盧晨雨,汪 洌

(浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院感染與免疫研究中心,中國浙江杭州310058)

固有淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells,ILCs)是具有適應(yīng)性免疫功能的固有免疫細(xì)胞。除了早前發(fā)現(xiàn)的自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK cells)[1]和淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞(lymphoid tissue-inducer cells,LTi)[2]外,ILCs還包括近年來發(fā)現(xiàn)的非細(xì)胞毒性固有淋巴細(xì)胞。ILCs不表達(dá)抗原特異性受體,但是其表面表達(dá)細(xì)胞因子受體IL-2Rα(CD25)、IL-7Rα(CD127)等,因此ILCs主要通過接受細(xì)胞因子刺激發(fā)揮免疫功能[3]。ILCs在體內(nèi)分布廣泛,如皮膚、肺、腸道、脂肪組織,其中有一群ILCs主要分布在腸道固有層,發(fā)揮維持腸道穩(wěn)態(tài)、抵御外界病原體的重要作用[4]。本文主要就該群ILCs在腸道免疫中的作用展開綜述。

1 固有淋巴細(xì)胞分類

盡管ILCs不表達(dá)抗原特異性受體,但它表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄因子及效應(yīng)功能和T細(xì)胞驚人的相似,因此ILCs又被稱為T細(xì)胞的“鏡像”細(xì)胞。根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子和主要效應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá),固有淋巴細(xì)胞可以分為四類:一型固有淋巴細(xì)胞,包括NK細(xì)胞和ILC1;二型固有淋巴細(xì)胞ILC2;三型固有淋巴細(xì)胞ILC3[5];調(diào)節(jié)性固有淋巴細(xì)胞(regulatory innate lymphoid cells,ILCregs),該類細(xì)胞是中國科學(xué)家于2017年報(bào)道的、存在于人類和小鼠腸道中的ILCs新亞群[6]。

ILC1、ILC2、ILC3 以及 ILCregs分泌的主要細(xì)胞因子和 Th1、Th2、Th17、Tregs相似[7]。ILC1 表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T-bet,分泌干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),在抗胞內(nèi)感染方面發(fā)揮重要作用。ILC2的發(fā)育依賴于轉(zhuǎn)錄因子GATA3,可以分泌白介素-4(interleukin-4,IL-4)、IL-5、IL-9、IL-13 和雙調(diào)蛋白,在機(jī)體抗寄生蟲免疫、組織修復(fù)以及過敏反應(yīng)過程中發(fā)揮作用。ILC3的發(fā)育功能依賴轉(zhuǎn)錄因子RORγt, 可以分泌淋巴毒素α1β2(lymphotoxinα1β2,LTα1β2)、IL-17A、IL-22、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和 TNF-α。ILCregs可以通過分泌IL-10來抑制ILC1和ILC3的激活,而且還可以通過自分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的方式來維持和擴(kuò)增該群細(xì)胞[6]。

三型固有淋巴細(xì)胞具有很強(qiáng)的異質(zhì)性,根據(jù)趨化因子受體6(chemokine receptor 6,CCR6)的表達(dá),可以分為兩群,即CCR6+ILC3和CCR6-ILC3。CCR6+ILC3即淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞LTi,部分CCR6+LTi細(xì)胞可以表達(dá)CD4。在小鼠胚胎發(fā)育過程中,LTi對(duì)淋巴結(jié)和派氏結(jié)的產(chǎn)生十分重要;而在成年小鼠中,LTi和基質(zhì)細(xì)胞B細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)聚集在一起,形成獨(dú)立淋巴濾泡。CCR6-ILC3可以根據(jù)NKp46的表達(dá)分為兩群,即CCR6-NKp46+ILC3和CCR6-NKp46-ILC3。其中CCR6-NKp46+ILC3除表達(dá)RORγt外還表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T-bet,T-bet的表達(dá)對(duì)CCR6-ILC3分化為NKp46+ILC3以及分泌IFN-γ十分重要[8]。和T細(xì)胞一樣,ILCs也有一定程度的可塑性。ILC3在接受IL-12和IL-18的刺激后,會(huì)下調(diào)RORγt同時(shí)上調(diào)T-bet。這群細(xì)胞不再分泌IL-17和IL-22,轉(zhuǎn)而分泌IFN-γ,因而這群細(xì)胞被稱為ex-RORγt+ILC3,T-bet和 RORγt的表達(dá)是控制這群固有淋巴細(xì)胞可塑性的關(guān)鍵因素[8]。

