/ml，Cyfra21‐1＜3.3 ng/ml。多個(gè)項(xiàng)目組合時(shí)，其中任何一項(xiàng)高于參考值即為陽(yáng)性。

1.3 相關(guān)定義及篩查成本計(jì)算

成本是指人們?yōu)檫_(dá)到一定的目的而必須耗費(fèi)的資源，其所耗費(fèi)的資源以貨幣單位表示[4]。本研究中的成本，僅包括篩查費(fèi)用和診斷費(fèi)用，不包括因體檢造成的誤工費(fèi)等間接成本，具體價(jià)格以《黑龍江省醫(yī)療服務(wù)價(jià)格》[5]為準(zhǔn)。早期肺癌指TNM分期為Ⅰ期的肺癌[6]，檢出數(shù)為體檢人群不同腫瘤標(biāo)志物組合的陽(yáng)性數(shù)量，檢出率=檢出數(shù)/體檢人數(shù)，早檢率=（早期肺癌例數(shù)/肺癌總例數(shù)）×100%。診斷總費(fèi)用=診斷檢測(cè)項(xiàng)目總價(jià)×被診斷人數(shù)，肺癌發(fā)現(xiàn)成本=總費(fèi)用/肺癌例數(shù)；早期肺癌發(fā)現(xiàn)成本=總費(fèi)用/早期肺癌例數(shù)；早期診斷花費(fèi)系數(shù)（early detection cost index，EDCⅠ）=早期發(fā)現(xiàn)成本/人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）。GDP以2012—2015年的平均數(shù)計(jì)算，全國(guó)人均GDP為45 330元，黑龍江省人均GDP為38 024元。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0及Excel 2007進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組合肺癌腫瘤標(biāo)志物組合檢出效果

4種肺癌腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)篩查的檢出率和早檢率均不高，其中NSE檢出率最高（76/10萬(wàn)），Cyfra21‐1早檢率最高（29.4%）。多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合篩查結(jié)果顯示，“SCC+NSE+CEA+Cyfra21‐1”聯(lián)合篩查檢出率為119/10萬(wàn)，早檢率為77.4%，均高于各項(xiàng)組合。其中早檢率（77.4%）明顯高于同期門診肺癌的早檢率（21.17%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=48.095，P＜0.01）。（表1）

表1 不同腫瘤標(biāo)志物組合對(duì)健康人的肺癌檢出效果

2.2 篩查、診斷費(fèi)用及成本計(jì)算

肺癌標(biāo)志物檢查費(fèi)CEA為55元，NSE和Cyfra21‐1均為69元，SCC為75元，4項(xiàng)總計(jì)268元。肺癌發(fā)現(xiàn)成本為224 761（6 967 592/31）元，早期肺癌發(fā)現(xiàn)成本為290 316（6 967 592/24）元。以全國(guó)人均GDP計(jì)算EDCⅠ為6.40，以黑龍江省人均GDP計(jì)算EDCⅠ為7.64。（表2）

2.3 不同年齡段體檢者篩查成本

55歲及以下體檢者檢出肺癌9例，明顯少于55歲以上體檢者肺癌檢出數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。55歲及以下肺癌患者中5例為早期肺癌，早檢率為55.56%，55歲以上者中有19例為早期肺癌，早檢率為86.36%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以黑龍江人均GDP計(jì)算，55歲及以下體檢者EDCⅠ（21.13）是55歲以上者（4.08）的5.18倍；以全國(guó)人均GDP計(jì)算，55歲以上體檢者EDCⅠ僅3.42。（表3）

表2 篩查、診斷費(fèi)用及成本計(jì)算清單

3 討論

早期診斷并及時(shí)、合理地治療是降低肺癌病死率、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[7]。與多數(shù)惡性腫瘤相同，肺癌仍缺乏較理想的人群篩查方法，還不能以較低的費(fèi)用來(lái)進(jìn)行大規(guī)模人群篩查。已證實(shí)痰液檢查、纖維支氣管鏡及胸部X線片對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期意義不大[8]。由于腫瘤標(biāo)志物具有檢測(cè)、復(fù)查方便，且沒(méi)有生物危害等優(yōu)勢(shì)，受到人們極大的關(guān)注。國(guó)內(nèi)外關(guān)于肺癌早期篩查的研究多集中在影像學(xué)方面，腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于健康體檢的報(bào)道較少。

