谷雪，趙娟，付文娟，孫芳初，張海利

唐山市人民醫(yī)院放化五科，河北 唐山0630000

原發(fā)性肝癌是臨床上較為常見的消化道腫瘤，也是導(dǎo)致患者死亡的主要惡性腫瘤之一，在中國原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居于惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，且呈上升趨勢，占全球肝癌死亡數(shù)的45%[1‐2]。原發(fā)性肝癌早期無明顯特征性表現(xiàn)，確診時基本屬于中晚期，已錯失手術(shù)良機，5年生存率不足5%[3]。肝癌患者的生存時間與其臨床特征、治療方式及治療水平密切相關(guān)。目前肝癌的首選治療方式仍是肝切除術(shù)，但是對于大部分錯失手術(shù)良機的肝癌患者，只能選擇姑息性手術(shù)治療，調(diào)強放射治療是一種有效的治療方式，可延長患者的生存時間，抑制病情進展[4‐5]。腫瘤直徑≥5 cm的肝癌在臨床上一般被定義為大肝癌，而腫瘤直徑≥10 cm者被稱為巨大肝癌[6]。本研究采用調(diào)強放射技術(shù)治療不宜手術(shù)且其他局部治療無效的原發(fā)性大肝癌患者，并分析其臨床療效，旨在為提高原發(fā)性大肝癌的治療水平、延長患者生存時間提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年3月至2014年2月唐山市人民醫(yī)院收治的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的74例原發(fā)性大肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查證實為原發(fā)性大肝癌；②均為手術(shù)無法切除者或切除術(shù)后復(fù)發(fā)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①彌漫性肝內(nèi)病變者；②因其他原因無法完成放療計劃者。74例患者中，男54例，女20例；年齡35～75歲，平均（56.62±7.81）歲；腫瘤直徑為5.20～15.78 cm，平均為（8.78±2.23）cm；腫瘤體積占全肝體積的比例為1.52%～60.12%，平均腫瘤體積比為（22.25±2.51）%；巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Can‐cer，BCLC）分期，B期34例，C期40例；Child‐Pugh分級，A級60例，B級14例。

1.2 治療方法

采用醫(yī)科達(dá)直線加速器6MV X射線及Philips Pinnacle3放療計劃系統(tǒng)進行逆向調(diào)強放射治療?；颊呷⊙雠P位，采用CT模擬定位機進行定位，在患者體表和體模上做好標(biāo)記后行常規(guī)CT掃描，使肝內(nèi)腫瘤顯示清楚。獲得CT資料后輸入治療計劃系統(tǒng)，勾畫大體腫瘤體積22.55～996.00 cm3（中位360.35 cm3）及感興趣危及器官，臨床靶區(qū)體積為大體腫瘤體積三維外放0.5 cm，計劃靶區(qū)體積（plan target volume，PTV）為臨床靶區(qū)體積前、后、左、右外放0.5 cm及上、下外放1.0 cm。勾畫完成后設(shè)置危及器官及靶區(qū)的處方劑量：PTV單次劑量為2～7 Gy，每周治療5次，總劑量為55～75 Gy，生物效應(yīng)劑量為55.6～97.0 Gy，平均劑量為（71.64±6.84）Gy。以共面照射為主，設(shè)置4～6個放射野，參照劑量體積直方圖對治療計劃進行優(yōu)化：≥95%PTV接受100%的處方劑量，肝臟總體積減去PTV（即正常肝臟體積）的平均劑量＜22 Gy，對于肝臟腫瘤體積較大者，劑量可加大，在治療的同時應(yīng)保障正常肝臟的代償功能，在放療前后給予患者保肝藥物治療。

1.3 療效評估及隨訪

參照1997年WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估患者的近期療效[5]：完全緩解，腫瘤消失并至少維持4周以上；部分緩解，腫瘤面積縮小50%及以上；疾病穩(wěn)定，腫瘤面積縮少不到50%或增大不超過25%；疾病進展，腫瘤面積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。所有患者均在放療期間檢測血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，在放療結(jié)束后3個月復(fù)查CT、肝腎功能、血常規(guī)及甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），然后每3個月進行門診復(fù)查，隨訪至2016年3月，隨訪方式包括電話、上門、信訪等。無進展生存期是指從患者接受治療開始至腫瘤進展或患者死亡的時間，總生存期是指從患者接受治療開始至患者死亡或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan‐Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log‐rank檢驗；采用Cox比例風(fēng)險回歸模型探討影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

74例患者中，完全緩解3例（4.05%），部分緩解23例（31.08%），疾病穩(wěn)定38例（51.35%），疾病進展10例（13.51%），客觀緩解率為35.14%（26/74），疾病控制率為86.49%（64/74）。

