譚立明　蒙儀妹　隆婷婷　管曉琳　吳思凡　鄭葳　付慧穎　王巧花　吳洋曾婷婷　田永建　余建林　陳娟娟　李華　曹莉萍　徐慧

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，1江西省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（南昌 330006）;2南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（南昌 330006）

慢加急性肝衰竭（acute?on?chronic liver fail?ure，ACLF）是指在既往有已知或者未知的慢性肝病/肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能損傷，主要表現(xiàn)為黃疸和凝血功能障礙，并且在4周以?xún)?nèi)出現(xiàn)腹水和（或）肝性腦病，且28 d病死率高的一組臨床癥候群［1］。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)ACLF的治療尚無(wú)特效辦法，其預(yù)后差、病死率高。該病發(fā)展迅速，并發(fā)癥多，其中感染是繼肝性腦病之后ACLF患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。因?yàn)椴≡瓕W(xué)檢測(cè)的陽(yáng)性率較低，大部分患者合并感染后很難被及時(shí)檢測(cè)到病原體，且早期臨床癥狀不典型，找到明確的證據(jù)時(shí)病情往往已發(fā)生惡化，因此及時(shí)診斷和控制病情對(duì)改善預(yù)后極其重要。目前降鈣素原（procalcitonin，PCT）和C?反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）作為炎癥指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于感染性疾病的診斷［2］，對(duì)ACLF患者感染并發(fā)癥的早期快速判斷具有一定的作用。研究［3］表明，D?二聚體（D?dimer，DD）是早期預(yù)測(cè)感染性疾病的生物標(biāo)志物之一，其水平的升高與病死率的增加密切相關(guān)。目前ACLF感染并發(fā)癥的相關(guān)報(bào)道較少，并且PCT、DD和CRP在ACLF并發(fā)感染中的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究也較少。本研究通過(guò)檢測(cè)ACLF患者血清PCT、DD和CRP水平，探討三者在ACLF患者并發(fā)感染中的應(yīng)用價(jià)值。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年1月至2017年7月期間收治的124例ACLF患者（ACLF組）、63例慢性乙型肝炎（chronic hepa?titis B，CHB）患者（CHB組）、32例慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者（CHC組）、24例慢性戊型肝炎（chronic hepatitis E，CHE）患者（CHE組）和60例健康體檢者（正常對(duì)照組）。在ACLF組中，男82例，女42例，年齡22～78歲，平均（47.91±14.67）歲，其中以乙型病毒性肝炎為基礎(chǔ)103例，以丙型病毒性肝炎為基礎(chǔ)8例，以戊型病毒性肝炎為基礎(chǔ)6例，以酒精性肝炎為基礎(chǔ)3例，以藥物性肝炎（drug?induced hepatitis，DIH）為基礎(chǔ)2例，其他（原因不明者）2例；根據(jù)有無(wú)并發(fā)感染將所有ACLF患者分為感染組（74例）和非感染組（50例），感染組中原發(fā)性腹膜炎34例，肺部感染16例，敗血癥10例，混合感染14例。在CHB組中，男42例，女21例，年齡23～70歲，平均（46.3±8.4）歲。在正常對(duì)照組中，男38例，女22例，年齡17～80歲，平均（47.75±15.26）歲，均為該院體檢中心健康體檢者。所有患者均符合相關(guān)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)相關(guān)科室醫(yī)生確認(rèn)。組間性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有標(biāo)本均在患者知情同意條件下獲得，并獲得南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)許可。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)參考亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（APASL）制定的《慢加急性肝衰竭共識(shí)》［1］；CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)參考APASL的《亞洲和太平洋地區(qū)乙型肝炎管理的臨床實(shí)踐指南》［4］；CHC和CHE診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《病毒性肝炎防治方案》［5］；感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)則參考2001年國(guó)際全身性感染定義大會(huì)制定的全身性感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)（1）診斷明確，病歷資料完善者；（2）有明確感染證據(jù)者；（3）健康體檢者肝、心、肺、腎等功能基本正常；（4）研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)并積極配合檢查。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)符合下列條件之一者即排除：（1）臨床及生化資料不全者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）有腫瘤、創(chuàng)傷、術(shù)后等病史；（4）其他原因?qū)е赂腥菊?；?）合并代謝性疾病者、合并有其他肝病病史者以及其他疾病引起的精神及行為異常者；（6）合并自身免疫性疾病者；（7）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5標(biāo)本采集所有入選者于入院24 h內(nèi)采集空腹不抗凝血3.0 mL，靜置30 min后1 026×g離心15 min后備用。

