龔林吉，謝佳妮，朱雙，谷戰(zhàn)軍,＊，趙宇亮,2,3,＊中國科學(xué)院納米生物效應(yīng)與安全性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國科學(xué)院高能物理研究所，北京 00049

2中國科學(xué)院納米科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，國家納米科學(xué)中心，北京 100190

3中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

1 引言

圖1 輻射與DNA的直接或間接相互作用12

癌癥在世界范圍內(nèi)已經(jīng)成為人類健康的頭號殺手，目前已知的在人類身上的癌癥已經(jīng)超過一百種。據(jù)國家癌癥中心估計(jì)，2015年中國新發(fā)癌癥病例約429.2萬例，死亡病例281.4萬例1。癌癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的重要因素之一，亟需大力加強(qiáng)癌癥的基礎(chǔ)研究并提高現(xiàn)有醫(yī)療水平來治愈癌癥。

目前，臨床上癌癥的主要治療手段包括手術(shù)、放療和化療。其中，放療是最常見也是最有效的癌癥治療方法之一。它是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法。自從倫琴在1895年發(fā)現(xiàn)X射線和居里夫人在1898年發(fā)現(xiàn)放射性鐳，并將這些成果迅速用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域后，放射醫(yī)學(xué)得到了快速的發(fā)展。如今，放療已是腫瘤臨床標(biāo)準(zhǔn)療法，近60%的腫瘤病人接受放療2–8。放療過程所使用的離子輻射之所以能被用來作為腫瘤的治療手段，是因?yàn)樗梢允鼓[瘤細(xì)胞產(chǎn)生 DNA損傷并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。輻射釋放出的能量可直接離子化DNA分子或間接地與水作用生成活性氧物質(zhì)(Reactive oxygen species，ROS)(如圖 1 所示)，例如·OH、·H、、，這些產(chǎn)物尤其是·OH 可以誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷9，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

近幾十年來放療得到了快速的發(fā)展，在腫瘤治療中的作用和地位日益突出，已經(jīng)成為治療大部分惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)選擇。然而，放療仍存在一些明顯不足之處。例如，在正常組織能耐受的照射劑量范圍內(nèi)進(jìn)行治療，目前腫瘤的平均治愈率不到40%10，可見放療還有很大的提升空間。導(dǎo)致放療療效不佳甚至失敗的最主要原因是腫瘤細(xì)胞的輻射抵抗性11和正常細(xì)胞的放療毒副作用。目前認(rèn)為影響腫瘤放射治療效果的因素主要包括放射線的種類、照射劑量、腫瘤細(xì)胞類型、腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧含量、谷胱甘肽含量、放射損傷修復(fù)能力、細(xì)胞周期不同時相、再氧合、腫瘤放射治療抵抗基因的表達(dá)等。因此，研究如何降低腫瘤細(xì)胞的輻射抵抗性、提高腫瘤細(xì)胞輻射敏感性，選擇合適的照射劑量同時盡可能降低放射線對正常組織的輻射損傷和毒副作用，對于腫瘤放療具有十分重要的科學(xué)意義和臨床實(shí)用價(jià)值。

谷戰(zhàn)軍，2002年本科畢業(yè)于華中科技大學(xué)，2007年于中國科學(xué)院化學(xué)研究所獲得博士學(xué)位?，F(xiàn)為中國科學(xué)院高能物理研究所、中國科學(xué)院納米生物效應(yīng)與安全性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員。主要從事納米材料的生物效應(yīng)和安全性研究。

趙宇亮，博士，研究員，中國科學(xué)院“百人計(jì)劃”入選者，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，科技部納米重大研究計(jì)劃項(xiàng)目首席科學(xué)家，中國科學(xué)院納米生物效應(yīng)與安全性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，國家納米科學(xué)中心副主任。主要從事納米材料的生物效應(yīng)分析和放射化學(xué)的研究。

