許雅萍 (綜述) 王祥瑞(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院麻醉科 上海 200127)

羊水栓塞(amniotic fluid embolism,AFE),即在分娩過程中羊水成分進入母體血液循環(huán)并引起急性呼吸循環(huán)衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血(diffuse intravascular coagulation,DIC)甚至猝死的嚴重的分娩期并發(fā)癥。體外膜肺氧合技術(shù)(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO),即體外生命支持技術(shù)(extracorporeal life support,ECLS),是一項用于極危重患者呼吸循環(huán)體外支持的技術(shù),近年來在AFE重癥患者搶救中也發(fā)揮了重要作用。本文簡要綜述ECMO在AFE中的應(yīng)用進展。

AFE概述1941年,Steiner將一種包括突發(fā)呼吸循環(huán)衰竭、DIC、胎兒宮內(nèi)窘迫等癥狀在內(nèi)的分娩期急性綜合征命名為羊水栓塞。目前世界AFE發(fā)病率約為1/40 000,死亡率為20%～60%[1-2]。我國孕產(chǎn)婦死因構(gòu)成中AFE從1996年的6.8%上升至2010年的9.2%[3]。AFE發(fā)病率低,但起病急驟、進展迅速、病程危重,其簡化急性生理學(xué)評分(Simplified Acute Physiological Score,SAPSⅡ)為41.7分,居產(chǎn)科ICU疾病首位[4]。

目前學(xué)界認為AFE是一種急性分娩期全身過敏反應(yīng)綜合征[5]。宮縮壓力過高、胎盤位置異?；蛲饪苿?chuàng)傷等造成分娩中胎盤-母體屏障破壞,進入母體循環(huán)的羊水物質(zhì)激活部分高敏患者的炎癥反應(yīng)介質(zhì)系統(tǒng),導(dǎo)致劇烈的免疫反應(yīng);同時,羊水物質(zhì)中的促凝成分引發(fā)止凝血功能異常,血管活性物質(zhì)引發(fā)急性肺高壓,最終引起呼吸循環(huán)衰竭及DIC。

AFE的臨床診斷標準包括[6]:急性低血壓或心臟驟停、急性低氧血癥、無法用其他原因解釋的突發(fā)凝血功能障礙及產(chǎn)后大出血,且上述臨床表現(xiàn)出現(xiàn)于分娩過程中(包括順產(chǎn)、剖宮產(chǎn))和/或分娩后30 min內(nèi),并排除其他診斷。根據(jù)上述臨床診斷標準,盡早發(fā)現(xiàn)AFE并干預(yù)是影響母嬰預(yù)后的重要因素。結(jié)合床邊心臟超聲尋找急性肺高壓征象(如右心擴張及收縮力降低、三尖瓣反流、下腔靜脈擴張等)并排除肺栓塞、心肌梗死等其他疾病[6-8],仍是迅速診斷AFE的主要方法。實驗室輔助診斷包括胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)、血清類胰蛋白酶及補體(C3、C4)水平檢測[9],黏液性糖蛋白單抗用于診斷AFE的特異性可達97%～99%[10]。近年來研究發(fā)現(xiàn)一些正常孕產(chǎn)婦靜脈血中也可檢測到少量胎兒鱗狀上皮細胞,因此母體肺動脈采血檢測胎兒細胞成分逐漸不再作為AFE診斷依據(jù)[5]。