1.6儀器和方法血清中PCT采用免疫熒光干式定量法，由韓國(guó)Boditech Med Inc公司提供PCT測(cè)定試劑盒并在i?CHROMA Reader免疫熒光分析儀上測(cè)定；DD采用膠乳免疫比濁法測(cè)定，使用日本積水醫(yī)療株式會(huì)社提供的DD檢測(cè)試劑盒；CRP的檢測(cè)采用速率散射比濁法，并采用美國(guó)貝克曼公司Beckman Immage 800型全自動(dòng)特定蛋白分析系統(tǒng)及配套試劑。所有操作均嚴(yán)格遵循各試劑說(shuō)明書(shū)及南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)文件進(jìn)行。

1.7評(píng)價(jià)指標(biāo)血清PCT、DD和CRP水平對(duì)ACLF患者的各項(xiàng)臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)：敏感性（sensitivity），特異性（specificity），真實(shí)性（accuracy），患病率（prev?alence），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predict value，PPV），陰性預(yù)測(cè)值（negative predict value，NPV），陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio，+LR），陰性似然比（negative likelihood ratio，?LR），約登指數(shù)（Youden index，YDI）。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布材料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若非正態(tài)分布則組間比較采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或比率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)計(jì)量資料作受試者特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic，ROC），計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC），AUC 0.5～0.7為診斷價(jià)值較差，＞0.7～0.9為診斷價(jià)值中等，＞0.9為診斷價(jià)值高。P＜0.05為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組ACLF患者一般資料比較ACLF感染組年齡、性別與非感染組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組在肝病基礎(chǔ)類(lèi)型之間的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳情見(jiàn)表1。

2.2血清PCT、DD、CRP檢測(cè)結(jié)果比較各組與正常對(duì)照組比較，各項(xiàng)指標(biāo)的差異均具有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；ACLF組與各慢性病毒性肝炎分組比較以及感染組與非感染組比較，在PCT和DD上的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），在CRP上的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1　兩組ACLF患者一般資料比較Tab.1　General data of patients with ACLF

表2　各組血清PCT、DD、CRP水平比較Tab.2　The comparison of serum PCT、DD、CRP levels in each group ±s

表2　各組血清PCT、DD、CRP水平比較Tab.2　The comparison of serum PCT、DD、CRP levels in each group ±s

注：與正常對(duì)照組比較，aP＜0.01；與CHB組、CHC組和CHE組比較，bP＜0.01，cP＜0.05；與非感染組比較，dP＜0.01，eP＜0.05

組別ACLF組感染組非感染組CHB組CHC組CHE組正常對(duì)照組例數(shù)124 74 50 63 32 24 60 PCT（μg/L）1.01±0.83ab 1.46±0.78abd 0.34±0.25a 0.34±0.22a 0.32±0.27a 0.36±0.24a 0.16±0.03 DD（μg/mL）3.37±3.63ab 4.82±4.14abd 2.21±1.86ab 0.89±0.71a 0.84±0.51a 0.87±0.46a 0.28±0.32 CRP（mg/L）15.00±15.24ac 17.14±17.62ace 11.83±10.15a 10.55±5.31a 3.11±1.98a 4.32±2.15a 1.75±0.66

2.3感染組和非感染組患者各指標(biāo)陽(yáng)性檢出率比較感染組PCT、DD、CRP檢出率明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.01）；感染組與非感染組相比，在PCT、DD陽(yáng)性檢出率上的差異具有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），在CRP陽(yáng)性檢出率上的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4各項(xiàng)臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)在PCT、DD和CRP水平對(duì)ACLF患者的各項(xiàng)臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)中，PCT的敏感性和特異性最高，分別為93.24%和90.00%；CRP的敏感性為89.19%，稍低于PCT。見(jiàn)表4。

表3　各組PCT、DD、CRP陽(yáng)性檢出率比較Tab.3　The positive rate of PCT、DD、CRP in each group例（%）

2.5PCT、DD、CRP的ROC曲線(xiàn)分析為了評(píng)價(jià)PCT、DD、CRP的診斷價(jià)值，繪制ROC曲線(xiàn)。根據(jù)ROC曲線(xiàn)分析，PCT的ROC曲線(xiàn)下面積為0.897（95%CI0.839～0.946），DD的ROC曲線(xiàn)下面積為 0.715（95%CI0.625～0.805），CRP的ROC曲線(xiàn)下面積為0.755（95%CI0.666～0.843）。見(jiàn)圖1和表5。