納米科學(xué)和技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深入發(fā)展，為腫瘤的診斷和治療開辟了新的道路。具有良好生物相容性和安全性的多功能納米材料在腫瘤放射治療應(yīng)用中已經(jīng)受到廣泛的關(guān)注并展現(xiàn)出了良好的潛力。將其作為放療增敏劑或放療增敏劑載體引入腫瘤放射治療，有可能克服目前制約腫瘤放射治療的諸多難題，為推動放射治療的進(jìn)一步發(fā)展提供了新機(jī)遇。因此，本文結(jié)合納米材料在放療增敏中的優(yōu)勢和潛能，概括了納米放療增敏劑的主要類型和目前已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的一些實(shí)例，簡述了多功能納米放療增敏劑在腫瘤放射治療中的應(yīng)用，并歸納了納米材料增敏放療的主要途徑和影響因素。本文最后總結(jié)和展望了多功能納米放療增敏劑面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景。

2 放療增敏的機(jī)制與途徑

隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的發(fā)展和深入，針對以上提出的影響腫瘤放療效果的因素，研究者們逐漸提出了一些通過物理、化學(xué)和生物的手段改變和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞放射敏感性的方法和途徑，并試圖從組織水平、細(xì)胞水平甚至分子生物學(xué)水平和基因水平來解釋這些方法和途徑是如何提高放療敏感性并探究增敏機(jī)理。

目前的研究主要從物理和生化方面探討了放療增敏的作用機(jī)制。

2.1 物理角度

在放射治療過程中，DNA是主要的靶分子，離子輻射通常有兩種方式損傷DNA：一是可直接離子化DNA分子，導(dǎo)致DNA單鏈或雙鏈斷裂及堿基、糖交聯(lián)等多種類型的損傷；二是高能射線間接的與組織內(nèi)的水發(fā)生反應(yīng)生成自由基，與DNA結(jié)合，使靶分子DNA發(fā)生電子轉(zhuǎn)移而被氧化，誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷9，從而導(dǎo)致細(xì)胞受損或凋亡。通常情況下，細(xì)胞自身會修復(fù)受損的DNA分子，以恢復(fù)正常的生理功能。而且在還原劑谷胱甘肽(Glutathione，GSH)存在時，可經(jīng)氫原子轉(zhuǎn)移清除自由基，起到放射防護(hù)的作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能被殺死。如果有親電子性增敏劑的存在，一方面可以從細(xì)胞靶分子DNA中奪取電子使其被氧化，阻止其再吸收電子而還原修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞潛在性的化學(xué)致死損傷；另一方面還可以抑制細(xì)胞內(nèi)GSH等巰基化合物，耗竭細(xì)胞內(nèi)起防護(hù)作用的巰基而增敏，從而增加了細(xì)胞對射線的敏感性，提高放療效果。

2.2 生化角度

從生化角度來講，放療增敏劑可以通過促進(jìn)ROS的生成、調(diào)控細(xì)胞通路和細(xì)胞周期、改善細(xì)胞內(nèi)源性乏氧狀態(tài)、抑制DNA修復(fù)、抑制腫瘤血管生成、抑制自噬等方式來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對輻射的敏感度。

腫瘤微環(huán)境(例如瘤內(nèi)氧含量)對腫瘤放療效果有很重要的影響。腫瘤組織中存在10%–50%的乏氧細(xì)胞10。研究表明，細(xì)胞在有氧情況下受輻照的放射敏感性為缺氧時的3倍左右13–15，即殺滅乏氧細(xì)胞所需的輻射劑量要比足氧細(xì)胞高很多。這部分乏氧腫瘤細(xì)胞因其對射線不敏感、易對放射線產(chǎn)生抗拒而不易被殺死，造成腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，最終導(dǎo)致放療失敗。還有一些因素也會影響放療效果，例如離子輻射過程中產(chǎn)生的ROS等自由基易被還原型谷胱甘肽清除，降低放療的殺傷作用；受損細(xì)胞的潛在性致死損傷修復(fù)導(dǎo)致的效果下降，也是影響細(xì)胞放射敏感性的因素13；處于不同分裂周期時相的細(xì)胞對放射線的敏感性有很大的差異，其中M期和G2后期的細(xì)胞最敏感，而G1/S期細(xì)胞的放射抗拒性是G2/M期的三倍13,15,16；自噬具有保護(hù)細(xì)胞、降低細(xì)胞毒性和放療損傷的作用。因此，生化角度是針對腫瘤微環(huán)境的特性，從生物還原作用、抑制損傷修復(fù)、內(nèi)源性巰基的耗竭、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞膜的輻射增敏、改變細(xì)胞的氧合狀態(tài)、能量代謝的抑制、抑制自噬、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、放射誘導(dǎo)的基因治療等途徑來達(dá)到增敏放療的目的。