2 固有淋巴細(xì)胞發(fā)育

2.1 固有淋巴細(xì)胞前體以及重要轉(zhuǎn)錄因子

固有淋巴細(xì)胞由淋巴樣祖細(xì)胞(common lymphoid progenitor,CLP)發(fā)育而來[9],已有實(shí)驗(yàn)證明胎肝或是成體小鼠骨髓中的CLP可以發(fā)育為ILCs[10]。目前已經(jīng)鑒別出的ILC前體細(xì)胞有α淋巴細(xì)胞前體(α-lymphoid precursors,αLPs)、輔助性固有淋巴細(xì)胞共同前體(common helper innate lymphoid cell precursors,CHILPs)以及 PLZF+固有淋巴前體細(xì)胞(PLZF+ILC progenitors,PLZF+ILCPs)[11,12]。從αLPs發(fā)育成某一群特定的ILCs是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程,αLPs可以發(fā)育成包括NK細(xì)胞在內(nèi)的所有固有淋巴細(xì)胞。和CLP的不同是,αLPs表達(dá)整合素α4β7和趨化因子受體CXCR6。從CLP發(fā)育成αLPs需要IL-3介導(dǎo)的核因子(nuclear factor IL-3 regulated protein,NFIL3)的參與。NFIL3在多種組織中表達(dá),可以執(zhí)行多種生物學(xué)功能,如調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。近期研究表明,NFIL3缺失會(huì)導(dǎo)致多種固有淋巴細(xì)胞的缺陷,如分泌IFN-γ的ILC1缺失,ILC3細(xì)胞數(shù)減少等[13]。此外,NFIL3可以通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子TOX的表達(dá)來控制NK細(xì)胞以及其他ILCs的發(fā)育[14]。DNA結(jié)合抑制蛋白2(DNA-binding protein inhibitor,ID2)對(duì)ILCs的發(fā)育也十分重要。ID2是屬于DNA結(jié)合抑制蛋白家族的轉(zhuǎn)錄抑制因子,研究發(fā)現(xiàn)ID2敲除的小鼠沒有NK細(xì)胞和其他輔助性固有淋巴細(xì)胞。研究者認(rèn)為,ID2結(jié)合順式作用原件E47并使之失活,而E47的表達(dá)可以阻斷NK細(xì)胞和LTi的發(fā)育[15]。因此ID2的表達(dá)與否決定了前體細(xì)胞是否能夠向固有淋巴細(xì)胞發(fā)育。值得注意的是,ID2的缺失并不影響ILCregs的發(fā)育。相反,ID家族的另一個(gè)分子ID3對(duì)ILCregs細(xì)胞的發(fā)育、維持起到至關(guān)重要的作用。和其他ILCs亞群不同,ILCregs可以表達(dá)ID3分子,ID3敲除后小鼠腸道中無ILCregs細(xì)胞,但其他ILCs亞群的發(fā)育不受影響[6]。

CHILPs存在于小鼠胎肝和骨髓中,是一群異質(zhì)性細(xì)胞,可以發(fā)育為包括LTi在內(nèi)的所有輔助性固有淋巴細(xì)胞,但不能發(fā)育成為NK細(xì)胞。CHILPs細(xì)胞表面表達(dá)CD127以及整合素α4β7,但不表達(dá)ILCs各亞群的主要轉(zhuǎn)錄因子如T-bet、GATA3、RORγt[16]。此外,CHILPs中有一群細(xì)胞可以表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子PLZF,被稱為PLZF+ILCPs。PLZF+ILCPs可以發(fā)育為除LTi以外的所有輔助性固有淋巴細(xì)胞[9]。

