王雅祥　白麗英　朱天龍　張榮強(qiáng)　呂英剛

1唐山市豐潤(rùn)區(qū)第二人民醫(yī)院影像科（河北唐山 064000）；2河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院影像科（河北邯鄲056002）

膀胱尿路上皮癌是泌尿外科常見的惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率是女性的3～4倍［1-2］。影像學(xué)檢查是膀胱癌術(shù)前分期的主要依據(jù)，核磁共振（MRI）已被公認(rèn)為膀胱腫瘤T分期的重要影像學(xué)評(píng)估手段［3-4］。在目前的臨床診斷中，T1WI和T2WI僅對(duì)T3、T4期膀胱癌診斷較為明確，DWI分辨率較低且對(duì)＜1 cm的腫瘤存在漏診，DCE存在過度分期進(jìn)而導(dǎo)致過度治療的問題［5-7］?？梢妴涡蛄刑峁┑膮?shù)對(duì)于腫瘤的膀胱肌層浸潤(rùn)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度等影響臨床決策的重要信息的預(yù)測(cè)價(jià)值較為有限。因此，本研究嘗試通過綜合MRI的T2WI、DWI和DCE等序列提供的多參數(shù)提高M(jìn)RI，并通過測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffu?sion coefficien，ADC）和組織學(xué)分級(jí)之間的相關(guān)性，進(jìn)一步探討該技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值。通過與傳統(tǒng)檢查方法、單克隆及血清學(xué)檢查比較，判斷多參數(shù)磁共振對(duì)膀胱癌的診斷價(jià)值，以求早期正確鑒別膀胱腫瘤并針對(duì)情況選擇治療方案、預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2016年10月至2017年3月間來我院泌尿外科伴隨血尿癥狀進(jìn)行就診的80例患者被納入本研究，其中男69例、女11例，平均年齡（53.78±13.65）歲。所有患者均在治療前做MRI檢查、尿細(xì)胞學(xué)檢查、血清檢查等本文涉及檢查及相關(guān)檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整，完成高分辨率T1WI、T2WI、DWI和DCE?MRI掃描檢查，且圖像清晰；（2）MRI檢查前未進(jìn)行過膀胱手術(shù)、穿刺、放射治療或內(nèi)分泌等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有檢查禁忌證；（2）合并其他嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)疾病。入選80例患者，經(jīng)超聲引導(dǎo)下膀胱尿路穿刺活檢，均病理證實(shí)為膀胱尿路上皮癌，同時(shí)有術(shù)后病理作為依據(jù)的確診膀胱癌患者39例（男36例，女3例），為腫瘤組；其余41例病例，其中良性膀胱腫瘤12例（男8例，女4例），膀胱炎癥29例（男25例，女4例）為對(duì)照組。研究開始前經(jīng)過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者對(duì)研究?jī)?nèi)容均知情，并全部自愿簽署知情同意書。

1.2檢查方法MRI檢查采用Siemens magnetom trio tim 3.0T磁共振掃描儀，體相控陣線圈。檢查前行呼吸訓(xùn)練，6 h禁食，膀胱保持適當(dāng)?shù)某溆龋?00～200 mL），患者仰臥位，全盆腔掃描。掃描序列包括常規(guī)冠狀面、軸面T2WI、軸面T1WI、DCE?MRI及DWI軸位掃描相關(guān)序列。軸面T2WI掃描參數(shù)：TR 4 430 ms，TE 80 ms，回波鏈長(zhǎng)度17，層厚4 mm，激勵(lì)次數(shù)2次，矩陣250 mm×250 mm，掃描時(shí)間為120 s；軸面 T1WI掃描參數(shù)：TR 450 ms，TE 20 ms，層厚4 mm，激勵(lì)次數(shù)2次，矩陣256 mm×186 mm，掃描時(shí)間為36 s；DCE?MRI采用各向同性脂肪抑制容積激發(fā)序列，層厚3 mm，無間距掃描，TR 3.2 ms，TE 1.5 ms，矩陣220 mm × 220 mm，激勵(lì)次數(shù)2次，反轉(zhuǎn)角10°，矩陣124 mm×121 mm，時(shí)間分辨率5.8 s/期，掃描64期，總掃描時(shí)間為6 min 11 s；DWI掃描參數(shù)是 4 000 ms，TE 87 ms，層厚4 mm，矩陣250 mm×250 mm，激勵(lì)次數(shù)3次，擴(kuò)散梯度施加在3個(gè)正交方向，脂肪抑制使用Spair技術(shù)，b值取0.100 0 s/mm，為單次激發(fā)自旋回波結(jié)合平面回波。所有圖像經(jīng)過工作站處理。所得MRI檢查圖像由我院影像科兩名經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師共同完成。

收取受試者8：00～11：00間的現(xiàn)采尿樣，滴進(jìn)試劑盒供給的專用小瓶中，離心然后取上清在-20℃封存。NMP22檢測(cè)試劑盒由美國(guó)Mat ritech公司提供。選取美國(guó)Bio Rad公司3550型酶標(biāo)儀。單克隆UBC檢測(cè)采用ELISA方法，試劑為瑞典IDL Biotech公司產(chǎn)品，按照說明書進(jìn)行。