2.2 遠(yuǎn)期療效

隨訪時間為6.72～26.76個月，中位隨訪時間為12.80個月，隨訪率為100%。隨訪至2016年3月共48例患者死亡，其中因肝功能衰竭死亡22例，上消化道出血12例，多器官功能衰竭11例，腦出血1例，肝移植手術(shù)死亡2例。患者的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為6.78個月（95%CⅠ：5.21～8.23），中位總生存期（overall survival，OS）為11.51個月（95%CⅠ：9.83～13.20）。（圖1、圖2）

圖1 74例原發(fā)性大肝癌患者的生存曲線

圖2 74例原發(fā)性大肝癌患者的無進展生存曲線

2.3 影響原發(fā)性大肝癌患者預(yù)后的多因素分析

將患者年齡、性別、有無乙型肝炎、有無癌栓、BCLC分期、Child‐Pugh分級、腫瘤體積比、腫瘤直徑、生物效應(yīng)劑量及客觀緩解率等變量納入進行Cox逐步回歸分析，結(jié)果顯示，客觀緩解率是原發(fā)性大肝癌患者PFS的獨立預(yù)后危險因素（P＜0.05），腫瘤體積比、客觀緩解率及腫瘤直徑是原發(fā)性大肝癌患者OS的獨立預(yù)后危險因素（P＜0.05）。（表1、表2）

表1 影響原發(fā)性大肝癌患者PFS的多因素分析（ n=74）

表2 影響原發(fā)性大肝癌患者OS的多因素分析（ n=74）

2.4 不良反應(yīng)

74例患者中，1例患者表現(xiàn)為急性消化道反應(yīng)伴膽紅素升高未完成治療，10例患者出現(xiàn)盜汗、乏力，12例患者發(fā)生白細(xì)胞水平下降，15例患者出現(xiàn)不同程度的肝損傷，所有患者均經(jīng)止瀉、抑酸，重組人粒細(xì)胞刺激因子增加白細(xì)胞水平，糾正低蛋白血癥和保肝等對癥支持治療后緩解。

3 討論

目前臨床上公認(rèn)手術(shù)切除治療是根治大肝癌和巨大肝癌的首選治療方式。但由于肝癌患者在早期無明顯臨床表現(xiàn)易被忽視，待發(fā)現(xiàn)時大多已是中晚期，因此不足1/3的患者具有手術(shù)機會[7]。對于行手術(shù)治療的大肝癌患者，其手術(shù)難度和風(fēng)險均較大，因為腫瘤直徑過大可壓迫重要的管道結(jié)構(gòu)，加之巨大肝癌患者一般處于疾病進展期，易發(fā)生血管侵犯、腫瘤擴散，即使進行手術(shù)仍然復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差[8‐9]。研究報道，原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～80%[10]。目前放射治療作為腫瘤治療的三大手段之一，在BCLC系統(tǒng)中尚未提及，但是隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，其不良反應(yīng)逐漸減少，放療劑量可逐漸增加，且在臨床上的應(yīng)用也逐漸增多[11]?！?014年韓國肝癌研究組及國立癌癥中心肝細(xì)胞癌的管理實踐指南》指出，對于中晚期的肝癌患者需要進行放射治療[12]。調(diào)強放射治療可降低腫瘤周圍正常組織的放射劑量，通過采用多個共面或非共面照射野，使高劑量照射野與腫瘤的立體形態(tài)保持一致，特別適用于治療鄰近重要器官和立體形態(tài)不規(guī)則的腫瘤[13‐14]。利用這一特性，可進一步增加腫瘤的放射劑量，從而達(dá)到提高疾病控制率和患者生存率的目的[15]。

吳發(fā)宗等[16]對大肝癌患者行三維適形放療，結(jié)果顯示有效率為92%，1年和3年生存率分別為93%和25%。馬思聰?shù)萚17]對于合并下腔靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用手術(shù)和肝動脈化療栓塞術(shù)治療，療效均欠佳，而應(yīng)用放射治療可較好地控制病情。本研究結(jié)果顯示，對于不宜手術(shù)且其他局部治療無效的原發(fā)性大肝癌患者采用調(diào)強放射治療，中位PFS為6.78個月，中位OS為11.51個月。臨床上對于大肝癌患者預(yù)后影響因素的報道較多，結(jié)果不一。Ho等[18]研究表明，AFP水平、客觀緩解率及Child‐Pugh分級與中晚期肝癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。另有研究報道，處方劑量、腫瘤體積及腫瘤局部控制率與大肝癌患者的預(yù)后密切相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，客觀緩解率是原發(fā)性大肝癌患者PFS的獨立預(yù)后危險因素（P＜0.05），腫瘤體積比、客觀緩解率及腫瘤直徑是原發(fā)性大肝癌患者OS的獨立預(yù)后危險因素（P＜0.05）。綜上所述，調(diào)強放射治療對于不宜手術(shù)且其他局部治療無效的原發(fā)性大肝癌患者是一種相對安全、有效的治療方式，且客觀緩解率、腫瘤直徑及腫瘤體積比均是影響原發(fā)性大肝癌患者預(yù)后的獨立危險因素。

[1]于廣計,李強,劉松,等.肝動脈化療栓塞術(shù)及射頻消融術(shù)聯(lián)合調(diào)強放療治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的療效及預(yù)后因素分析[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2016,43(2):99‐102.

