何汶峰，丁瑞麟 綜述，文慶蓮 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州 646000)

放射性直腸炎是盆腔惡性腫瘤在放射治療期間或放射治療之后出現(xiàn)的腸道并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為里急后重、腹瀉、黏液便、血便、直腸疼痛等，常見于宮頸癌、直腸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤。根據(jù)發(fā)病時(shí)間的緩急，分為急性和慢性，急性放射性直腸炎(acute radiation proctitis，ARP)通常具有自限性，持續(xù)時(shí)間約3個(gè)月；慢性放射性直腸炎(chronic radiation proctitis，CRP)可持續(xù)存在幾個(gè)月，甚至幾年[1]。ARP的發(fā)病率約為4%～75%[2-4]，CRP的發(fā)病率約為2%～20%[5-7]。放射性直腸炎的出現(xiàn)，降低了患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致放射治療的中斷，影響患者放射治療的連續(xù)性，致使最初的最佳治療計(jì)劃無(wú)法完成，使盆腔腫瘤的控制率降低。因此對(duì)放射性直腸炎的防治顯得十分重要。

目前對(duì)放射性直腸炎的防治方法有局部藥物治療、口服藥物治療、內(nèi)鏡下治療、手術(shù)治療等。保留灌腸治療是局部藥物治療方法中的一種，它是利用灌腸管將藥液直接灌入患者直腸，使藥物直接作用于病變部位，便于腸黏膜吸收利用，可延長(zhǎng)藥物在病變部位的作用時(shí)間，且局部藥物濃度高，用藥量小，不良反應(yīng)少[8]。灌腸治療時(shí)藥物不經(jīng)過胃和小腸，避免了酸、堿、消化酶等對(duì)藥物的影響,亦可減輕藥物對(duì)胃腸道的刺激[9]。因此,保留灌腸可顯著提高藥物的生物利用度。本文將綜述近年來以保留灌腸為主的治療方法防治放射性直腸炎的研究進(jìn)展，并對(duì)其發(fā)展進(jìn)行展望。

1 ARP的治療

在ARP的臨床研究中，藥物保留灌腸顯示出了較好的治療效果及可耐受的不良反應(yīng)。目前，丁酸鹽、三乙醇胺乳膏、復(fù)方苦參注射液、康復(fù)新液、蒙脫石散、“云香精”、中藥煎劑等藥物廣泛應(yīng)用于ARP的臨床研究，各研究中灌腸液量為15～200 mL不等，多為每天灌腸1次，治療時(shí)間為10～21 d不等，療效評(píng)價(jià)各異。見表1。

表1 保留灌腸治療ARP的研究對(duì)比

+：有多種藥物；-：資料未提供；KPS評(píng)分：功能狀態(tài)評(píng)分

VERNIA等[10]對(duì)20例ARP患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)，用以評(píng)價(jià)局部丁酸鹽灌腸的療效。20例患者被分為丁酸鹽組(n=10)和生理鹽水組(n=10)，丁酸鹽組患者前3周每晚睡前接受80 mmol/L的丁酸鹽80 mL灌腸1次，生理鹽水組患者接受等量的生理鹽水灌腸，后3周2組患者灌腸藥物交叉；試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)分析了臨床癥狀、內(nèi)鏡改變、組織學(xué)變化后，丁酸鹽灌腸組患者的95%CI、OR、P值均明顯優(yōu)于生理鹽水組。但MAGGIO等[11]進(jìn)行的Ⅱ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)丁酸鈉灌腸沒有明顯降低患者ARP的發(fā)病率、疾病分度、持續(xù)時(shí)間。在未來的研究中，需要進(jìn)行大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，明確丁酸鈉灌腸在ARP治療中的確切療效。

HILLE等[12]對(duì)31例Ⅱ度ARP患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)，31例患者接受含丁酸鈉80 mmol/L的短鏈脂肪酸溶液40 mL灌腸，每天灌腸2次，灌腸時(shí)間為22 d(5～50 d)。灌腸8 d(4～13 d)后，23例(74%)患者ARP癥狀緩解，通過50個(gè)月(16～57個(gè)月)隨訪，20例(64%)患者未出現(xiàn)CRP癥狀，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丁酸鈉灌腸治療ARP是有效的，但未降低CRP的發(fā)病率和疾病分度。

SEO等[13]對(duì)23例首次出現(xiàn)放射性直腸炎的患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，23例患者每天接受美沙拉嗪1 g灌腸和3 g口服聯(lián)合治療，連續(xù)治療4周，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者的出血評(píng)分明顯降低(2.10分降至1.70分，P=0.002)，毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分從1.80分降至1.45分(P=0.005)，出血點(diǎn)評(píng)分從1.60分降至1.05分(P<0.001)，黏膜破損評(píng)分從1.35分降至1.00分(P=0.005)，無(wú)1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。研究證明美沙拉嗪灌腸和口服聯(lián)合治療放射性直腸炎是安全且有效的，但需進(jìn)一步的大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