對(duì)于肺癌的篩查，低劑量CT比胸部X線片更加敏感，能檢查出小于1 cm的肺癌結(jié)節(jié)[9]。近年來(lái)，全球多國(guó)都開(kāi)展了關(guān)于低劑量CT應(yīng)用于肺癌篩查的研究，結(jié)論一致指出低劑量CT篩查的早期肺癌比例（38%～66%）顯著提高[10]。荷蘭與比利時(shí)學(xué)者的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，低劑量CT對(duì)肺癌高危人群篩查的肺癌檢出率為900/10萬(wàn)，早期肺癌檢出率可達(dá)65.7%[11]。本研究結(jié)果顯示，“SCC+NSE+CEA+Cyfra21‐1”聯(lián)合檢測(cè)，肺癌檢出率為119/10萬(wàn)，而早期肺癌檢出率達(dá)77.4%。提示擴(kuò)大篩查人群范圍可以提高肺癌的早檢率，然而這樣又會(huì)增加肺癌的發(fā)現(xiàn)成本。因此，合理劃定高危人群，縮小篩查范圍，同時(shí)增加肺癌檢出率和早期肺癌比例，是值得深入研究的課題。

表3 不同年齡段體檢者篩查成本

吸煙史是界定肺癌高危人群最重要的指標(biāo)[12]。遺憾的是，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢中心未常規(guī)統(tǒng)計(jì)體檢者的吸煙史，僅有年齡和性別資料。隨著年齡增加，癌癥的發(fā)病率逐漸增高。本研究將所有體檢者分為55歲及以下和55歲以上兩個(gè)組進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，55歲以上體檢者肺癌檢出率和早檢率（203/10萬(wàn)，86.36%）均明顯高于55歲及以下者（60/10萬(wàn)，55.56%），55歲以上者EDCⅠ（按全國(guó)人均GDP計(jì)算）僅3.42。2006—2009年，國(guó)家針對(duì)鼻咽癌、食管/賁門、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌及宮頸癌開(kāi)展了癌癥早診早治工程。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，宮頸癌篩查成本最低，發(fā)現(xiàn)1例宮頸癌費(fèi)用為4322.14元，發(fā)現(xiàn)1例早期宮頸癌費(fèi)用為4621.19元，EDCⅠ（按國(guó)內(nèi)人均GDP計(jì)算）僅0.22，而鼻咽癌篩查成本最高，EDCⅠ為2.45[13]。本研究結(jié)果顯示，腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合篩查肺癌成本以全國(guó)人均GDP計(jì)算EDCⅠ為6.40，以黑龍江省人均GDP計(jì)算EDCⅠ為7.64，高于鼻咽癌的篩查成本。張春芳等[14]使用低劑量CT對(duì)88 596人次進(jìn)行了肺癌篩查，雖然早檢率達(dá)到90.6%，但ED‐CⅠ卻高達(dá)184.4，遠(yuǎn)超出社會(huì)可接受范圍。因此，綜合考慮成本和檢測(cè)效果，可認(rèn)為腫瘤標(biāo)志物是人群肺癌篩查更為可行的方法。并且近年來(lái)血清腫瘤標(biāo)志物篩查的技術(shù)日新月異，更多特異度更高的腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，更經(jīng)濟(jì)實(shí)用的檢驗(yàn)技術(shù)被研發(fā)，腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用前景越來(lái)越被看好[15‐16]。綜上所述，“SCC+NSE+CEA+Cyfra21‐1”聯(lián)合篩查肺癌檢出率和早檢率較高，成本尚可接受，通過(guò)選擇高危人群，可以進(jìn)一步提高篩查效率，降低篩查成本。

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