3 多功能納米材料為腫瘤放療增敏提供了新機(jī)遇

圖2 X射線與含高原子系數(shù)元素納米材料相互作用

最近，納米技術(shù)的飛速發(fā)展為腫瘤放療增敏提供了新機(jī)遇，在腫瘤放射治療中顯示出了巨大的潛能4,17–29。

一方面，一些多功能的納米材料自身可以作為放療敏感劑和輻射劑量增強(qiáng)劑，有效的提高病變部位放療效果，從而克服健康組織的劑量耐受性約束，實(shí)現(xiàn)物理增敏。例如，高原子序數(shù)的納米粒子對射線具有較高的吸收能力，將其引入腫瘤組織中并經(jīng)過高能射線輻照，在顆粒吸收射線后發(fā)生多種作用(如光電效應(yīng)、康普頓效應(yīng))，釋放出多種粒子如光電子、康普頓電子、俄歇電子24(圖2)，與癌細(xì)胞內(nèi)的有機(jī)分子或水反應(yīng)生成大量自由基，進(jìn)而達(dá)到提高放療效果的目的。除了增強(qiáng)物理劑量外，含高原子序數(shù)金屬元素的納米材料也可在輻射誘導(dǎo)下發(fā)生生化反應(yīng)，也可能與腫瘤殺傷有關(guān)，但其基本機(jī)理尚不成熟，仍待研究。

另一方面，納米粒子作為藥物載體負(fù)載化療藥物、一氧化氮(NO)供體、基因藥物等通過藥物增敏放療也已經(jīng)成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。納米粒子的小尺寸、高比表面積和高活性賦予納米給藥系統(tǒng)較高的穿透生物膜屏障、組織器官選擇性分布和緩釋、控釋等許多新的特性。由于增強(qiáng)的滲透與滯留效應(yīng)(Enhanced permeability and retention effect，EPR)的存在，合適尺寸的納米粒子可以被動地富集到腫瘤組織；通過共價(jià)鍵作用、靜電吸附作用等方法在納米粒子上負(fù)載相應(yīng)的化療藥物、基因藥物、抗體或者配基，可以進(jìn)一步提高其對組織和細(xì)胞的靶向性，并利用負(fù)載的各類藥物來調(diào)控細(xì)胞通路、細(xì)胞周期、抑制DNA修復(fù)能力、抑制腫瘤血管生成、改善腫瘤乏氧微環(huán)境，間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡或者選擇性殺傷乏氧腫瘤細(xì)胞，提高細(xì)胞放療敏感性從而改善治療效果。

此外，還可以利用納米粒子將物理增敏和藥物增敏有機(jī)結(jié)合在一起。一些含高原子序數(shù)金屬元素的納米材料不僅可以通過光電相互作用促進(jìn)細(xì)胞的損傷效果，還可以負(fù)載各種化療、基因等藥物，利用藥物選擇性殺傷乏氧細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞通路，提高細(xì)胞輻射敏感性；與此同時，可以實(shí)現(xiàn)化療、熱療、光動力治療、基因治療與放療的協(xié)同治療，克服單一放療的不足，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，協(xié)同增效。

