檀韜， 喻秉斌， 吳山東

醫(yī)學影像人工智能的萌芽

上個世紀60年代就有一些利用計算機來診斷骨腫瘤的研究應用。但是這些研究都不夠成功。最早大規(guī)模的關于計算機處理醫(yī)學圖像的研究是上個世紀80年代，起源于芝加哥大學的Kurt Rossmann實驗室。那時Kunio Doi教授帶領這個實驗室開始利用數(shù)字化的醫(yī)學圖像來提高診斷精度[1]。這些課題涉及血管成像，肺癌X線的檢測(Maryellen Giger)及乳腺X線鈣化點的檢測(Heang-Ping Chan)等。Maryellen Giger教授后來成為芝加哥大學放射科計算機輔助檢測/診斷(computer-aided detection/diagnosis,CAD)研究的領頭人，而Heang-Ping Chan教授則在密歇根大學把CAD研究推向深入。 這些計算機診斷的研究主要是模擬放射科醫(yī)生診斷和檢測的過程，同時研究為什么有些腫瘤會被漏診?；谟嬎銠C的輔助診斷的核心是計算機自動找到可疑腫瘤區(qū)域或者計算機給指定的區(qū)域評出可疑程度(良惡性診斷)。

除了研究本身，芝加哥大學的研究者希望能把CAD轉化在臨床應用上，這是對研究成功最好的證明。因此芝加哥大學積極朝著計算機診斷的商業(yè)化努力。他們申請了大量有關計算機診斷的專利。最早的專利是Doi教授(第一發(fā)明人)提出的關于提高腫瘤在醫(yī)學圖像的自動檢測。這個專利目前是CAD領域引用次數(shù)最多的專利。從上世紀80年代開始，芝加哥大學不斷展示有關CAD的各項研究來激發(fā)全世界CAD研究。譬如在肺癌，他們試圖去除X線上的肋骨和在CT上檢測腫塊；乳腺癌上他們試圖檢測鈣化點和腫瘤。在當時那個年代，研究者對CAD的概念是將CAD作為第二讀片人，也就是說是配合人類醫(yī)生讀片，并不是要取代醫(yī)生；CAD只是給醫(yī)生一個建議或者是提醒醫(yī)生一些可疑的區(qū)域。其最主要的原因是CAD本身的精度和準確率不夠。

第一個成功的商業(yè)化醫(yī)學圖像人工智能公司以及產業(yè)效應

上個世紀90年代Bob Wang，Wei Zhang，Bob Foley受到之前學術研究成果的啟發(fā)，成立R2科技公司，致力于世界上第一臺商業(yè)化乳腺癌X線上CAD系統(tǒng)開發(fā)。R2向芝加哥大學購買了乳腺CAD的專利，同時又向洛克希德馬丁實驗室購買了神經網絡的版權，但R2的早期實際臨床效果并不理想。R2公司上個世紀90年代末和荷蘭Nijmegen大學的Nico Karssemeijer 教授合作，成功利用了Spiculation特征算法提升了CAD的塊狀癌癥檢測水平，并獲得美國食品和藥品管理局(food and drug administration,FDA)批準。由于針對乳腺癌的CAD商業(yè)上的成功，R2又開發(fā)了世界上第一個商業(yè)化CT肺癌自動檢測CAD系統(tǒng)，獲得FDA批準。到2000年代R2累計銷售10億美元，并整個公司被Hologic收購。R2可以說是CAD在商業(yè)上的成功實踐。

由于R2的成功，世界范圍出現(xiàn)了大大小小的CAD公司，主要是開發(fā)乳腺癌在鉬靶、超聲、核磁共振；肺癌在X線、CT； 前列腺癌在核磁共振上的CAD，或者是開發(fā)間接幫助醫(yī)生的計算機應用，比如計算腫瘤的體積等。 現(xiàn)在CAD方面的公司有如iCAD、Parascript、Mirada Medical等。而在深度學習出現(xiàn)后，新興起了一批醫(yī)學影像人工智能(artificial intelligence，AI)創(chuàng)新型公司，在歐美有Qview Medical,ScreenPoint Medical,Thirona等。2016年谷歌旗下的DeepMind在英國進軍醫(yī)療行業(yè)，開始利用人工智能去檢查和分析眼底圖像， 同一時期，國內的阿里、平安和騰訊等重量級大公司開始進入醫(yī)療影像領域，未來的競爭將日趨白熱化。