1.3資料收集收集患者的基本資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓史、臨床癥狀等資料。收集腫瘤組患者的腫瘤分期、病理類型、腫瘤位置、腫瘤大小及轉(zhuǎn)移狀態(tài)等指標(biāo)；膀胱癌分期采取膀胱癌2002 TNM分期系統(tǒng)（UICC）。膀胱癌肌層浸潤(rùn)病理診斷根據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，以膀胱癌T分期判斷肌層浸潤(rùn)情況：T分期≤ T1期（即Tis、Ta、T1期）是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；T分期≥T2期（即T2～T4期）是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。收集兩組NMP22、UBC、血清miR?100、多參數(shù)磁共振診斷結(jié)果。腫瘤患者以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，其他患者以血清學(xué)檢查為診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有診斷結(jié)果與診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的時(shí)間間隔在1～2周。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 24.0分析研究數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來描述，組間差異比較使用t檢驗(yàn)；組計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)描述，組間差異比較使用χ2檢驗(yàn)。多因素膀胱癌的診斷結(jié)果采用Logistic回歸分析。描述變量之間的線性相關(guān)程度，采用了相關(guān)性分析，若0＜r≤1，則兩變量存在正相關(guān)關(guān)系，若-1≤r＜0，則兩變量存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，且P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用構(gòu)建ROC曲線分析ADC值診斷膀胱癌能力并計(jì)算其曲線下面積（AUC），通過約燈指數(shù)確定診斷切點(diǎn)（靈敏度+特異度-1）。

2　結(jié)果

2.1一般資料80例患者中男69例（86.25%），女11例（13.75%），年齡31～79歲，平均（53.78±13.65）歲。所有病例中，經(jīng)膀胱鏡組織活檢42例（52.50%）。根據(jù)病理診斷對(duì)確診腫瘤進(jìn)行T分期，T1期15例（38.46%），T2期18例（46.15%），T3期5例（12.82%），T4期1例（2.56%）。其中移行性細(xì)胞腫瘤患者37例，鱗狀細(xì)胞瘤1例，腺瘤1例，平滑肌肉瘤2例，橫紋肌肉瘤1例。

2.2受試者M(jìn)RI圖像分析MRI圖像所示，正常膀胱壁組織為條索狀紋路，膀胱腫瘤則為沙礫狀紋路。膀胱腫瘤是從內(nèi)壁向外壁延伸，方向與膀胱壁接近垂直，因此可以判斷腫瘤的浸潤(rùn)深度，從而確定腫瘤分期。通過T1WI可看到，腫瘤組患者尿液呈低信號(hào)，肌壁呈高信號(hào)，邊緣清晰。而通過T2WI可看到，腫瘤組患者肌壁呈低信號(hào)，尿液呈高信號(hào)，大部分腫瘤呈略高或高信號(hào)，正常膀胱壁組織的信號(hào)帶存在連續(xù)性和高低的變化。DWI圖像上，腫瘤組患者膀胱腫瘤處顯示高信號(hào)，其黏膜下層則顯示為低信號(hào)。分析DWI生成ADC值，可見腫瘤組患者平均ADC值為（0.91±0.17）×10-3mm2/s，癌灶與周圍正常組織ADC的相對(duì)比值為0.52±0.07。見圖1。

圖1　膀胱癌患者M(jìn)RI圖像Fig.1　MRI images of patients with bladder cancer

2.3受試者臨床資料的比較分析單因素分析結(jié)果顯示：檢測(cè)指標(biāo)中，NMP22水平、UBC、ADC值和血清miR?100水平在兩組中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中NMP22水平在腫瘤組中含量明顯高于對(duì)照組；ADC值及血清miR-100水平在腫瘤組中含量低于對(duì)照組；其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析患者基線資料，兩組患者在年齡、性別、吸煙史、高血壓史上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組患者基線資料的比較Tab.1　Comparison of baseline data in two groups ±s

表1　兩組患者基線資料的比較Tab.1　Comparison of baseline data in two groups ±s

組別年齡（歲）性別（男/女，例）吸煙（是/否，例）高血壓（是/否，例）NMP22 UBC（＞ 12/＜ 12，例）ADC值（10-3mm2/s）血清miR?100腫瘤組（n=39）54.68±8.85 35/4 25/14 18/21 47.49±3.71 34/5 0.91±0.17 0.212±0.079對(duì)照組（n=41）49.67±14.24 34/7 25/16 26/15 10.00±1.00 5/36 1.06±0.15 1.074±0.502 t/χ2值1.88 0.78 0.08 2.02 65.26 44.98 5.212 10.60 P值0.06 0.38 0.77 0.16 0.00 0.00 0.00 0.00