SANGUINETI等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，用以評(píng)價(jià)硫糖鋁、美沙拉嗪、氫化可的松在ARP中的預(yù)防效果。134例患者被分為3組，硫糖鋁組(n=63)，美沙拉嗪(n=8)，氫化可的松(n=63)，分別予3 g硫糖鋁稀釋成15 mL懸液灌腸，4 g美沙拉嗪凝膠灌腸，100 mg氫化可的松灌腸，從放療第1天開始每天灌腸治療1次。3組患者的急性直腸毒性累積發(fā)病率分別為(61.9±6.1)%，(87.5±11.7)%，(52.4±6.2)%，美沙拉嗪組與硫糖鋁組療效差異明顯(HR=2.5，95%CI：1.1～5.7，P=0.03)，硫糖鋁組與氫化可的松組療效無(wú)明顯差異(HR=0.7，95%CI：0.5～1.2，P=0.20)。試驗(yàn)證明硫糖鋁對(duì)ARP的預(yù)防效果好。

李洪濤等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，89例ARP患者被隨機(jī)分為試驗(yàn)組(n=60)和對(duì)照組(n=29)，試驗(yàn)組予比亞芬10 g、維生素B122 mg、地塞米松5 mg、慶大霉素16 MU、蒙脫石散3 g、溫生理鹽水50 mL，每天灌腸2次，10 d為1個(gè)療程。對(duì)照組患者灌腸藥物缺少三乙醇胺乳膏，其余藥物類型、劑量、頻次相同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者有效率高于對(duì)照組(93.3%vs.72.4%，P<0.05)，試驗(yàn)證明三乙醇胺乳膏聯(lián)合常規(guī)藥物保留灌腸治療ARP效果顯著。

王成雙等[16]進(jìn)行的臨床研究證明，復(fù)方苦參聯(lián)合地塞米松保留灌腸對(duì)ARP的療效好。72例患者被分為治療組(n=38)和對(duì)照組(n=34)，治療組予復(fù)方苦參注射液5 mL、地塞米松5 mg、慶大霉素16 MU、生理鹽水40 mL灌腸，對(duì)照組予地塞米松5 mg、慶大霉素16 MU、生理鹽水45 mL灌腸，每晚灌腸1次，14 d為1個(gè)療程。研究發(fā)現(xiàn)治療組患者總有效率明顯高于對(duì)照組(89.50%vs.70.06%，P<0.01)。楊秀娥等[17]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)同樣證明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸治療ARP療效好。

范伊?xí)缘萚18]對(duì)72例ARP患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，患者被分為治療組(n=36)和對(duì)照組(n=36)，治療組由中藥煎劑200 mL灌腸，對(duì)照組由甲硝唑500 mg、生理鹽水200 mL混合液灌腸，每晚睡前灌腸1次，10 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)明顯高于對(duì)照組(79.0±1.9vs.63.0±2.2，P<0.05)，患者的黏膜狀況和癥狀評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，試驗(yàn)證明自擬中藥煎劑灌腸對(duì)ARP療效顯著。有學(xué)者進(jìn)行的薈萃分析也肯定了中藥保留灌腸對(duì)放射性直腸炎的療效[19-20]。

戴光熙等[21]對(duì)30例ARP患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)康復(fù)新聯(lián)合蒙脫石散保留灌腸對(duì)ARP療效滿意?；颊呙刻旖邮苡煽祻?fù)新50 mL、蒙脫石散3 g、地塞米松5 mg、利多卡因100 mg配制成灌腸液60 mL灌腸1次，藥物溫度為38～42 ℃，14 d為1個(gè)療程，研究發(fā)現(xiàn)顯效11例，有效15例，患者總有效率為86.7%。

TANG等[2]對(duì)48例Ⅱ度ARP患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，患者每天接受30 mL“云香精”灌腸，連續(xù)灌腸2周，6例(12.5%)患者ARP癥狀完全緩解，28例(58.3%)患者從急性Ⅱ度降低為急性Ⅰ度，沒有患者出現(xiàn)Ⅲ度及以上毒性癥狀，患者的生活質(zhì)量得到明顯改善(P<0.05)，隨訪2年，僅有2例患者出現(xiàn)了慢性Ⅰ度毒性癥狀。試驗(yàn)證明“云香精”可用于ARP的治療。