保險補貼影響了CAD公司對算法的開發(fā)

在整個CAD產業(yè)界發(fā)展中出現(xiàn)了一個很特殊的現(xiàn)象，以乳腺癌計算機檢測為例，從1994年到2002年，計算機的假陽性個數(shù)從每個X線圖像10個左右快速下降到<1個。這段時間算法是不斷提高的。但是，到了2004年，假陽性個數(shù)就不再下降了。于此同時，在2002年左右，美國醫(yī)療保險公司開始補貼對計算機CAD系統(tǒng)的使用。這意味者這些CAD公司很容易間接地從保險公司手里拿到收入，實現(xiàn)盈虧平衡。由于這些公司已有源源不斷的收入，而提升傳統(tǒng)的CAD算法又消耗大量的人力財力，因此CAD算法的提升有點停滯不前。從某種意義上說，整個工業(yè)界都在等待新的催化劑來促進行業(yè)的改變。

深度學習刺激了人工智能算法的開發(fā)

保險補貼后的10年，2012年以后，由于深度卷積神經網絡的興起、大量數(shù)據(jù)的累積和基于圖像處理器(graphics processing unit，GPU)的計算能力大幅提高，深度學習在醫(yī)療圖像上的研究空前高漲[2]，而一些CAD系統(tǒng)的性能已經接近或者超過放射科醫(yī)生。如荷蘭Nijmegen DIAG研究組的Bram van Ginneken教授(曾經在R2工作)成功應用深度神經網絡帶領開發(fā)了肺癌CAD，這套系統(tǒng)已經被荷蘭飛利浦公司商業(yè)化。同時該組在2017年發(fā)表乳腺病理檢測文章[3]引起廣泛關注。值得注意的是由于使用深度神經網絡的技術門檻降低，全世界都在大規(guī)模應用神經網絡。但是深度神經網絡目前應用最好的是解決簡單任務，比如分類、識別、切割等，關于綜合性的診斷、還是需要具有領域知識的專家來參與。另外，需要指出的是卷積神經網絡不是最近發(fā)明的，之前提到的R2公司成立者之一Wei Zhang，在上個世紀90年代就開發(fā)了Shift-Invariant神經網絡[4]算法并被認為是和LeCun Yann同時期獨立開發(fā)的最早的深度學習原型之一。因此可以說華人對早期深度學習的發(fā)展是有啟發(fā)性貢獻的。只不過在20年前，基于當時計算機計算能力的限制，卷積神經網絡沒有得到廣泛應用。

人工智能在介入式醫(yī)療(手術機器人)的應用

人工智能除了對醫(yī)學影像的分析，介入式的手術(手術機器人)也是其中一個重要的應用場景，它包括對專家醫(yī)生手術經驗和技巧的學習， 手術機器人的技術分解和分析，手術流程的分析與學習以及在智能手術機器人自身的開發(fā)和應用。最近幾年，人工智能在介入式醫(yī)療方面也越來越受到關注。事實上，計算機輔助以及自動化輔助介入式醫(yī)療也并不是一個新興的概念，從手術機器人誕生的初期開始，比如早期的手術機器人，Unimation Puma 200、ROBODOC、MINERVA和Cyberknife，自動化技術就已經被大量的使用。但是相比于傳統(tǒng)的工業(yè)機器人，介入式手術機器人有著應用場景上的特殊性：人體的組織并不像工業(yè)產品一樣方便操作，因其復雜的操作環(huán)境，柔軟易變性的特性，以往的手術機器人非常依賴于對環(huán)境的感知(視覺伺服)，以及對組織的物理建模。然而，復雜環(huán)境下的實時感知往往是比較困難和局限的，比如說應用視覺伺服能較好的解決手術路徑的問題，但它并不能很好的控制機械和組織交互的力。而且物理建模依賴于模型的參數(shù)，而這些參數(shù)的確定往往比較費時和困難。與此相對的，人工智能的數(shù)據(jù)驅動方式能夠直接從感知的數(shù)據(jù)中學習，它能避免非常復雜的物理和生物力學的建模并且有很好的適用性。