2.2 固有淋巴細(xì)胞分化

固有淋巴細(xì)胞從上述前體細(xì)胞發(fā)育而來,進(jìn)一步分化為不同亞群,這一過程主要由不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。T-bet是ILC1的主要轉(zhuǎn)錄因子,控制IFN-γ的表達(dá)。T-bet可以結(jié)合到Ifng基因位點(diǎn),從而通過結(jié)合其他轉(zhuǎn)錄因子如Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3(runt-related transcription factor 3,RUNX3)上調(diào)IFN-γ表達(dá)[17]。在Th1分化過程中,IFN-γ和IL-12可以分別誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)、STAT4信號(hào)[18],從而誘導(dǎo)T-bet的表達(dá),然而ILC1是否通過這一方式調(diào)控T-bet表達(dá)還需進(jìn)一步研究。成熟ILC2的主要轉(zhuǎn)錄因子是GATA3,GATA3可以激活Th2型細(xì)胞因子的表達(dá),并且可以維持ILC2的存活[19]。Th2細(xì)胞中GATA3的上調(diào)依賴于STAT6信號(hào),然而ILC2是否也是通過該機(jī)制還未可知。轉(zhuǎn)錄因子RORγt對(duì)ILC3的發(fā)育十分重要。小鼠胎肝α4β7+前體細(xì)胞中RORγt的表達(dá)預(yù)示其將往ILC3方向發(fā)育[20],但是調(diào)控RORγt在該階段表達(dá)的因素尚在研究中。

3 ILC3與腸道穩(wěn)態(tài)

腸道不斷接受外界的刺激,如食物中的抗原、腸道共生菌、外來的致病菌等,因此腸道免疫系統(tǒng)不但要時(shí)刻保護(hù)機(jī)體免受外來致病菌的感染,還參與維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。ILC3對(duì)于維持腸道穩(wěn)態(tài)起到十分重要的作用[21]。當(dāng)巨噬細(xì)胞接收腸道共生菌的信號(hào)分泌IL-1β時(shí),ILC3可以通過表面受體接收信號(hào),從而分泌GM-CSF。而GM-CSF可以調(diào)控樹突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞分泌視黃酸(retinoic acid,RA)、IL-10等細(xì)胞因子,從而控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)目,維持腸道穩(wěn)態(tài)[22]。腸道上皮細(xì)胞的巖藻糖基化是維持腸道穩(wěn)態(tài)的另一種重要因素。腸道共生菌可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的巖藻糖基化,上皮細(xì)胞產(chǎn)生的巖藻糖可供共生菌代謝,從而維持穩(wěn)態(tài)。而ILC3對(duì)腸道上皮細(xì)胞的巖藻糖基化必不可少,其可以通過分泌IL-22和淋巴毒素來誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞表達(dá)巖藻糖轉(zhuǎn)移酶,促進(jìn)巖藻糖基化,從而維持腸道穩(wěn)態(tài)[23]。此外,ILC3表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子 (major histocompatibility complexⅡ,MHCII),MHCII+ILC3s的作用與胸腺上皮細(xì)胞相似,可以直接誘導(dǎo)針對(duì)腸道共生菌的T細(xì)胞死亡,從而調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)[24]。

4 ILC3與腸道感染

4.1 ILC3在鼠檸檬酸桿菌感染中的作用

鼠檸檬酸桿菌(Citrobacter rodentium)感染模型被用于研究人類腸道粘附抹平性感染(human attaching-and-effacing intestinal infections)。人類腸道粘附抹平性感染是由腸道致病性大腸桿菌或腸道出血性大腸桿菌引起的,世界各地均有一定的發(fā)病率以及死亡率[25]。因此,利用鼠檸檬酸桿菌模型研究ILCs如何參與到感染過程中,對(duì)感染的治療十分有幫助。盡管清除鼠檸檬酸桿菌需要CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞,但是T、B細(xì)胞缺失的小鼠可以在感染鼠檸檬酸桿菌后存活30 d[26],而且T細(xì)胞B細(xì)胞缺失的小鼠依舊能夠抵御鼠檸檬酸桿菌的感染,說明固有免疫在抗感染過程中起到十分重要的作用。