AFE搶救需要多學(xué)科協(xié)力,基本原則包括對呼吸、循環(huán)、凝血功能的急診干預(yù)及后續(xù)多臟器衰竭的支持治療。肺水腫或呼吸系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率為93%[11],有創(chuàng)機械通氣及保護性肺通氣作為傳統(tǒng)的呼吸支持策略應(yīng)予以考慮。此外,應(yīng)用一氧化氮或許有助于緩解急性肺高壓從而減輕肺水腫、ARDS及右心衰[12]。妊娠大于20周尚未分娩者搶救時應(yīng)為左傾臥位或由一人將子宮以手法左推,必要時應(yīng)行緊急剖宮產(chǎn),以減輕巨大子宮對下腔靜脈的壓迫[13],并以縮宮素、硫前列酮、子宮按摩、子宮填塞、子宮動脈栓塞甚至子宮切除等方法迅速止住產(chǎn)后出血。大量輸血時紅細胞、新鮮冰凍血漿和血小板比值為1∶1∶1,有利于改善凝血功能[14],纖維蛋白原低于2.5 mg/dL時予糾正。氨甲環(huán)酸被證實可減少產(chǎn)后失血量[15],亦有文獻報告了重組活化Ⅶ因子在AFE搶救中的積極作用[11],在權(quán)衡血栓栓塞風險后以上兩種藥物或許是又一選擇。常規(guī)搶救收效甚微時,循環(huán)輔助裝置作為極危重患者的生命支持技術(shù)可予以考慮。

ECMO概述ECMO最早發(fā)源于心臟外科心肺轉(zhuǎn)流術(shù)(cardiopulmonary bypass,CPB)的手術(shù)室外應(yīng)用,于20世紀80年代起用于呼吸循環(huán)衰竭新生兒的生命支持。隨著技術(shù)的發(fā)展,ECMO的適應(yīng)證逐漸擴大。1990年世界體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)建立,截止至2016年7月,全球已有78 397例患者受惠于ECMO,總存活率為58%[16]。我國于2002年在北京阜外醫(yī)院首先開展ECMO技術(shù),截至2010年5月已有339例患者接受ECMO治療,存活率為26%[17]。

ECMO的工作原理是將血液通過機械泵引流至體外,經(jīng)氧合、去除二氧化碳、加溫后再輸回體內(nèi),分為靜脈-靜脈(V-V)及靜脈-動脈(V-A)兩種模式。V-V模式提供呼吸支持,要求患者無明顯心力衰竭。V-A模式可提供呼吸及循環(huán)輔助支持,引流導(dǎo)管位于右心房可降低心臟容量負荷,回輸導(dǎo)管位于動脈系統(tǒng)可增加有效循環(huán)血量,逆轉(zhuǎn)因心衰而引起的神經(jīng)內(nèi)分泌變化,降低外周阻力及左心壓力負荷。

ECMO的適應(yīng)證為常規(guī)治療無效的急性、高死亡風險的嚴重心臟或呼吸衰竭,絕對禁忌證多數(shù)涉及惡性腫瘤終末期、腦死亡等不可逆轉(zhuǎn)的急慢性病程,相對禁忌證為高齡、肥胖、惡病質(zhì)及使用抗凝藥物[18]。

AFE的臨床表現(xiàn)之一是無法控制的產(chǎn)后出血及DIC,而出血并發(fā)癥是ECMO運行中的首要并發(fā)癥[16]。近年來ELLS及心臟輔助裝置在危重孕產(chǎn)婦中的應(yīng)用經(jīng)驗表明,ECMO并發(fā)癥的發(fā)生率似乎并不因孕產(chǎn)婦這一群體的生理特殊性而顯著增高。Sharma等[16]統(tǒng)計了57名經(jīng)ECMO搶救的無慢性器質(zhì)性疾病孕產(chǎn)婦,存活率93%[19]顯著高于全球ECMO成人存活率47.5%,其中AFE患者無一例出現(xiàn)出血并發(fā)癥。但ECMO用于AFE患者后并發(fā)癥的相關(guān)大樣本臨床研究仍是空白。