由此可見，將納米粒子作為放療增敏劑引入腫瘤放射治療，有可能克服目前制約放射治療癌癥的諸多難題，推動放射治療的發(fā)展。

4 多功能納米放療增敏劑的構(gòu)筑與常見類型

為了提高放療的效果，可以利用放療增敏劑來提高腫瘤細(xì)胞對輻射的敏感性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。放療增敏劑是指能夠提高機(jī)體或細(xì)胞的放射敏感性、增強(qiáng)射線對腫瘤殺傷能力的物質(zhì)。理想的放療增敏劑不僅要能顯著增加腫瘤細(xì)胞的放療效果，還要求對正常健康組織無毒或毒性很小，甚至能對正常健康的組織起到放療防護(hù)作用。具體來說，理想的放療增敏劑應(yīng)具備以下要求：首先，放療增敏劑應(yīng)具有良好的生物相容性和安全性，以保證增敏劑能進(jìn)入腫瘤組織并對健康組織和正常細(xì)胞無毒或毒性作用很??；其次，放療增敏劑應(yīng)具有合適時長的生物半排期，以保證增敏劑和藥物在體內(nèi)的有效濃度；再者由于腫瘤區(qū)域的微環(huán)境與正常組織有所差異，需要增敏劑可以特異性、靶向性的增敏腫瘤細(xì)胞，特別是能夠針對乏氧腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞增敏作用小甚至無增敏作用；另外，對增敏劑更高的要求是不僅能發(fā)揮藥效，還能排出體外或在體內(nèi)代謝分解為對人體無副作用的物質(zhì)。迄今為止，高效、低毒、價(jià)廉、已用于臨床的放射增敏劑非常少，因此亟需投入更多的研究工作來發(fā)展性能優(yōu)異的放療增敏劑。

種類豐富的多功能納米材料為放療增敏劑的發(fā)展提供了很好的機(jī)遇。下面對文獻(xiàn)中用作放療增敏劑的一些常見納米材料進(jìn)行總結(jié)，按照材料物理化學(xué)特性、增敏機(jī)制等方面對這些納米材料進(jìn)行簡要分類，主要有以下幾種。

4.1 金、銀、鉑等貴金屬納米材料

金很早就被認(rèn)為是生物安全性良好的材料。金納米顆粒由于具有毒性低、制備容易、尺寸和形貌可控、易于表面功能化、高化學(xué)穩(wěn)定性和良好生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已有廣泛應(yīng)用30。

金擁有較高的原子序數(shù)(Z = 79)。金納米材料放療增敏的作用機(jī)制一般認(rèn)為是金原子增加了組織或細(xì)胞與射線的反應(yīng)截面，提高了對高能射線能量的有效沉積。這是因?yàn)閄射線吸收系數(shù)μ與入射X射線能量E和原子系數(shù)Z的關(guān)系為：μ =ρZ4/(AE3)，其中ρ為密度，A為原子質(zhì)量，可見原子系數(shù)Z的變化會對吸收系數(shù)μ造成顯著的變化，所以，含有高原子系數(shù)元素的材料具有更好的X射線能量衰減能力31。通常情況下，輻射光子可直接損傷細(xì)胞DNA或間接的與水作用產(chǎn)生自由基而破壞DNA；當(dāng)有納米金富集在腫瘤區(qū)域時，納米金可以有效的吸收X射線能量，與輻射相互作用發(fā)射出光電子、俄歇電子、康普頓電子等二次電子，這些二次電子不僅可以直接與DNA作用，還可以與水等反應(yīng)提高自由基的產(chǎn)量，進(jìn)一步增加腫瘤細(xì)胞對輻射的敏感性，這一過程屬于物理增敏機(jī)制。關(guān)于納米金放療增敏的研究論文和綜述非常多，例如功能化修飾的納米金增敏放療的途徑有促進(jìn)ROS生成、調(diào)控細(xì)胞周期使腫瘤細(xì)胞處于放射敏感期、降低p53以及誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和溶酶體功能紊亂，本文不再展開論述，感興趣的讀者可以參考相關(guān)的文獻(xiàn)32–50。