在機(jī)體對(duì)鼠檸檬酸桿菌的抗感染免疫中,IL-22起到至關(guān)重要的作用,IL-22缺失的小鼠在感染早期8～12 d即死亡[27]。目前研究表明,IL-22可以結(jié)合其位于非造血細(xì)胞上的受體,如上皮細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞。IL-22信號(hào)刺激腸道上皮細(xì)胞后,使STAT3磷酸化,激活下游信號(hào)通路,產(chǎn)生抗菌肽Reg3γ等[28]。在IL-22敲除的小鼠中表達(dá)Reg3γ,小鼠抵抗鼠檸檬酸桿菌感染的能力得以恢復(fù),表明IL-22可能通過調(diào)控Reg3γ控制鼠檸檬酸桿菌感染。

近年的研究揭示,在鼠檸檬酸桿菌感染過程中,ILC3是感染早期IL-22的主要來源[29]。Rag-/-IL2rg-/-小鼠(缺失T細(xì)胞B細(xì)胞以及ILCs)感染檸檬酸桿菌后快速死亡。該研究組在Rag-/-小鼠中注射anti-CD90抗體,以此來清除ILCs。他們發(fā)現(xiàn)ILCs被清除后,Rag-/-小鼠對(duì)鼠檸檬酸桿菌更易感[29]。上述實(shí)驗(yàn)表明,固有淋巴細(xì)胞對(duì)小鼠控制鼠檸檬酸桿菌感染十分重要。進(jìn)一步的研究揭示,Tbx21-/-小鼠(缺少NKp46+ILC3)依舊可以抵抗鼠檸檬酸桿菌的感染,表明NKp46+ILC3并不是鼠檸檬酸桿菌感染過程中發(fā)揮主要作用的亞群,因此推測(cè)CD4+ILC3是控制鼠檸檬酸桿菌的主要亞群[30]。已有實(shí)驗(yàn)證明CD4+ILC3被清除后,小鼠感染鼠檸檬酸桿菌會(huì)快速死亡[30]。此外,CD4+ILC3需要IL-23信號(hào)刺激分泌IL-22[29,31]。芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)作為調(diào)控ILC3的重要轉(zhuǎn)錄因子[32],在ILC3抵抗鼠檸檬酸桿菌中也發(fā)揮一定作用。AhR是細(xì)胞質(zhì)中多環(huán)化合物的感受器,在細(xì)胞質(zhì)結(jié)合配體后,轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中。轉(zhuǎn)位后的AhR作為轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控基因表達(dá)。研究者在針對(duì)AhR與ILC3的功能研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)于AhR缺失的小鼠,其分泌的IL-22會(huì)減少,AhR通過與RORγt協(xié)同作用,控制IL-22的表達(dá)[33]。另外,AhR缺失的小鼠中CCR6-ILC3細(xì)胞數(shù)大幅下降,分泌IL-22的細(xì)胞大幅減少,導(dǎo)致小鼠對(duì)檸檬酸桿菌易感。因此,ILC3可以通過分泌IL-22,調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞抗菌肽分泌等方式來控制早期鼠檸檬酸桿菌的感染。