ECMO在AFE搶救中的應(yīng)用

病理生理基礎(chǔ)及優(yōu)勢 如前文述,因羊水物質(zhì)進入母體引發(fā)劇烈免疫反應(yīng),羊水中的血管活性物質(zhì)使肺動脈劇烈收縮,典型AFE通常以急性肺高壓起病[10]。肺血流急劇減少使通氣血流比失常,造成低氧血癥;低氧血癥和高碳酸血癥加劇肺動脈高壓,導(dǎo)致急性肺水腫及右心后負荷升高;左心前負荷因肺循環(huán)衰竭而大幅度降低,導(dǎo)致降主動脈內(nèi)血量驟減,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),反射性升高外周阻力,增加左心后負荷,減少組織器官灌注;DIC所致的產(chǎn)后出血加重,有效循環(huán)血量丟失,最終并發(fā)急性呼吸循環(huán)衰竭及多器官衰竭。ECMO以V-A模式與患者心肺系統(tǒng)并聯(lián)運行時,引流導(dǎo)管末端位于右心房,可減輕右心后負荷;回輸導(dǎo)管末端位于動脈系統(tǒng),可增加有效循環(huán)血量;氧合膜執(zhí)行人工肺功能,使混合靜脈血氧飽和度達到75%以上,滿足全身組織氧供,緩解因低氧血癥和高碳酸血癥而加劇的肺動脈高壓。

AFE的高危因素分為產(chǎn)婦因素及胎兒因素兩方面[6]。產(chǎn)婦因素包括高齡產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦、產(chǎn)程中宮縮強烈、腹部外傷、剖宮產(chǎn)、縮宮素促進分娩發(fā)動、前置胎盤、子癇、多胎妊娠、子宮或?qū)m頸撕裂以及胎盤早剝。胎兒因素包括胎兒窘迫、宮內(nèi)死胎及男性胎兒。其中除腹部外傷及子癇(妊娠期高血壓)外,并無直接指向某種慢性器質(zhì)性疾病。相對于其他ECMO臨床適應(yīng)證及圍產(chǎn)期危重并發(fā)癥,AFE患者多數(shù)無慢性器質(zhì)性循環(huán)呼吸病變。從病理生理變化角度,在AFE搶救的合適時機迅速建立ECMO,可打破多器官衰竭的惡性循環(huán),為AFE孕產(chǎn)婦爭取臟器功能恢復(fù)的時間。2000年,Hsieh等[20]首次使用ECMO聯(lián)合主動脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)搶救AFE產(chǎn)婦,之后多名研究者在AFE搶救中嘗試使用不同的循環(huán)輔助裝置(CPB、Thoratec?等)[7,21]。由于ECMO同時具備呼吸支持及心臟輔助功能,且可床邊穿刺、活化凝血時間(activated clotting time,ACT)要求較低、體積較小便于院內(nèi)轉(zhuǎn)運,ECMO在AFE搶救中的地位逐漸提升。我國于2010年H1N1流感期間開始將ECMO用于孕產(chǎn)婦呼吸循環(huán)支持[22],2015年報告了全球首例以ECMO救治H5N6禽流感孕產(chǎn)婦[23],但目前尚無國內(nèi)文獻報告ECMO在AFE搶救中的成功運用。

爭議與風險 運行ECMO必須進行肝素化以減少機器管道系統(tǒng)、氧合膜及患者體內(nèi)形成血栓栓塞。出血作為ECMO首要并發(fā)癥,文獻統(tǒng)計發(fā)生率為10%～30%[24]。我國因管理經(jīng)驗缺乏,ECMO出血發(fā)生率高達45.8%[17]。雖然維持ECMO運行的ACT值僅為160～180 s (或1.5倍標準正常值)[18],大大低于CPB運行時ACT值(>400 s),但AFE搶救時因血液稀釋及DIC造成凝血因子減少,加之ECMO運行期間對血液成分的機械破壞,出血風險仍需謹慎考慮。面對已遭受DIC打擊的AFE患者,如何在積極控制凝血功能紊亂的同時尋找適當時機迅速建立ECMO,以免重要臟器功能受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷,尚無文獻提出具體判斷標準。