3　討論

ACLF是我國(guó)最常見(jiàn)的肝衰竭類(lèi)型之一，約占肝衰竭的80%～90%。在我國(guó)，ACLF多由乙型肝炎病毒感染引起，并且多數(shù)在慢性肝炎和代償期肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)［7］。ACLF除有凝血功能障礙和黃疸等臨床癥狀外，晚期還可引起多器官衰竭，因而病死率較高。研究［8］表明，大部分ACLF患者易并發(fā)感染，并且有報(bào)道指出細(xì)菌感染可能是導(dǎo)致肝病患者腎衰竭、肝性腦病、低鈉血癥、上消化道出血等并發(fā)癥的誘因［9］，若不及時(shí)治療會(huì)增加ACLF的病死率，嚴(yán)重影響預(yù)后?；颊呙庖叻烙δ艿拖乱约案喂δ?chē)?yán)重?fù)p害是發(fā)生感染的主要原因，而感染的存在會(huì)進(jìn)一步加重患者肝功能衰竭，使病情持續(xù)惡化，導(dǎo)致惡性循環(huán)。但臨床上ACLF合并感染難以早期診斷，其癥狀往往被肝衰竭的其他病癥所掩蓋，因此在感染早期不易被察覺(jué)。雖然病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性是診斷感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其培養(yǎng)陽(yáng)性率較低、周期長(zhǎng)且結(jié)果滯后，對(duì)早期指導(dǎo)抗感染治療的意義不大。因此尋找簡(jiǎn)便快捷并且有效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)尤為重要，以便早期及時(shí)診斷ACLF患者并發(fā)感染，以指導(dǎo)及時(shí)用藥治療和控制病情，改善ACLF患者的預(yù)后。

表4　血清PCT、DD和CRP檢測(cè)對(duì)ACLF并發(fā)感染的診斷性能Tab.4　Diagnostic performances of PCT、DD and CRP for ACLF with infection（%）

表5　PCT、DD和CRP的ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果Tab.5　ROC curve analysis of PCT、DD and CRP

圖1　血清PCT、DD、CRP的ROC曲線(xiàn)Fig.1　ROC curve of serum PCT、DD、CRP

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［10-13］，PCT和CRP已廣泛應(yīng)用于感染性疾病的診斷和鑒別診斷，同時(shí)還可用于判斷疾病的嚴(yán)重程度。CRP是一種重要的非特異性急性期蛋白，由肝臟合成并釋放入血，其代謝產(chǎn)生的活性氧可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，從而激活核因子NF?κB；與補(bǔ)體C1q結(jié)合并通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，刺激機(jī)體釋放炎癥介質(zhì)加劇炎癥反應(yīng)，因而CRP的檢測(cè)常被用于監(jiān)測(cè)慢性炎癥性疾病的治療效果，是臨床上判斷炎癥存在的常用敏感指標(biāo)。CRP水平與肝衰竭的程度具有一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，ACLF組CRP水平明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05），同時(shí)感染組CRP水平顯著高于非感染組（P＜0.05），提示CRP對(duì)評(píng)價(jià)ACLF的病情嚴(yán)重程度及判斷感染具有重要作用。本研究還發(fā)現(xiàn)CRP對(duì)ACLF并發(fā)感染的診斷具有較高的敏感性（89.19%），但由于CRP水平在嚴(yán)重創(chuàng)傷、腫瘤、手術(shù)等非感染因素作用下也會(huì)升高，故其特異性較低（26.00%），單獨(dú)檢測(cè)不能作為有效判斷感染的指標(biāo)，所以應(yīng)該聯(lián)合檢測(cè)其他實(shí)驗(yàn)指標(biāo)來(lái)對(duì)ACLF并發(fā)感染進(jìn)行診斷和病情監(jiān)測(cè)。

PCT是一種降鈣素前肽物質(zhì)，主要由甲狀腺產(chǎn)生，在正常情況下，人體血漿PCT濃度低于0.1 ng/mL。當(dāng)機(jī)體發(fā)生細(xì)菌感染時(shí)，在白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子以及粒細(xì)胞集落刺激因子等的誘導(dǎo)下，單核細(xì)胞、肝臟等可不同程度地產(chǎn)生PCT［14］。PCT可損害內(nèi)皮細(xì)胞的功能和活性，導(dǎo)致感染患者微循環(huán)紊亂和低灌注［15］。本研究中，ACLF感染患者比無(wú)感染患者和健康體檢者具有更高的PCT水平（P＜0.01），并且在ACLF感染組中PCT的陽(yáng)性檢出率最高，為93.24%，提示PCT可作為ACLF感染并發(fā)癥的敏感標(biāo)志物輔助臨床診療。PCT的濃度在有系統(tǒng)性癥狀的細(xì)胞感染之后會(huì)迅速升高，具有較高的特異性，因而可用于感染性疾病的診斷和鑒別診斷［16-17］。在本研究中，PCT對(duì)診斷ACLF并發(fā)感染的敏感性（93.24%）和特異性（90.00%）均為最高，與郭倩等［18］報(bào)道的一致，同時(shí)PCT的真實(shí)性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值以及約登指數(shù)也為最高，表明PCT在ACLF并發(fā)感染診斷中的臨床評(píng)價(jià)性能最高，而DD和CRP則相對(duì)較低。由于PCT特異性較高，而CRP具有較高的敏感性，故兩者聯(lián)合檢測(cè)有助于提高診斷ACLF并發(fā)感染的特異性和敏感性。