4.2 ILC3在腸道沙門氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中的作用

人類由非傷寒性沙門氏菌引起的腸胃炎是一種自限性疾病。其特征是惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹瀉和痙攣。研究者一直在尋找其合適的小鼠模型。然而,小鼠感染沙門氏菌不會(huì)導(dǎo)致病原菌的腸道定植也不會(huì)引起腸道炎癥,而是會(huì)引起全身性疾病,如菌血癥和感染性損傷,這些癥狀與人類傷寒型沙門氏菌病類似[34]。有研究發(fā)現(xiàn),小鼠使用鏈霉素預(yù)處理后再感染沙門氏菌可以誘導(dǎo)小腸結(jié)腸炎,此方法可以用于模擬人類由非傷寒性沙門氏菌引起的結(jié)腸炎[35]。早前的研究認(rèn)為T細(xì)胞是控制沙門氏菌感染的主要免疫細(xì)胞,但隨著近年來對(duì)固有淋巴細(xì)胞的深入研究,人們發(fā)現(xiàn)ILCs在沙門氏菌感染早期起到十分重要的作用。

IFN-γ是控制沙門氏菌的主要細(xì)胞因子[36,37],可以激活單核吞噬細(xì)胞的抗菌效應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞響應(yīng),從而控制細(xì)菌在粘膜組織的散播[38]。IFN-γ結(jié)合基質(zhì)細(xì)胞如腸道細(xì)胞、杯狀細(xì)胞上的IFN-γ受體后,可以促進(jìn)粘液分泌。因此,IFN-γ不僅促進(jìn)固有免疫也可以控制杯狀細(xì)胞的粘液分泌,加強(qiáng)表皮屏障。

固有淋巴細(xì)胞是IFN-γ產(chǎn)生的主要來源。Rag2-/-Il2rg-/-鼠中只有很少的分泌IFN-γ的細(xì)胞;并且,在沙門氏菌感染的Rag2-/-小鼠中注射anti-Thy1抗體清除所有ILCs細(xì)胞后,小鼠無IFN-γ產(chǎn)生[36]。沙門氏菌感染后IFN-γ的具體來源目前尚不是很清楚,大部分研究者認(rèn)為NK細(xì)胞是感染早期的IFN-γ來源,然而ILC3也表達(dá)NK細(xì)胞受體如NKp46和NK1.1[39]。近來研究者發(fā)現(xiàn)ILC3參與到沙門氏菌感染后的小腸結(jié)腸炎中。沙門氏菌感染后,大約80%的IFN-γ是由NKp46+T-bet+的固有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的,只有20%的IFN-γ是由傳統(tǒng)的NK細(xì)胞產(chǎn)生[8]。該研究進(jìn)一步借助RORγt fate map小鼠(該種小鼠體內(nèi)表達(dá)RORγt的細(xì)胞會(huì)同時(shí)表達(dá)紅色熒光蛋白)展開實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)NKp46+T-bet+ILC3可以通過下調(diào)RORγt產(chǎn)生IFN-γ。另外,干擾ILC3的IFN-γ表達(dá)后小鼠的腸道炎癥會(huì)減輕[8]。因此,IFN-γ+固有淋巴細(xì)胞能夠通過分泌IFN-γ控制腸道沙門氏菌的感染,但是過量的IFN-γ分泌也會(huì)導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生。

5 ILC3與自身免疫病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病,是一種涉及回腸、直腸、結(jié)腸的腸道炎癥性疾病[40]。IBD近年來發(fā)病率日趨升高,逐漸成為全球關(guān)注的公共健康問題。盡管目前學(xué)術(shù)界對(duì)IBD發(fā)生的具體病因未知,但目前普遍認(rèn)為IBD的發(fā)生是基因、環(huán)境、微生物感染以及個(gè)體免疫水平共同造成的,其中ILC3與IBD的發(fā)生發(fā)展密不可分。相關(guān)研究表明,ILC3可以通過分泌GM-CSF從而招募大量單核細(xì)胞,誘導(dǎo)炎癥[41]。此外,ILC3還可以通過分泌IL-17和IFN-γ加重腸道炎癥。相反,ILC3分泌的IL-22則起到保護(hù)作用,在鼠檸檬酸桿菌感染模型中,ILC3接收單核細(xì)胞信號(hào)后分泌IL-22,小鼠炎癥減輕。因此,ILC3對(duì)炎癥性腸病的作用十分復(fù)雜,有待進(jìn)一步闡述。但目前公認(rèn),在克羅恩氏病患者腸道中,ILCs的數(shù)目和種類較正常人會(huì)發(fā)生變化。克羅恩病人腸道中ILC1數(shù)目增多,ILC3數(shù)目減少,并且IL-17+ILC3增多,而IL-22+ILC3減少,提示ILCs種類的變化可能和克羅恩病的發(fā)生相關(guān)[42]。此外,正常小鼠體內(nèi)ILC3表達(dá)MHCⅡ類分子,并通過MHCⅡ類分子維持機(jī)體穩(wěn)態(tài),限制炎癥;而克羅恩病人的ILC3 MHCⅡ類分子表達(dá)下調(diào),Th17細(xì)胞增多[24],表明ILC3參與到克羅恩氏病的發(fā)病過程。

