潘 聰，賴文英

(中山市人民醫(yī)院兒科，廣東 中山 528400)

β-地中海貧血(β-Thalassemia，)是一組單基因遺傳性慢性溶血性疾病，廣泛流行于地中海沿岸、中東至東南亞地區(qū)。在我國，本病主要分布在長江流域以南的各省(區(qū))，其中兩廣地區(qū)、貴州及海南等是高發(fā)區(qū)。本研究以70例重型β-地中海貧血(β-Thalassemia major, β-TM)患兒為研究對象，收集患兒的臨床資料，并分析其治療及生長發(fā)育現(xiàn)狀，從而為臨床規(guī)范治療β-TM提供參考。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2014年1月至2016年12月于中山市人民醫(yī)院治療的0～18歲β-TM患兒70例。所選病例的診斷標準、鐵過載標準、規(guī)范輸血標準及去鐵治療標準均參照2010年中華醫(yī)學會兒科分會血液學組制定的β-TM的診斷和治療指南[1]。身高體重的參考標準參照李輝等于2009研究報道的我國0～18歲兒童身高、體重百分位數(shù)參考值，性發(fā)育參照Tanner分期。所有病例均排除了再生障礙性貧血、腫瘤、先天性心臟病等相關疾病。

1.2方法

1.2.1資料收集

患兒入院時均常規(guī)進行病史收集、體格檢查，包括肝脾大小、身高、體重、性發(fā)育評價，統(tǒng)計病例數(shù)、年齡、籍貫、并發(fā)癥及治療等情況，并記錄其他治療方式(如切脾、干細胞移植等)。

1.2.2實驗室指標

患兒輸血前測定血紅蛋白(hemoglobin，Hb)濃度，觀察值采用輸血前Hb平均值。每3～6個月監(jiān)測血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)。取最近3～6個月的SF值為觀察值。

1.2.3分組

70例β-TM患兒，將輸血前Hb均值≥85g/L、規(guī)范去鐵治療至少1年以上病例納為規(guī)范治療組，其余病例納為不規(guī)范治療組(因中山地區(qū)血源緊張、患兒家庭經(jīng)濟等關系，規(guī)范輸血難度較大，因此將輸血前Hb均值≥85g/L歸為規(guī)范治療組)。

1.3統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計處理，計數(shù)資料組間差異采用χ2檢驗，不符合正態(tài)分布的，用中位數(shù)表示，采用Kruskal-Wallis檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1一般資料

70例β-TM患兒一般資料：男42例，女28例，年齡范圍0～18歲，中位數(shù)年齡6.90歲，其中≤3歲10例，>3～6歲22例，>6～10歲16例，>10歲22例。病例來源構成：廣東省41例，廣西省15例，湖南省7例，江西省3例，海南省、四川省、湖北省、重慶市各1例。48例存在肝脾腫大。

2.2患兒輸血前Hb情況

70例患兒初次輸血年齡從4個月到1歲不等，輸血前Hb均值≥90g/L有8例，60～<90g/L 60例，30～<60g/L 2例，未發(fā)現(xiàn)<30g/L病例，見表1。

表1 β-TM患兒輸血前Hb情況Table 1 Mean hemoglobin before blood transfusion in children with β-TM

2.3患兒鐵負荷情況

70例患兒均測SF，SF≤1 000ng/mL有22例，其中≤3歲占4例。鐵過載(SF>1 000ng/mL)48例，其中≤3歲2例，>3～6歲18例，>6～10歲9例，>10歲19例。重度鐵過載(SF≥2 500ng/mL)19例，其中≤3歲1例，>3～6歲4例、>6～10歲2例、>10歲12例。

2.4患兒體格發(fā)育情況

在70例患兒中，32例身材矮小，16例體重低下，15例身材矮小同時伴體重低下。各年齡段的體格發(fā)育情況見表2。

表2 不同年齡段β-TM患兒體格發(fā)育情況[n(%)]Table 2 Physical development of children with β-TM in four different age groups[n(%)]

注：P3為參照2009年我國0～18歲兒童身高、體重百分位數(shù)參考值第P3百分位。

2.5性發(fā)育狀態(tài)

在70例患兒中，年齡≥10歲22例，男13例，女9例，平均年齡12.20歲，4例有自發(fā)性青春期發(fā)育(男2例，女2例)，Tanner分期Ⅱ～Ⅲ期，18例無自發(fā)性青春期發(fā)育。

2.6并發(fā)癥

在70例患兒中并發(fā)自身免疫性溶血性貧血1例，脾功能亢進3例，貧血性心臟病3例，其中慢性心功能不全1例。

2.7治療情況

在70例患兒中，規(guī)范治療組42例，不規(guī)范治療組28例。其中不規(guī)范治療組脾切除3例，規(guī)范治療組異基因造血干細胞移植并且治愈的有4例。