除了研究較多的納米金，納米銀和鉑也具有增敏放療的能力。東南大學(xué)顧寧課題組51–54發(fā)現(xiàn)10和20 μg/10 μL的納米銀聯(lián)合 10 Gy放療可以使神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠的平均存活時間維持在近 100天、壽命提高 5倍，表明納米銀對神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有良好的放療增敏作用；另外，他們以膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251為模型，發(fā)現(xiàn)與相同劑量的納米金相比，納米銀與兆伏級X射線聯(lián)合作用時可造成更多的細(xì)胞凋亡，且細(xì)胞的自噬水平顯著高于納米金聯(lián)合放療組，這說明納米銀在膠質(zhì)瘤放射增敏方面的性能優(yōu)于納米金；此外，他們還證實(shí)ROS在銀納米粒子誘導(dǎo)自噬和放療增敏作用中起著至關(guān)重要的作用，并認(rèn)為抑制納米銀在作為放射增敏劑使用時引起的保護(hù)性自噬可能是一個增強(qiáng)納米銀放射增敏效果的有效方案。另外，研究表明鉑納米粒子也具有放射增敏能力，例如Erika等55利用重離子加速器研究發(fā)現(xiàn)與無納米材料的對照組相比放療組鉑納米粒子引起了近2倍的致死性DNA損傷。

表1 部分重金屬元素的X射線質(zhì)量衰減系數(shù)Table 1 X ray mass attenuation coefficients for some heavy elements.

4.2 含釓、鉿、鉭、鎢、鉍等重金屬元素的納米材料

與金類似，釓(Gd)、鉿(Hf)、鉭(Ta)、鎢(W)、鉍(Bi)等具有放療增敏的潛力也得到了研究者們的重點(diǎn)關(guān)注。釓、鉿、鉭、鎢、鉍都是原子系數(shù)較大的金屬元素，有較大的X射線衰減能力(表1)，可以沉積高能射線的能量。這些金屬元素單質(zhì)通常具有活性的表面，容易與健康組織接觸并造成損害，因此不宜直接作為放療增敏劑，而是利用它們的化學(xué)性質(zhì)相對更穩(wěn)定的氧化物、硫化物、硒化物等化合物作為增敏劑。光電相互作用與納米材料的原子序數(shù)的Z4–Z5成正比，使得這些含高原子序數(shù)金屬元素的納米材料與高能射線具有較強(qiáng)的相互作用，導(dǎo)致散射光子、光電子、俄歇電子的生成，繼而產(chǎn)生ROS造成生物損傷56。即使是在高能光子的輻照下，高原子系數(shù)納米材料也可以與一次或二次物質(zhì)(電子)相互作用，在納米材料的周圍產(chǎn)生高效的劑量沉積效果。如果這些放療增敏劑通過瘤內(nèi)注射或者EPR效應(yīng)靶向性的富集在腫瘤部位，由于二次電子的作用程有限，健康組織和腫瘤組織的差異性效果就凸顯出來，從而起到了針對腫瘤組織放療增敏的效果56。