6 ILC3與腫瘤發(fā)生

目前研究發(fā)現(xiàn),ILC3既有抗腫瘤的效應(yīng),也可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。已有研究組證實(shí),在黑色素腫瘤模型中,NKp46+ILC3在收到IL-12信號(hào)后可以上調(diào)腫瘤血管中黏附分子的表達(dá),從而招募更多的單核細(xì)胞參與到抗腫瘤免疫中[43]。然而在腸道中,ILC3是否也發(fā)揮相似的抗腫瘤功能仍待研究。盡管分泌IL-22的ILC3在多種感染模型中起到保護(hù)作用,但是在某些腫瘤模型下,IL-22會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),提示IL-22+ILC3可能參與到腫瘤的形成過程[44]。

7 結(jié)語

近年來,固有淋巴細(xì)胞新亞群的發(fā)現(xiàn)以及對(duì)其功能的研究,很大程度地拓寬了研究者對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)知。固有淋巴細(xì)胞在機(jī)體免疫、炎癥誘發(fā)以及組織穩(wěn)態(tài)維持方面都發(fā)揮著重要的作用。三型固有淋巴細(xì)胞ILC3主要定植于腸道中,在維持腸道穩(wěn)態(tài)、抵御腸道病原體感染等過程中發(fā)揮重要作用。ILC3可以通過表面MHCⅡ類分子調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能,促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞糖基化,從而維持腸道穩(wěn)態(tài);也可以通過分泌IL-17、IFN-γ以及IL-22抵御腸道致病菌的侵襲,不過這些細(xì)胞因子可能與腸道自身免疫病IBD發(fā)生發(fā)展相關(guān);此外,ILC3對(duì)腫瘤的發(fā)生可能也起到雙重作用。然而ILC3如何發(fā)揮這些作用,腸道微環(huán)境以及腸道神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)控固有淋巴細(xì)胞的功能,研究并不十分詳盡。相信未來會(huì)有更多的研究致力于腸道免疫圖譜的繪制中。

參考文獻(xiàn)(References):

[1]Kiessling R,Klein E,Pross H,et al.“Natural”killer cells in the mouse.Cytotoxic cells with specificity for mouse moloney leukemia cells.Characteristics of the killer cell[J].European Journal of Immunology,1975,5(2):117-121.

[2]Lane P J,McConnell F M,Withers D,et al.Lymphoid tissue inducer cells:bridges between the ancient innate and the modern adaptive immune systems[J].Mucosal Immunology,2009,2(6):472-477.

[3]Artis D,Spits H.The biology of innate lymphoid cells[J].Nature,2015,517(7534):293-301.

[4]Kim C H,Hashimoto-Hill S,Kim M.Migration and tissue tropism of innate lymphoid cells[J].Trends Immunology,2016,37(1):68-79.

[5]Spits H,Artis D,Colonna M,et al.Innate lymphoid cells--a proposal for uniform nomenclature[J].Nature Reviews Immunology,2013,13(2):145-149.

[6]Wang S,Xia P,Chen Y,et al.Regulatory innate lymphoid cells control innate intestinal inflammation[J].Cell,2017,171(1):201-216.e18.