德國人工智能研究中心(DFKI)的研究人員根據(jù)應用的場景，對人工智能在介入式醫(yī)療的應用分為了“智能輔助醫(yī)療”和“智能手術機器人”兩方面，并且對目前這兩方面的進展做了調查[5]。

在“智能輔助醫(yī)療”方面，研究者們針對手術輔助在3個方面嘗試了使用人工智能：①學習專家的手術技術和知識；②分解和分析手術機器人的技巧；③分析手術流程。臨床手術最關鍵的莫過于專家醫(yī)生寶貴的手術經驗和手術技巧。因此模仿學習作為監(jiān)督學習的一種形式被廣泛應用于學習模仿專家技巧上。它通過觀察專家的手術動作的切換，提取觀察到的專家的動作信息，從而學習和提升自身的動作模型和技巧。除此之外，隱形馬可夫模型，神經網絡和模糊網絡等技術也被應用在了學習手術技巧上面。手術技術的分析和評估無論對于醫(yī)生臨床手術還是醫(yī)療機器人來說都非常重要。對于醫(yī)療機器人來說，評價的指標通常在于手術時間，機器的速度以及任務復雜度等位置信息。對比傳統(tǒng)由專家進行技術評估，人工智能通過學習多個專家評估方式和指標，以及通過機器人多個傳感器獲得的多維度的信息，能夠有效的對手術技術進行分級和評估。比如Reiley等通過矢量量化(一種無監(jiān)督學習)和隱形馬可夫模型對達芬奇手術機器人的手術數(shù)據(jù)進行了分析和評估，能夠有效分析初級、中級學員和專家的技術區(qū)別。對手術流程的分解和分析也非常關鍵。比如在手術導航過程中，只有當手術流程被分解成為相互關聯(lián)的多個子任務，手術機器人才能對各個子任務進行建模和控制。目前在手術流程分解方面，應用較多的人工智能方法是對運動學數(shù)據(jù)進行基于隱形馬可夫模型的建模。

“智能手術機器人”作為人工智能在醫(yī)療領域上重要的硬件載體，其目的是通過傳感器獲得多維度的信息，高效的處理信息并最終通過機器人實體輔助醫(yī)生更好的實施診斷和手術。在手術機器人的發(fā)展過程中，歐洲國家起步非常早。世界上第一臺骨科手術機器人就是由英國帝國理工的BRIAN DAVIES教授開發(fā)的，幾乎同時期法國Edouard Herriot 醫(yī)院開發(fā)了應用在前列腺手術中的HIFU手術機器人。然而由于缺乏統(tǒng)一的市場和公司支持，目前在歐洲并沒有盈利的手術機器人公司。目前的手術機器人還是由歐盟支持的H2020(早前的FP7)項目，以及各國的政府主導的項目，比如德國的DFG項目為主。從2013年開始人工智能在手術機器人領域有了較大的增長。目前對于智能手術機器人的研究集中在了半自主和全自主機器人上，對此Moustris等[6]進行了非常詳盡的調查和總結。早在2006年，德國慕尼黑大學和瑞士Dalle Molle人工智能研究所(IDSIA) 就使用了遞歸神經網絡學習并使用手術機器人在模型上完成了心臟的縫合手術。卡爾斯魯厄理工學院的Weede等提出了智能內鏡導航方案，該方案通過學習之前內鏡導航案例的運動軌跡，能夠成功預測內鏡的現(xiàn)行軌跡。他倡導發(fā)展能夠長期預測的人工智能，以預計外科醫(yī)生將在接下來的幾分鐘內做些什么，以便內鏡可以始終被移動到適當?shù)奈恢?。近年來，歐洲國家對手術機器人的智能化非常重視，CASCADE智能心血管手術機器人項目就是在這一背景下產生的。該項目隸屬于歐盟FP7框架， 由英國帝國理工、比利時魯文大學和德國人工智能研究中心等幾個研究機構參與合作。目的是為了減少現(xiàn)有基于實時X線透視操作的心血管手術的輻射，而發(fā)展基于自身傳感器的高度自主化的心血管柔性機器人。 在該項目中科研人員嘗試了包括增強學習、模仿學習、神經網絡和動態(tài)高斯等多種方法，對人工智能在心血管機器人在手術的安全性、智能自主導航、學習專家技巧等多方面有了初步的探索。

