申興勇，袁平

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院1腫瘤科，2中醫(yī)科，西安7100320

近年來(lái)，中國(guó)乳腺癌的發(fā)病率逐年增加，已居 國(guó)內(nèi)女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位[1]。在該病的化療藥物中，蒽環(huán)類藥物有明顯的治療優(yōu)勢(shì)，其中以多柔比星為代表。該藥物抗腫瘤效果強(qiáng)，療效確切，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可使部分乳腺癌患者的生存率超過(guò)65%[2]；然而，多柔比星引起的心臟毒性限制了其在臨床的應(yīng)用。較多報(bào)道指出，多柔比星可產(chǎn)生劑量累積性心臟毒性，引發(fā)心律失常和心肌收縮功能降低等不良反應(yīng)，甚至有少數(shù)患者長(zhǎng)時(shí)間接受多柔比星治療后出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病和慢性心力衰竭等，影響預(yù)后[3‐4]。中醫(yī)認(rèn)為，心臟毒性屬于“心悸”范疇，腫瘤化學(xué)藥物對(duì)人體正氣克伐過(guò)多或過(guò)久，可致氣血、陰陽(yáng)、肺腑虛弱，心失所養(yǎng)，引發(fā)心悸，為內(nèi)虛之像，對(duì)其治療應(yīng)以益氣復(fù)脈、滋養(yǎng)心血等為主[5]。本研究旨在探討乳腺癌患者在接受化療過(guò)程中應(yīng)用加減炙甘草湯對(duì)其心功能的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象

選擇2014年9月至2016年9月第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院接診的96例乳腺癌患者，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。對(duì)照組患者接受多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺（Taxotere+Adriamycin+Cyclophosphamide，TAC）化療方案，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合加減炙甘草湯治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并通過(guò)病理組織學(xué)確診；②超聲心動(dòng)圖、心電圖和胸部X線片檢查結(jié)果均正常；③患者簽署本次研究的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有糖尿病和高血壓病史；②近期有創(chuàng)傷和急慢性感染；③對(duì)研究藥物過(guò)敏；④心、腎、肝等重要臟器存在功能障礙。本研究已獲得西京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。兩組患者的年齡、病理分期、病變部位和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 研究方法

2.1 治療方法

對(duì)照組患者接受TAC化療方案。治療的第1天，靜脈滴注多西他賽（20 mg/s），劑量為75 mg/m2；靜脈滴注多柔比星，劑量為50 mg/m2；靜脈推注環(huán)磷酰胺，劑量為500 mg/m2。

觀察組患者在TAC化療方案的基礎(chǔ)上，應(yīng)用加減炙甘草湯，藥方組成：炙甘草12 g、丹參12 g、人參10 g、干生地10 g、麥冬10 g、桂枝10 g、黃芪8 g、當(dāng)歸8 g、白術(shù)8 g、升麻6 g。水煎劑100 ml，每日1劑，早晚各服用1次。

兩組患者的治療均以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。

2.2 檢測(cè)方法

2.2.1 心肌損傷標(biāo)志物兩組患者分別于化療前、后抽取5 ml空腹靜脈血，對(duì)肌酸激酶（creatine ki‐nase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase iso‐enzyme MB，CK‐MB）、心臟肌鈣蛋白（cardiac tro‐ponin Ⅰ，cTnⅠ）進(jìn)行檢測(cè)。儀器采用奧林巴斯 Au‐1000全自動(dòng)生化分析儀。

2.2.2 心臟功能兩組患者分別于化療前、后檢測(cè)心臟功能。儀器采用SⅠEMEN SACU SON/HDⅠ5000Sonoct型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率設(shè)置為3.5 MHz?；颊卟扇⊙雠P位，對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）和左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）進(jìn)行測(cè)定。

2.2.3 心臟毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《抗癌藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[7]。（表1）

表1 心臟毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 心肌損傷標(biāo)志物

治療前，兩組患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

3.2 心功能

治療前，兩組患者的LVEF、LVEDD、LVESD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的LVEF、LVEDD、LVESD水平與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組患者的LVEF水平低于治療前，LVEDD、LVESD水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的LVEF水平明顯高于對(duì)照組，LVEDD、LVESD水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

3.3 心臟毒性

治療后，觀察組患者的心臟毒性總發(fā)生率（16.67%）低于對(duì)照組（37.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表2 兩組患者心肌損傷標(biāo)志物比較（± s）

表2 兩組患者心肌損傷標(biāo)志物比較（± s）

注：與同組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）t值P值120.73±34.52 121.15±34.17 0.060＞0.05 119.75±35.82 157.93±36.72a 5.157＜0.01 6.73±1.12 6.65±1.19 0.339＞0.05 6.54±1.15 12.84±1.78a 20.596＜0.01 12.64±2.15 12.72±2.06 0.186＞0.05 13.59±2.11 23.45±2.73a 19.798＜0.01 a CK（U/L）治療前 治療后CK‐MB（U/L）治療前 治療后cTnⅠ（ng/ml）治療前 治療后

表3 兩組患者心功能比較（± s）

表3 兩組患者心功能比較（± s）

注：與同組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）t值P值70.34±5.62 69.84±5.79 0.429＞0.05 68.45±5.68 61.02±5.45a 6.539＜0.01 62.93±7.50 63.10±7.45 0.111＞0.05 63.04±7.42 70.43±7.85a 4.740＜0.01 42.93±5.40 43.04±5.24 0.101＞0.05 42.87±5.43 49.56±5.67a 5.904＜0.01 a LVEF（%）治療前 治療后LVEDD（mm）治療前 治療后LVESD（mm）治療前 治療后