另一方面,肝素化需求與出血風險的矛盾使得部分臨床醫(yī)師對AFE患者應(yīng)用ECMO時傾向于謹慎抗凝,這無形中加大了血栓栓塞風險。標準肝素用量下接受ECMO治療的成人患者中,有19%發(fā)生機械管道及氧合膜血栓形成,4%發(fā)生腦梗塞[24]。AFE患者因大量輸血、DIC處于繼發(fā)性低凝狀態(tài),而孕產(chǎn)婦因活化C蛋白比值降低、總S蛋白及游離S蛋白水平增高而處于生理性高凝狀態(tài)[25]。ICU內(nèi)患者臥床亦為血栓栓塞風險,以上原因增加了ECMO應(yīng)用于AFE患者時止凝血功能調(diào)控的難度。已有研究引入血栓彈力圖(Thromboelastography-Rotational Thromboelastometry,TEG-ROTEM?)以期全面掌握AFE患者的凝血功能變化[26]。

除了出血及血栓栓塞風險,ECMO作為大流量體外循環(huán)的一種(流量可高達4 L/min),存在因操作不當導(dǎo)致感染及體液超載的風險;作為異物的ECMO接入循環(huán)引發(fā)全身炎癥反應(yīng)可致急性腎前性腎衰,60%的患者在接受ECMO治療的48 h內(nèi)需血液濾過及血液透析支持[27]。因此,在經(jīng)歷DIC、低血壓、ARDS、低氧血癥、內(nèi)環(huán)境紊亂、心律失常、心跳驟停、呼吸循環(huán)衰竭等并發(fā)癥后,AFE患者是否能承受ECMO治療帶來的再次打擊,臨床醫(yī)師在決策之前必須權(quán)衡風險與收益。

結(jié)語AFE發(fā)病率低,但起病突然,病程兇險緊急,若無及時干預(yù)則預(yù)后差,死亡率高,對于新生兒及產(chǎn)婦家庭打擊巨大,且極易引發(fā)醫(yī)療糾紛。在AFE搶救過程中,若出現(xiàn)頑固性低氧血癥、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心跳呼吸驟停且常規(guī)搶救方法收效不佳,評估死亡率風險高于50%時,應(yīng)考慮引入ECMO進行呼吸循環(huán)支持。在密切監(jiān)測ACT值、輸血及補充凝血因子、控制DIC的同時及早建立ECMO,可為臨床醫(yī)師處理原發(fā)疾病及臨床癥狀、為AFE患者心肺功能的休息及恢復(fù)贏得時間,防止因缺血缺氧時間過長而導(dǎo)致的重要臟器損傷,有助于提高生存率及改善預(yù)后。

然而,ECMO作為極危重疾病的終極治療方法,存在出血、血栓栓塞、多臟器功能衰竭等多種并發(fā)癥,且醫(yī)療資源消耗巨大,加之AFE病情變化復(fù)雜,臨床醫(yī)師面對以上情況往往顧慮重重。臨床指征掌控不當可能導(dǎo)致過度醫(yī)療或貽誤ECMO治療的最佳時機,建立ECMO后管理經(jīng)驗的缺乏可能導(dǎo)致并發(fā)癥頻發(fā)甚至死亡。因此應(yīng)采取多學(xué)科合作,根據(jù)臨床情況謹慎評估患者情況及治療風險,迅速決策ECMO的引入時機,并由專業(yè)ICU團隊管理。

ECMO用于AFE搶救時間不足20年,臨床經(jīng)驗仍在摸索總結(jié)中,我國尚無ECMO用于AFE搶救成功的文獻報告。AFE發(fā)病率低、起病急、進展快的疾病特點,使ECMO用于AFE搶救的前瞻性對照研究難以開展,目前相關(guān)臨床文獻多為單病例分析或少量病例集合的回顧性討論,臨床利弊尚需更多數(shù)據(jù)及研究,ELSO建立的世界體外生命支持系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫有望給出相關(guān)建議。