2 CRP的治療

通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，各研究中用于ARP治療的藥物，在CRP的治療中仍有運(yùn)用，但使用方法，治療頻次及周期等不盡相同。目前，福爾馬林、鋁鎂加、比亞芬、硫糖鋁、云南白藥、瑞巴派特、康復(fù)新、中藥煎劑等藥物廣泛應(yīng)用于CRP的防治研究，各研究中灌腸液量為4.5～100.0 mL不等，多為每天灌腸2次，治療時(shí)間為7 d至6周不等，療效評(píng)價(jià)各異。見表2。

表2 保留灌腸治療CRP的研究對(duì)比

+：有多種藥物；-：資料未提供；ORR：整體反應(yīng)率

NELAMANGALA等[22]進(jìn)行的前瞻性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在CRP的治療上，4%福爾馬林比硫糖鋁類固醇效果更理想。試驗(yàn)將102例患者隨機(jī)分為福爾馬林組(n=51)和硫糖鋁類固醇組(n=51)，分別予浸有4%福爾馬林里的紗布覆蓋出血區(qū)域，100 mg強(qiáng)的松龍和1 g硫糖鋁灌腸，每天2次，治療7～10 d。福爾馬林組患者的整體反應(yīng)率明顯高于對(duì)照組(90.0%vs.74.5%，P=0.038)，患者的癥狀評(píng)分和內(nèi)鏡評(píng)分均比對(duì)照組明顯降低(P=0.000)。一項(xiàng)回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)在CRP的治療上，4%福爾馬林局部處理是安全且有效的。

YUAN等[23]對(duì)59例CRP患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，患者每天接受15 mL鋁鎂加混懸液灌腸治療2次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)90%(53/59)的患者直腸出血癥狀完全消失或明顯緩解，直腸出血的癥狀評(píng)分明顯降低(2.17降至0.83，P<0.001)，沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，鋁鎂加灌腸對(duì)直腸出血的成功控制率為69%，患者生活質(zhì)量得到明顯提高(P=0.001)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于CRP的治療，鋁鎂加灌腸是一種新穎、有效、能耐受的治療方法。

MCELVANNA等[24]對(duì)23例CRP患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。患者接受硫糖鋁糊劑灌腸，每天2次，持續(xù)治療6周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)16例(73%)患者臨床癥狀緩解，其中7例(32%)患者所有癥狀均緩解。試驗(yàn)結(jié)果為硫糖鋁糊劑灌腸治療出血性放射性直腸炎的前瞻性研究奠定了基礎(chǔ)。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)，在CRP的治療上，硫糖鋁灌腸是有效的。

KIM等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用以評(píng)價(jià)瑞巴派特灌腸對(duì)CRP的療效。15例患者接受瑞巴派特(150 mg)灌腸，每天早晚灌腸2次，持續(xù)治療2周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的出血評(píng)分從2.67降至0.53(P<0.01)，患者的疼痛評(píng)分、里急后重評(píng)分、大便頻率評(píng)分均降低，通過內(nèi)鏡觀察的毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分、出血點(diǎn)評(píng)分，黏膜破損評(píng)分均明顯降低(P<0.01)，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。試驗(yàn)證明瑞巴派特灌腸是一種有效且安全的治療方法。

劉躍等[26]對(duì)36例CRP患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，證明三乙醇胺乳膏聯(lián)合云南白藥、康復(fù)新保留灌腸治療CRP的療效較好。患者被分為觀察組(n=18)和對(duì)照組(n=18)，觀察組予比亞芬10 g、云南白藥1 g、康復(fù)新20 mL、2%利多卡因10 mL、溫生理鹽水100 mL灌腸；對(duì)照組予地塞米松5 mg、慶大霉素8 MU、維生素B12針劑0.5 mg、2%利多卡因10 mL、溫生理鹽水100 mL灌腸，每天1次，7～10 d為1個(gè)療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(94.44%vs.66.67%，P<0.05)。

賈克良等[27]對(duì)50例CRP患者進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究，證明中藥保留灌腸對(duì)CRP 是有效的。研究分為治療組(n=25)予中藥方煎劑100 mL灌腸，對(duì)照組(n=25)予復(fù)方普魯卡因100 mL灌腸，藥物溫度40℃，每晚灌腸1次，2周為1個(gè)療程，研究發(fā)現(xiàn)治療組有效率明顯高于對(duì)照組(96%vs.76%，P<0.05)，隨訪6個(gè)月，治療組患者CRP復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。

TAKEMOTO等[28]對(duì)64例CRP患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，患者接受類固醇栓劑或類固醇灌腸，根據(jù)患者出血癥狀的嚴(yán)重性，每天灌腸1次或2次，其中12例患者接受了氬離子凝固術(shù)治療。18例患者出血癥狀緩解,直腸出血評(píng)分從(4.1±1.0)降至(3.0±1.8)，其中9例患者出血停止；試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)合適劑量的類固醇栓劑或灌腸，短期治療CRP是有效的。