[7]Klose C S,Artis D.Innate lymphoid cells as regulators of immunity,inflammation and tissue homeostasis[J].Nature Immunology,2016,17(7):765-774.

[8]Klose C S,Kiss E A,Schwierzeck V,et al.A T-bet gradient controls the fate and function of CCR6-RORγt+innate lymphoid cells[J].Nature,2013,494(7436):261-265.

[9]Zook E C,Kee B L.Development of innate lymphoid cells[J].Nature Immunology,2016,17(7):775-782.

[10]Yang Q,Saenz S A,Zlotoff D A,et al.Cutting edge:natural helper cells derive from lymphoid progenitors[J].Journal of Immunology,2011,187(11):5505-5509.

[11]Constantinides M G,McDonald B D,Verhoef P A,et al.A committed precursor to innate lymphoid cells[J].Nature,2014,508(7496):397-401.

[12]Seillet C,Mielke L A,Amann-Zalcenstein D B,et al.Deciphering the innate lymphoid cell transcriptional program[J].Cell Reports,2016,17(2):436-447.

[13]Seillet C,Rankin L C,Groom J R,et al.Nfil3 is required for the development of all innate lymphoid cell subsets[J].The Journal of Experimental Medicine,2014,211(9):1733-1740.

[14]Xu W,Domingues R G,Fonseca-Pereira D,et al.NFIL3 orchestrates the emergence of common helper innate lymphoid cell precursors[J].Cell Reports,2015,10(12):2043-2054.

[15]Boos M D,Yokota Y,Eberl G,et al.Mature natural killer cell and lymphoid tissue-inducing cell development requires Id2-mediated suppression of E protein activity[J].The Journal of Experimental Medicine,2007,204(5):1119-1130.

[16]Ishizuka I E,Chea S,Gudjonson H,et al.Single-cell analysis defines the divergence between the innate lymphoid cell lineage and lymphoid tissue-inducer cell lineage[J].Nature Immunology,2016,17(3):269-276.

[17]Ebihara T,Song C,Ryu S H,et al.Runx3 specifies lineage commitment of innate lymphoid cells[J].Nature Immunology,2015,16(11):1124-1133.

[18]Vahedi G,C Poholek A,Hand T W,et al.Helper T-cell identity and evolution of differential transcriptomes and epigenomes[J].Immunological Reviews,2013,252(1):24-40.

[19]Klein Wolterink R G,Serafini N,Van Nimwegen M,et al.Essential,dose-dependent role for the transcription factor Gata3 in the development of IL-5+and IL-13+type 2 innate lymphoid cells[J].Proceedings of the National Academy of Sciences USA,2013,110(25):10240-10245.

[20]Scoville S D,Mundy-Bosse B L,Zhang M H,et al.A progenitor cell expressing transcription factor RORγt generates all human innate lymphoid cell subsets[J].Immunity,2016,44(5):1140-1150.

[21]Hashiguchi M,Kashiwakura Y,Kojima H,et al.Peyer’s patch innate lymphoid cells regulate commensal bacteria expansion[J].Immunology Letters,2015,165(1):1-9.

[22]Mortha A,Chudnovskiy A,Hashimoto D,et al.Microbiota-dependent crosstalk between macrophages and ILC3 promotes intestinal homeostasis[J].Science,2014,343(6178):1249288.

[23]Goto Y,Obata T,Kunisawa J,et al.Innate lymphoid cells regulate intestinal epithelial cell glycosylation[J].Science,2014,345(6202):1254009.

[24]Hepworth M R,Fung T C,Masur S H,et al.Immune tolerance.Group 3 innate lymphoid cells mediate intestinal selection of commensal bacteria-specific CD4+T cells[J].Science,2015,348(6238):1031-1035.

[25]Koroleva E P,Halperin S,Gubernatorova E O,et al.Citrobacter rodentium-induced colitis:a robust model to study mucosal immune responses in the gut[J].Journal of Immunological Methods,2015,421:61-72.