2.4多因素影響分析對(duì)單因素分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義的因素進(jìn)行進(jìn)一步的多因素分析，Logis?tic回歸分析結(jié)果顯示：UBC水平（P=0.039）、NMP22（P=0.005）和ADC值（P=0.028）對(duì)膀胱癌診斷存在顯著影響；進(jìn)一步分析可發(fā)現(xiàn)，根據(jù)OR值，對(duì)膀胱癌診斷的影響從大到小依次是：NMP22水平、ADC值水平及UBC（表2）。

2.5受試者ADC值與NMP22的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析分析ADC值和NMP22的相關(guān)性，結(jié)果如圖2所示，ADC值與NMP22呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.333，P=0.038）。

圖2　ADC值與NMP22的相關(guān)性分析Fig.2　Analysis of the relationship between ADC value and NMP22

2.6利用ADC值診斷癌的ROC曲線嘗試用膀胱癌患者及非膀胱癌患者的ADC值構(gòu)建ROC曲線。ADC值在ROC曲線下面積（AUC）為0.750。經(jīng)約登指數(shù)確定，ADC值的最佳診斷切點(diǎn)為0.975×10-3mm2/s，其診斷敏感度分別為73.2%，特異度分別為69.2%（圖3）。

表2　各相關(guān)指標(biāo)的Logistic分析Tab.2　Logistic analysis of each related index

圖3　ADC診斷效能的ROC曲線Fig.3　ROC curve for diagnostic effectiveness of ADC

3　討論

膀胱癌檢查方法包括尿液、血清學(xué)、影像學(xué)、膀胱鏡等檢查手段。其中膀胱鏡檢查和影像學(xué)檢查是臨床最常用的膀胱腫瘤檢查手段。膀胱鏡檢查可根據(jù)情況做病理活檢，但患者痛苦大，且有視野盲區(qū)［8-9］。臨床影像學(xué)檢查主要包括超聲檢查、泌尿系統(tǒng)平片、靜脈尿路造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查、MRI等，但這些技術(shù)也都有各自的局限性。超聲檢查只能檢測(cè)出腫瘤大體位置且分辨率低［10-11］；KUB及IVP由于只能提供二維影像數(shù)據(jù)，提供的診斷信息少，因此基本不應(yīng)用于膀胱腫瘤診斷；CT具有成像速度快、圖像清晰等特點(diǎn)，但其具有輻射性，有潛在的輻射危害［12］。在尿液檢查中，經(jīng)PICHLER等［10］研究發(fā)現(xiàn)檢測(cè)尿液NMP22是一種無創(chuàng)傷且特異性及準(zhǔn)確性均都較好的診斷方法；而UBC假陽性率較高。MRI在軟組織成像能力方面的優(yōu)勢(shì)，與其無創(chuàng)和無X線輻射使其在臨床應(yīng)用上有更加廣闊的前景。

磁共振成像技術(shù)分辨率高，組織對(duì)比度好，在檢查中可通過多參數(shù)、多方位成像得到更加完整的信息而被普遍應(yīng)用。DWI是當(dāng)下唯一體現(xiàn)活體組織擴(kuò)散的成像方式。根據(jù)報(bào)道，ADC值對(duì)膀胱癌診斷具有一定價(jià)值。本研究中，對(duì)腫瘤組組與對(duì)照組的基線資料與檢測(cè)指標(biāo)的進(jìn)行了分析。結(jié)果提示，NMP22水平、UBC、ADC值和血清miR?100均與膀胱癌相關(guān)，但仍需進(jìn)一步分析。患者基線資料在兩組中并無明顯差別，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不能作為診斷指標(biāo)或影響因素。

將初步篩選出的有差異的指標(biāo)即檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以研究其對(duì)膀胱癌診斷的影響程度。結(jié)果顯示，而UBC水平、NMP22和ADC值對(duì)膀胱癌診斷影響大，提示上述指標(biāo)與膀胱癌診斷關(guān)系密切，有進(jìn)一步研究意義。

NMP22為經(jīng)過美國(guó)FDA認(rèn)證的膀胱癌尿液標(biāo)記物，采用Pearson相關(guān)性分析探索其與MRI的關(guān)系，以探索MRI對(duì)疾病的診斷價(jià)值。將篩選出來的MRI與傳統(tǒng)指標(biāo)NMP22做相關(guān)性分析，結(jié)果提示MRI可作為膀胱癌的輔助診斷指標(biāo)。繪制MRI診斷膀胱癌癌的ROC曲線，結(jié)果顯示其曲線下面積（AUC）為0.750，可作為膀胱癌患者的理想診斷指標(biāo)之一，具有較高的診斷價(jià)值。

利用多參數(shù)磁共振技術(shù)對(duì)膀胱癌具有較高的診斷效能，有利于進(jìn)行早期合理準(zhǔn)確進(jìn)行臨床治療，隨著多參數(shù)磁共振技術(shù)的廣泛應(yīng)用和技術(shù)的進(jìn)一步提高，多參數(shù)磁共振將會(huì)在膀胱癌的診斷中發(fā)揮更大的作用。

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