表4 兩組患者治療后心臟毒性比較[ n（%）]

4 討論

目前，蒽環(huán)類藥物（如多柔比星和表柔比星等）是乳腺癌化療的首選藥物，有抗腫瘤活性強(qiáng)和抗菌譜廣等特點(diǎn)，但其所造成的心臟毒性作用明顯且不可逆，若長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，可降低心臟的收縮功能，引發(fā)心功能不全和心力衰竭等。多項(xiàng)報(bào)道顯示，由于蒽環(huán)類藥物有堅(jiān)實(shí)的平面四元結(jié)構(gòu)，可對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ功能產(chǎn)生抑制作用，引發(fā)DNA斷裂，促使細(xì)胞凋亡，且當(dāng)蒽環(huán)類藥物C環(huán)上的苯醌在金屬（如Fe2+）上存在時(shí)，可引起氧化還原酶反應(yīng)，游離出自由基，這些自由基也與蒽環(huán)類藥物固有的心臟毒性有密切的關(guān)系[8‐9]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，由蒽環(huán)類藥物所引起的心臟損傷率為10%～20%，在使用該藥物治療后的前幾年中，超過(guò)50%的患者出現(xiàn)負(fù)荷增加和心肌收縮力降低等，時(shí)間越長(zhǎng)，心肌損傷程度越明顯[10‐11]。因此，早期預(yù)防蒽環(huán)類藥物所產(chǎn)生心肌損傷，對(duì)改善預(yù)后非常重要。

中醫(yī)提出，乳腺癌的產(chǎn)生與正氣缺乏及之后邪氣踞之有密切的關(guān)系，多因虛發(fā)病，又因病致虛，正氣虧損，造成惡性循環(huán)，而化療藥物損傷正氣，進(jìn)一步加重氣虛，氣虛難以推動(dòng)血脈，導(dǎo)致心悸和脈結(jié)等癥[12‐13]。本研究所使用的加減炙甘草湯中，炙甘草，補(bǔ)脾和胃、化生氣血、益氣復(fù)脈；丹參和當(dāng)歸，補(bǔ)血活血；人參，補(bǔ)脾益肺、滋養(yǎng)氣血；生地和麥冬，滋陰養(yǎng)血、充實(shí)血脈；桂枝，溫通經(jīng)脈、化氣助陽(yáng)；黃芪、白術(shù)和升麻，健脾升陽(yáng)、補(bǔ)中益氣。諸藥聯(lián)用，共奏益氣復(fù)脈、滋養(yǎng)心血等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)指出，炙甘草中的總黃酮對(duì)烏頭堿和冠脈結(jié)扎等所誘發(fā)的心律失常有對(duì)抗作用；丹參可強(qiáng)心和減緩心律，提高耐缺氧能力；人參中的總皂苷可增加心肌收縮力，抵抗心肌缺血，與生地聯(lián)合應(yīng)用有強(qiáng)心功效，有助于改善心律不齊等癥狀；麥冬中的總皂苷可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，促使心肌損傷愈合，且可抗心律失常，有保護(hù)心肌的作用[14‐15]。周承志等[16]研究證實(shí)，炙甘草湯可減少心電圖ST段抬高的發(fā)生率；Liu等[17]報(bào)道中也指出，炙甘草湯對(duì)心肌供血和竇房傳導(dǎo)功能有明顯的改善作用，可增加心肌收縮力，調(diào)節(jié)心律。

CK和CK‐MB是心肌細(xì)胞受到急性損傷時(shí)釋放的酶標(biāo)記物，特異性較強(qiáng)，是臨床常用的心肌損傷標(biāo)志物；而cTnⅠ對(duì)微小的心肌細(xì)胞損傷有較強(qiáng)的敏感性和特異性，在心肌細(xì)胞內(nèi)廣泛存在，大部分與肌纖維結(jié)合，少部分游離，不易通過(guò)細(xì)胞膜，而在心肌細(xì)胞被破壞時(shí)，尤其是肌纖維被破壞時(shí)，在細(xì)胞外大量的 cTnⅠ被釋放，進(jìn)入血液[18‐19]。Nori‐take等[20]報(bào)道也指出，CK、CK‐MB和cTnⅠ在蒽環(huán)類化療藥物所產(chǎn)生的心肌損傷中有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究顯示，單純化療的患者治療后CK、CK‐MB、cTnⅠ、LVEDD和LVESD水平均高于治療前，而LVEF水平低于治療前，且心臟毒性的總發(fā)生率為37.50%，證實(shí)了化療可產(chǎn)生心臟毒性，損傷心肌細(xì)胞。這與Zhang等[21]的研究結(jié)果相似。但聯(lián)合炙甘草湯治療的患者，CK、CK‐MB、cTnⅠ、LVEF、LVEDD和LVESD均未發(fā)生明顯變化，心臟毒性的總發(fā)生率為16.67%，低于對(duì)照組，分析是由于炙甘草湯中的有效成分可改善心肌收縮力，降低心肌耗氧量，提高耐缺氧能力，保證心肌得到長(zhǎng)時(shí)間供血，有助于防止心肌細(xì)胞的凋亡和破壞，避免化療所致的心肌損傷。

綜上所述，在乳腺癌患者化療過(guò)程中聯(lián)合加減炙甘草湯治療，效果顯著，有助于緩解化療所致的 心臟毒性，保護(hù)心功能，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

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