2.8規(guī)范治療組與不規(guī)范治療組比較

規(guī)范治療組與不規(guī)范治療組相比，在年齡及性發(fā)育方面比較均無差異(均P>0.05)，而前者在鐵過載、重度鐵過載、肝脾腫大、身材矮小、體重低下比率較后者低，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表3。

表3 規(guī)范治療組與不規(guī)范治療組比較[n(%)]Table 3 Comparison between standardized treatment group and nonstandardized treatment group [n(%)]

注：*Fisher精確概率法。

3討論

3.1重型β-地中海貧血患兒國內外現(xiàn)況

β-TM是β0或β+地中海貧血雙重雜合子，臨床上呈慢性溶血性貧血[2]。造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是根治本病的有效治療方法。但人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)相合供者來源困難，移植后并發(fā)癥(如：移植物抗宿主病、感染等問題)且費用巨大普通家庭難以承受等因素制約著HSCT的發(fā)展。國際上，國際地中海貧血聯(lián)盟及美國、加拿大、英國、意大利、澳大利亞等多個國家制定的β-TM治療指南中，輸血和去鐵治療是主要的治療方式[3]。國內，2010年中華醫(yī)學會兒科分會血液學組制定的β-TM的診斷和治療指南指出規(guī)范性的終身輸血和去鐵治療是β-TM的關鍵性治療措施，患兒如不治療，多于5歲前死亡[1]。近年來，隨著治療理念的不斷更新、成分輸血和去鐵藥物的廣泛應用，患兒的生存期明顯延長，但輸血量不足，去鐵治療不規(guī)范，過多的鐵沉積在組織器官導致器官功能損害，生長發(fā)育遲緩(身材矮小、體重低下)、性發(fā)育遲緩、糖尿病、甲狀腺功能低下、骨質疏松和骨軟化等內分泌代謝功能異常引發(fā)的相關疾病發(fā)生率高。楊濰嘉等[4]報告廣西桂林市77例β-TM患者，其中83.1%身材矮小，87.0%體重低下，64.8%性發(fā)育遲緩，51.9%骨質疏松，23.4%亞臨床甲狀腺功能減退。Isik等[5]報告47例β-TM患者中，41.6%性發(fā)育障礙，25.5%生長發(fā)育遲緩，22.2%骨質疏松，4.25%甲狀腺功能減退，2.12%亞臨床甲狀腺功能減退。梁立陽等[6]對57例β-TM血糖代謝異常的研究發(fā)現(xiàn)24.0%患者空腹血糖受損，7%診斷為糖尿病。這些內分泌并發(fā)癥直接影響兒童的生長發(fā)育、情緒及認知等心理發(fā)育和社會適應能力，降低患兒的生存質量。Toumba等[7]指出慢性貧血、鐵過載是導致β-TM患兒生長發(fā)育遲緩的主要原因。Sanctis等[8]回顧性研究也指出長期鐵過載、不規(guī)范去鐵治療是造成內分泌并發(fā)癥的主要因素，規(guī)范治療可降低內分泌并發(fā)癥的發(fā)生，改善患兒的生存質量。

3.2重型β-地中海貧血患兒地域分布

本研究70例β-TM患兒中位數(shù)年齡6.90歲，學齡期及青春期患兒占半數(shù)以上(54.29%)。多半β-TM患兒來源于廣東省(58.57%)，少數(shù)來源于廣西省(21.43%)。個別病例來源于湖南、江西、海南等地。符合地中海貧血流行區(qū)域分布規(guī)律。

3.3重型β-地中海貧血患兒輸血前Hb、鐵負荷及體格發(fā)育情況

本研究70例β-TM患兒的實驗室結果顯示，僅有11.43%患兒輸血前Hb≥90g/L，85.71%輸血前Hb介于60～<90g/L，輸血前Hb介于30～<60g/L占2.86%。68.57%患兒存在鐵過載，27.14%重度鐵過載。在體格發(fā)育方面，70例β-TM 患兒中，45.71%身材矮小，22.86%體重低下，21.43%身材矮小同時伴有體重低下。

陸倩倩等[9]的報告中，廣西304例β-TM患兒中96.40%存在鐵過載，76.60%重度鐵過載，36.50%患者身高低于參考值下限。本研究與上述報道比較，身材矮小率較其高，而鐵過載程度較輕，可能與患兒來源、年齡構成不同及地區(qū)經(jīng)濟文化水平不同等因素有關。

3.4重型β-地中海貧血患兒性發(fā)育狀況

本研究統(tǒng)計了22例>10歲(平均年齡12.20歲)β-TM患兒的性發(fā)育情況，僅4例(男2例，女2例)，有自發(fā)性青春期發(fā)育，多數(shù)存在性發(fā)育遲緩，需要醫(yī)護人員及家長足夠重視性發(fā)育情況。