DD是交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶分解后形成的一種特異性降解產(chǎn)物，其水平的升高往往提示纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，感染患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)常伴有凝血功能異常［3］，炎癥因子通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)組織因子的表達(dá)而激活纖溶系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的凝血功能，同時(shí)纖維蛋白降解形成DD，因此炎癥因子可促進(jìn)DD的形成［19］。DD作為纖溶降解產(chǎn)物在肝衰竭等慢性肝病時(shí)均可升高［20］。有研究［21］表明，DD的水平與感染患者的28 d病死率密切相關(guān)，是判斷存在感染的高危病人是否面臨死亡威脅的有效生物學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示ACLF患者血清DD的水平顯著升高（P＜0.01），并且并發(fā)感染患者較無(wú)感染患者具有更高的DD水平，提示DD在感染性疾病的診斷中具有一定的輔助作用，為臨床及時(shí)予以抗感染治提供參考，其中原因除并發(fā)感染早期炎癥反應(yīng)侵及血管內(nèi)皮導(dǎo)致凝血異常和局部微血栓形成而引起DD升高外，還可能是由于肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致其合成的凝血因子和纖溶酶抑制物減少，使得肝臟在維持凝血與纖溶的動(dòng)態(tài)平衡中的作用減弱，導(dǎo)致凝血及纖溶異常，從而產(chǎn)生大量的DD。

血清PCT、DD和CRP在ACLF感染并發(fā)癥的形成和發(fā)展中具有重要的意義，三者聯(lián)合檢測(cè)更有利于準(zhǔn)確判斷ACLF患者并發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中ACLF并發(fā)感染發(fā)生率為59.68%，以原發(fā)性腹膜炎為主，感染發(fā)生的部位主要為腹腔。本研究結(jié)果顯示ACLF患者PCT、DD和CRP水平均明顯高于各慢性病毒性肝炎分組和正常對(duì)照組（P＜0.05），這可能是由于ACLF并發(fā)癥多，再加上原有肝衰竭本身對(duì)肝臟的損害，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，極易并發(fā)感染而加重病情，提示三者對(duì)ACLF和慢性病毒性肝炎的診斷具有一定的鑒別作用。肝衰竭的程度與全身炎癥反應(yīng)的強(qiáng)烈程度密切相關(guān)，過(guò)度的全身炎癥反應(yīng)還會(huì)引起急性腎損傷，嚴(yán)重影響預(yù)后，說(shuō)明感染是ACLF的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在本研究中，ACLF感染組PCT、DD、CRP的水平和陽(yáng)性檢出率比非感染組均有不同程度的升高（P＜0.05），提示ACLF感染的發(fā)生與PCT、DD、CRP水平具有相關(guān)性，三者均可作為診斷ACLF有無(wú)并發(fā)感染的敏感指標(biāo)。另外，感染組中PCT、DD、CRP水平顯著高于CHB組（P＜0.05），而非感染組與CHB組各指標(biāo)之間的差異則較小，提示感染致PCT、DD、CRP大量釋放入血，并且隨著肝損傷程度的加重，感染并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高。此前許多學(xué)者的研究結(jié)果均顯示單一指標(biāo)不能對(duì)肝病患者繼發(fā)感染具有絕對(duì)性的診斷價(jià)值，往往需要聯(lián)合檢測(cè)多項(xiàng)指標(biāo)才能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的病情發(fā)展及并發(fā)癥的情況［22］，故本研究通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)PCT、DD、CRP這三個(gè)指標(biāo)來(lái)尋找有效的早期診斷ACLF和監(jiān)測(cè)病情的指標(biāo)，并且也證實(shí)這三個(gè)指標(biāo)均對(duì)ACLF具有重要意義。另外，根據(jù)ROC曲線(xiàn)分析，PCT的ROC曲線(xiàn)下面積為0.897（95%CI0.839～0.946），DD 的ROC 曲線(xiàn)下面積為0.715（95%CI0.625～0.805），CRP的ROC曲線(xiàn)下面積為0.755（95%CI0.666～0.843）。其中PCT的診斷價(jià)值最高。本研究中樣本量偏小，今后可進(jìn)一步增大樣本量研究ACLF患者感染并發(fā)癥情況，特別是對(duì)血培養(yǎng)陰性的感染病例進(jìn)行研究，并探討感染對(duì)ACLF其他并發(fā)癥及ACLF預(yù)后的影響。

綜上所述，PCT、DD、CRP均可作為ACLF診斷的輔助指標(biāo)，并對(duì)ACLF感染并發(fā)癥的早期診斷有重要的臨床意義，可用于指導(dǎo)臨床及時(shí)用藥以預(yù)防感染、控制病情和提高存活率，具有重要的參考價(jià)值。

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