[2]許濤,景紅霞,李林均,等.ⅠMRT聯(lián)合HⅠFU治療手術(shù)及TACE術(shù)后復(fù)發(fā)原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(36):5088‐5090;5094.

[3]孫靜,樸俊杰,范毓?jié)?等.立體定向放射和調(diào)強放射治療原發(fā)性肝癌椎體繼發(fā)性惡性腫瘤的效果比較[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(6):1135‐1138.

[4]高飛,龐志剛,韓斌,等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融術(shù)治療大肝癌的療效及生存分析[J].介入放射學(xué)雜志,2016,25(4):316‐319.

[5]高靖琰,陳富坤,鄢佳文,等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合調(diào)強放療治療原發(fā)性肝癌的臨床療效[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2017,32(1):95‐98.

[6]李廣欣,陳海英,李景喆,等.原發(fā)性肝癌合并門靜脈和下腔靜脈癌栓的調(diào)強放療療效分析[J].中國腫瘤臨床,2016,43(20):898‐901.

[7]許濤,景紅霞,李林均,等.TACE、ⅠMRT、HⅠFU聯(lián)合DC‐CⅠK治療局部晚期原發(fā)性肝癌的效果[J].廣東醫(yī)學(xué),2016,37(12):1846‐1849.

[8]Li R,Yan F,Liu L,et al.Cytokine‐induced killer cell thera‐py for the treatment of primary hepatocellular carcinoma subsequent to liver transplantation:a case report[J].Oncol Lett,2016,11(3):1885‐1888.

[9]彭國林,蔣益蘭,鄧蘭,等.三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)對原發(fā)性肝癌患者臨床療效、生存率及γ‐GT、AFP的影響[J].肝臟,2016,21(5):378‐380.

[10]張鈺,陳紹水,黎功,等.ⅠMRT與γ刀聯(lián)合TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效比較[J].武警醫(yī)學(xué),2017,28(1):68‐71.

[11]喬彬彬,虞希祥,王舒婷,等.TACE術(shù)中灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑及吡柔比星治療原發(fā)性肝癌的臨床效果分析[J].介入放射學(xué)雜志,2015,24(4):349‐353.

[12]趙劍成,祁興順,郭曉鐘.《2014年韓國肝癌研究組及國立癌癥中心肝細(xì)胞癌的管理實踐指南》摘譯[J].臨床肝膽病雜志,2015,31(7):1031‐1033.

[13]陳子印,錢茂森,潘慧瑩.非共面野在早期非小細(xì)胞肺癌立體定向放射治療方面的劑量學(xué)優(yōu)勢[J].實用腫瘤學(xué)雜志,2017,31(2):142‐146.

[14]陳飛,賀露露,王閃,等.經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌患者療效與生存分析[J].實用肝臟病雜志,2016,19(3):356‐357.

[15]牛劍祥,張俊晶,任建軍,等.射頻消融聯(lián)合無水酒精局部注射對原發(fā)性肝癌的生命質(zhì)量及預(yù)后的影響[J].中國內(nèi)鏡雜志,2016,22(5):41‐46.

[16]吳發(fā)宗,紀(jì)建松,應(yīng)?；?等.射頻消融聯(lián)合放射性125Ⅰ粒子植入治療多結(jié)節(jié)型原發(fā)性肝癌療效分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,96(9):693‐696.

[17]馬思聰,王濤,丁敏,等.超聲引導(dǎo)下微波消融一線治療原發(fā)性肝癌:臨床療效以及預(yù)后影響因素[J].肝臟,2016,21(5):355‐359.

[18]Ho MC,Hasegawa K,Chen XP,et al.Surgery for interme‐diate and advanced hepatocellular carcinoma:a consensus report from the 5th Asia‐Pacific Primary Liver Cancer Ex‐pert Meeting(APPLE 2014)[J].Liver Cancer,2016,5(4):245‐247.

[19]段影,呂進,余飛,等.腫瘤體積和放療劑量對體部γ刀治療肝細(xì)胞肝癌的預(yù)后影響[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2017,26(7):89‐91.