3 放射性直腸炎的預(yù)防

國(guó)內(nèi)外學(xué)者注意到，對(duì)盆腔惡性腫瘤行放射治療的患者，早期予以藥物干預(yù)，可以降低放射性直腸炎的發(fā)病率，減輕放射性直腸炎相關(guān)毒性癥狀的嚴(yán)重程度，提高患者的生活質(zhì)量，保證患者更好地完成原始治療計(jì)劃，提高腫瘤控制率，可見對(duì)放射性直腸炎預(yù)防的重要性。

STOJCEV等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，患者分為預(yù)防組(n=9)和治療組(n=10)，運(yùn)用含有丁酸鈉的復(fù)合灌腸液150 mL灌腸。從放療后的第2～14天開始，每周灌腸1次，持續(xù)治療3個(gè)月，經(jīng)過4～7個(gè)月的隨訪，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以丁酸鈉為主的復(fù)合灌腸液，對(duì)放射性直腸炎的預(yù)防效果較好。

FUCCIO等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，用以評(píng)價(jià)二丙酸倍氯米松對(duì)放射性直腸炎的預(yù)防作用。120例患者被隨機(jī)分為試驗(yàn)組(n=60)和安慰劑組(n=60)，在放療期間，兩組患者每天分別予3 mg二丙酸倍氯米松或安慰劑灌腸；放療結(jié)束后，每天分別予3 mg二丙酸倍氯米松栓劑或安慰劑塞肛2次，持續(xù)4周以上。試驗(yàn)組患者的直腸出血癥狀明顯緩解(P=0.02)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用二丙酸倍氯米松，明顯降低了患者的直腸出血風(fēng)險(xiǎn)和放射引起的直腸黏膜損傷。

趙慧玲等[31]對(duì)98例宮頸癌放療患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，證明黏膜保護(hù)劑保留灌腸，可有效預(yù)防宮頸癌放療后ARP和CRP的發(fā)生，患者被分為對(duì)照組(n=52)和觀察組(n=46)，觀察組在每日放療前1 h，予蒙脫石散3 g、地塞米松5 mg、生理鹽水50 mL保留灌腸，隨訪1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組在治療第5周ARP發(fā)病率明顯低于對(duì)照組(14.3%vs. 83.3%，P<0.01)，治療1年后CRP發(fā)病率明顯低于對(duì)照組(4.8%vs. 33.3%，P<0.01)。

聶冬等[32]對(duì)140例宮頸癌放療患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，證明三乙醇胺乳膏保留灌腸可有效預(yù)防宮頸癌放療后放射性直腸炎的發(fā)生。140例患者被隨機(jī)分為治療組(n=70)和對(duì)照組(n=70)，自放療開始，治療組每晚睡前1 h，予三乙醇胺乳膏10 g、地塞米松5 mg、2%利多卡因10 mL、維生素B121 mg、生理鹽水100 mL保留灌腸，對(duì)照組灌腸藥物無(wú)三乙醇胺，其余同治療組。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療組急慢性放射性直腸炎發(fā)病率均低于對(duì)照組(急性，7.1%vs.20.0%，P=0.026；慢性，5.7%vs.17.1%，P=0.034)。

董晶等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，86例宮頸癌放療患者被隨機(jī)分為試驗(yàn)組(n=40)和對(duì)照組(n=46)，試驗(yàn)組予中藥煎劑150 mL灌腸，藥溫37～40℃，自放療后1周起，3～4次/周，連續(xù)灌腸至放療結(jié)束，對(duì)照組不予處理；結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組放射性直腸炎發(fā)病率明顯低于對(duì)照組(7.5%vs.28.2%，P<0.05)。試驗(yàn)說明中藥保留灌腸可明顯降低宮頸癌患者放療后放射性直腸炎的發(fā)病率。

4 展 望

放射性直腸炎是盆腔惡性腫瘤放療后的并發(fā)癥，保留灌腸以其局部藥物濃度高、不良反應(yīng)少、療效好，受到研究者的重視。通過上述研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液、三乙醇胺乳膏、硫糖鋁、康復(fù)新、中藥等在放射性直腸炎的防治中顯示出較好的效果。但目前用于保留灌腸的藥物眾多，且治療劑量、頻次、周期、藥物溫度、灌腸方法、保留時(shí)間、療效評(píng)價(jià)等不統(tǒng)一，使得保留灌腸無(wú)法進(jìn)行臨床推廣。相信在未來的臨床研究中，通過進(jìn)行大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，明確最佳灌腸藥物及其使用方法，藥物保留灌腸將會(huì)在放射性直腸炎的防治中顯示出更重要的地位。

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