3.5重型β-地中海貧血患兒并發(fā)癥

70例β-TM 患兒并發(fā)癥統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，有1例合并自身免疫性溶血性貧血，必須輸注洗滌紅細胞，有3例脾功能亢進并行脾切除術，有3例出現(xiàn)貧血性心臟病，年齡均>11歲，其中1例出現(xiàn)慢性心能不全。但因研究條件所限，未能進一步行影像學檢查心臟、肝臟鐵沉積情況。

3.6重型β-地中海貧血患兒治療情況及規(guī)范治療組與不規(guī)范治療組比較

β-TM的診斷和治療指南推薦每2～5周輸血一次，輸血后Hb維持在90～140g/L[1]。本研究70例β-TM患兒，有42例(60.00%)患兒能規(guī)范輸血及去鐵治療，不規(guī)范治療28例，占40.00%。異基因造血干細胞移植并且治愈的有4例。有10例患兒年齡>12歲，患兒最大存活年齡18歲，生存時間有所延長。

規(guī)范治療組與不規(guī)范治療組比較，鐵過載、重度鐵過載、身材矮小與體重低下發(fā)生率均低于后者，均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。 在年齡及性發(fā)育方面，兩組比較均無顯著差異(均P>0.05)，需要更多病例及更長觀察時間進一步研究。

3.7重型β-地中海貧血患兒去鐵藥物的選擇

目前臨床上最常用的去鐵劑有3種：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。我國指南指出當單藥療效不佳時可聯(lián)合用藥[1]。Sharma等[10]研究建議去鐵胺和去鐵酮聯(lián)用于預防生長發(fā)育遲緩等內分泌并發(fā)癥。去鐵治療期間應注意藥物副作用。黃春生等[11]研究發(fā)現(xiàn)去鐵胺對β-TM患兒的持續(xù)治療優(yōu)于間歇治療，但其眼部不良反應相對較高，需要臨床重視，定期進行?？茩z查，由于本研究未進行相關檢查，有待在今后做進一步研究。

綜上所述，采用定期規(guī)范輸血及去鐵治療仍是β-TM生存的基本方法，規(guī)范β-TM患兒的治療及定期檢測其血清鐵蛋白、生長發(fā)育情況，早期識別和干預治療，降低患兒身材矮小、體重低下發(fā)生率，促進性發(fā)育，從而改善患兒的生存質量，這需要國家、社會及家庭等多方的參與和支持，也需要提高臨床醫(yī)生對規(guī)范治療的認識，有利于患兒的預后。

[1]中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組,《中華兒科雜志》編輯委員會.重型β地中海貧血的診斷和治療指南[J].中華兒科雜志,2010,48(3):186-189.

[2]Nienhuis A W,Nathan D G.Pathophysiology andclinical manifestations of the β-thalassemias[J].Cold Spring Harb Perspect Med,2012,2(12): a011726.

[3]Musallam K M,Angastiniotis M,Eleftheriou A,etal.Cross-talk between available guidelines for the management of patients with beta-thalassemia major[J].Acta Haematol,2013,130(2):64-73.

[4]楊濰嘉,王珂,巫玉峰,等.廣西桂林市77例重型地中海貧血內分泌檢測結果分析[J].廣西醫(yī)學,2013,35(9):1138-1141.

[5]Isik P,Yarali N,Tavil B,etal.Endocrinopathies in Turkish children with Beta thalassemia major: results from a single center study[J].Pediatr Hematol Oncol,2014,31(7):607-615.

[6]梁立陽,勞文芹,孟哲,等.重型β-地中海貧血患兒血糖代謝異常狀況及其與鐵過載的關系[J]. 中華兒科雜志,2017,55(6):419-422.

[7] Toumba M,Skordis N.Thalassemia major and its impact on growth: clinical manifestations and management of the growing thalassemic child[M]//Preedy V R.Handbook of growth and growth monitoring in health and disease.New York:Springer,2012:2247-2263.

[8]De Sanctis V,Elsedfy H,Soliman A T,etal.Endocrine profile of β-thalassemia major patients followed from childhood to advanced adulthood in a tertiary care center[J].Indian J Endocrinol Metab,2016,20(4):451-459.

[9]陸倩倩,楊高暉,賴永榕,等.304例重型β-地中海貧血鐵過載狀況臨床分析[J].廣西醫(yī)科大學學報,2015,32(3):454-455.

[10]Sharma R,Seth A,Chandra J,etal.Endocrinopathies in adolescents with thalassaemia major receiving oral iron chelation therapy[J].Annals of Tropical Paediatrics,2016,36(1):22-27.

[11]黃春生,陳國華.去鐵胺治療重型β-地中海貧血患兒的療效及不良反應分析[J].中國婦幼健康研究,2016,27(6):726-728.

[專業(yè)責任編輯：吳紅艷]