人工智能在歐洲的進展

在歐洲，使用人工智能并不能獲得醫(yī)療保險公司的補貼。因此人工智能公司想真要銷售AI產品，真正獲得收入和盈利，開發(fā)出的放射科AI產品就需要能真正地增強醫(yī)療流程，切實解決臨床痛點和難點。這里增強醫(yī)療流程可以分成幾個方式：第一個是替代醫(yī)生，做醫(yī)生可以做的事情；第二個是提升醫(yī)生的工作效率；第三個是用計算機系統(tǒng)做醫(yī)生做不到事情。

對于替代醫(yī)生這一模式，通常會有一些爭議，但是在特定的醫(yī)療體系和流程中，這是可能的。譬如在歐洲由于實行大規(guī)模的乳腺癌篩查，有些歐洲國家(如瑞典)采用雙醫(yī)生讀片制，但是人類醫(yī)生的資源是寶貴并有限的。這時，一個和平均放射科醫(yī)生水平相當?shù)腁I系統(tǒng)，就有可能替代雙醫(yī)生讀片模式中的其中一個醫(yī)生。目前在歐洲，我們還沒觀察到有完全在臨床上使用AI機器來替代醫(yī)生讀片的現(xiàn)象，但目前這是一個活躍的研究領域。從商業(yè)模式來講，一些歐洲的人工智能廠商開發(fā)的一些產品接近了放射科醫(yī)生的水平，有些產品被安排到第三世界國家開展相關應用。

第二個方式是提升醫(yī)生工作效率，醫(yī)生使用智能AI產品會節(jié)約臨床時間， 譬如在Radboud醫(yī)學中心，Jan van Zelst等連續(xù)做了關于三維乳腺超聲的研究，發(fā)現(xiàn)在AI系統(tǒng)的幫助下，醫(yī)生讀片的時間最快可以減少30%。又譬如荷蘭Bram van Ginneken教授開發(fā)的肺結節(jié)檢測系統(tǒng)，只讓醫(yī)生去讀AI系統(tǒng)展示的可疑區(qū)域，也可以節(jié)約讀片時間。這里有個前提是在節(jié)約時間的同時，AI輔助讀片的精度效果至少需要維持或者提高，但不能下降。

第三個方式是用AI系統(tǒng)做醫(yī)生做不到事情，譬如手術導航、手術機器人，用手術機器人做前列腺穿刺、眼科血管手術等，又譬如用AI計算機算法來精確估算骨齡，精確估算乳腺X線片的放射劑量等。

未來發(fā)展

過去30年CAD和人工智能在醫(yī)學領域的發(fā)展被市場、技術以及資本驅動，目前在人工智能研發(fā)投入上遙遙領先的是美國、中國和日本。歐洲各個國家的投入還比較落后，歐洲各國的市場又遠小于美國和日本，同時歐洲國家對醫(yī)療的先進技術的產業(yè)化也不夠重視，事實上一些新興科技公司發(fā)展到成熟階段后就往往被北美公司收購。因此歐洲在醫(yī)療AI方面的發(fā)展，還是應該往技術創(chuàng)新和創(chuàng)意上聚焦，同時加強產業(yè)化支持。AI 技術方面的創(chuàng)新應該不僅僅集中于深度學習，因為深度學習不足夠解決AI所有問題，未來其中的一個技術方向是解決如何讓AI像人類一樣去輕松的自主學習。同時，積極探索AI的落地場景以及實際臨床測試和使用，將是使用AI改變目前臨床工作流程最重要的一步。相比較而言，中國擁有巨大的市場空間和實際需求，醫(yī)療AI的研究和發(fā)展需要遵循規(guī)律，務實前進。