[26]Vallance B A,Deng W,Knodler L A,et al.Mice lacking T and B lymphocytes develop transient colitis and crypt hyperplasia yet suffer impaired bacterial clearance duringCitrobacter rodentiuminfection[J].Infection and Immunity,2002,70(4):2070-2081.

[27]Zheng Y,Valdez P A,Danilenko D M,et al.Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens[J].Nature Medicine,2008,14(3):282-289.

[28]Zenewicz L A,Yancopoulos G D,Valenzuela D M,et al.Innate and adaptive interleukin-22 protects mice from inflammatory bowel disease[J].Immunity,2008,29(6):947-957.

[29]Sonnenberg G F,Monticelli L A,Elloso M M,et al.CD4+lymphoid tissue-inducer cells promote innate immunity in the gut[J].Immunity,2011,34(1):122-134.

[30]Song C,Lee J S,Gilfillan S,et al.Unique and redundant functions of NKp46+ILC3s in models of intestinal inflammation[J].The Journal of Experimental Medicine,2015,212(11):1869-1882.

[31]Konya V,Czarnewski P,Forkel M,et al.Vitamin D downregulates the IL-23 receptor pathway in human mucosal group 3 in nate lymphoid cells[J].The Journal of Allergy and Clinical Immunology,2017,141(1):279-292.

[32]Lee J,Cella M,McDonald K,et al.AHR drives the development of gut ILC22 cells and postnatal lymphoid tissues via pathwaysdependentonandindependentofNotch[J].NatureImmunology,2011,13(2):144-151.

[33]Qiu J,Heller J J,Guo X,et al.The aryl hydrocarbon receptor regulates gut immunity through modulation of innate lymphoid cells[J].Immunity,2012,36(1):92-104.

[34]Barthel M,Hapfelmeier S,Quintanilla-Martinez L,et al.Pretreatment of mice with streptomycin provides asalmonella entericaserovar Typhimurium colitis model that allows analysis of both pathogen and host[J].Infection and Immunity,2003,71(5):2839-2858.

[35]Hapfelmeier S,Hardt W D.A mouse model forS.typhimurium-induced enterocolitis[J].Trends in Microbiology,2005,13(10):497-503.

[36]Klose C S N,Flach M,Mohle L,et al.Differentiation of type 1 ILCs from a common progenitor to all helper-like innate lymphoid cell lineages[J].Cell,2014,157(2):340-356.

[37]Rhee S J,Walker W A,Cherayil B J.Developmentally regulated intestinal expression of IFN-γand its target genes and the age-specific response to entericSalmonellainfection[J].Journal of Immunology,2005,175(2):1127-1136.

[38]Songhet P,Barthel M,Stecher B,et al.Stromal IFN-γR-signaling modulates goblet cell function duringSalmonellaTyphimurium infection[J].PLoS One,2011,6(7):e22459.

[39]Luci C,Reynders A,Ivanov I I,et al.Influence of the transcription factor RORγt on the development of NKp46+cell populations in gut and skin[J].Nature Immunology,2009,10(1):75-82.

[40]Zhang Y Z,Li Y Y.Inflammatory bowel disease:pathogenesis[J].World Journal of Gastroenterology,2014,20(1):91-99.

[41]Pearson C,Thornton E E,McKenzie B,et al.ILC3 GM-CSF production and mobilisation orchestrate acute intestinal inflammation[J].eLife,2016,5:e10066.

[42]Bernink J H,Peters C P,Munneke M,et al.Human type 1 innate lymphoid cells accumulate in inflamed mucosal tissues[J].Nature Immunology,2013,14(3):221-229.

[43]Eisenring M,Vom Berg J,Kristiansen G,et al.IL-12 initiates tumor rejection via lymphoid tissue-inducer cells bearing the natural cytotoxicity receptor NKp46[J].NatureImmunology,2010,11(11):1030-1038.

[44]Huber S,Gagliani N,Zenewicz L A,et al.IL-22BP is regulated by the inflammasome and modulates tumorigenesis in the intestine[J].Nature,2012,491(7423):259-263.