釓是醫(yī)學(xué)應(yīng)用中最著名的鑭系元素，它最常見的價(jià)態(tài)是+3價(jià)。其在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最多的是核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)造影劑，這是由于+3價(jià)釓有7個未配對的電子和較低的電子弛豫57。常見的釓類造影劑有釓噴酸葡胺、釓特酸葡胺、釓貝葡胺等。除此之外，釓還具有放療增敏的效果，例如正在臨床實(shí)驗(yàn)中的分子藥物莫特沙芬釓(Motexafin gadolinium(III))57,58。Olivier Tillement與其合作者8,56,57,59–73發(fā)現(xiàn)了一系列釓基超小納米放療增敏劑，其中最具代表性的是AGuIX59,65,71,74。AGuIX的粒徑為(4 ± 1)nm (小于5 nm)，表明它可以通過腎排泄；其分子量為(8.7 ±0.3) kDa，平均化學(xué)組成為Gd10Si40C200N50O150Hx。實(shí)驗(yàn)表明AGuIX可以用于MRI成像和腫瘤放射治療，并且其MRI對比效果優(yōu)于FDA批準(zhǔn)的商用釓基小分子MRI造影劑DOTAREM?75，這為影像指導(dǎo)的放療提供了幫助。AGuIX含有的有機(jī)硅和DOTA組分使得它具有易于被進(jìn)一步功能化修飾的特點(diǎn)，例如螯合放射性核素可以實(shí)現(xiàn)正電子發(fā)射斷層成像(Positron emission tomography，PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(Single-photon emission computed tomography，SPECT)功能57。由于釓原子系數(shù)較高(Z = 64)，對高能射線具有較高的沉積截面56。研究表明，AGuIX可以增敏放療，即使是在較低的濃度下也可以與X射線和γ射線有較強(qiáng)的相互作用，可以通過EPR效應(yīng)進(jìn)入腫瘤部位，在被腎清除之前在腫瘤區(qū)域停留足夠的時間。臨床前動物實(shí)驗(yàn)表明AGuIX在多種腫瘤模型中都表現(xiàn)出了明顯的放療增敏效果，并且對老鼠和猴子無明顯毒性56。目前，AGuIX已經(jīng)在開展全腦放射治療的臨床實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)一步研究它對人體的副作用以及最佳劑量，評估AGuIX和放療的聯(lián)合作用。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了一種可以作為MRI對比劑和放療增敏劑的超小、可腎代謝的SiGdNP納米粒子，并在獼猴和胰腺癌荷瘤小鼠上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)SiGdNP可通過斷裂DNA雙鏈來顯著提高腫瘤細(xì)胞殺傷效果8。SiGdNP與AGuIX結(jié)構(gòu)相似，是由有機(jī)硅與Gd3+螯合的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)共價(jià)聯(lián)接形成的穩(wěn)定絡(luò)合物。DOTA可以通過EPR效應(yīng)富集在腫瘤中，并控制Gd3+在生理環(huán)境下的釋放；而且SiGdNP非常小(水合粒徑為(3.5 ± 1) nm)，可以快速通過腎代謝清除，減少了不可預(yù)知的副作用；另外SiGdNP的存留期較長，在猴子體內(nèi)的t1/2約為2.2 h，由此可見SiGdNP具有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化前景?；谟袡C(jī)硅烷和金屬離子Gd3+螯合這一體系的優(yōu)點(diǎn)，他們又將Bi3+和Gd3+螯合在DOTA中，構(gòu)筑了計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(Computed tomography，CT)和MRI雙模式影像指導(dǎo)的超小(水合粒徑為(4.5 ± 0.9) nm)放療增敏劑SiBiGdNP72；SiBiGdNP同時螯合了高原子系數(shù)元素Bi和Gd，因而具有十分優(yōu)異的輻射劑量增強(qiáng)效果。

鉿的原子序數(shù)為72，與鈦、鋯同族，化學(xué)性質(zhì)不活潑。二氧化鉿(HfO)是一種具有寬帶隙(Eg＞ 5 eV)和高介電常數(shù)(εr= 25)的陶瓷材料76–78，可用于放射性防護(hù)涂料、生物傳感器以及X射線造影對比劑76,78,79。另外，HfO具有高電子密度、難溶于水、難以發(fā)生氧化還原反應(yīng)或發(fā)生電子轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，在生物媒介中具有一定的化學(xué)惰性，表明HfO不會有明顯的毒性，減少了其潛在的生物安全性擔(dān)憂問題21,80。Jayaraman等76合成了三種尺寸小于10 nm的HfO2納米顆粒(8.79，7.16，6.78 nm)，將它們與3T3成纖維細(xì)胞系共孵育，結(jié)果表明即使HfO2納米顆粒的質(zhì)量濃度高達(dá)2500 μg/mL也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性，而且小粒徑的細(xì)胞毒性更低。法國Nanobiotix公司的研究人員21,81–84發(fā)現(xiàn)了HfO可以作為一種放療增敏劑。HfO納米球水合粒徑約為50 nm，表面功能化后(命名為NBTXR3)使其帶負(fù)電荷，ζ-電位為?50 mV，可以確保其在生理環(huán)境pH 6–8范圍內(nèi)能穩(wěn)定存在77。HfO納米顆粒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，在離子輻射的作用下，產(chǎn)生大量的電子，通過物理模式增敏放療。臨床前實(shí)驗(yàn)表明HfO可以增加腫瘤細(xì)胞的殺傷并減輕對健康組織的副作用，從而提高放療效果。他們也通過蒙特卡洛模擬的方法發(fā)現(xiàn)NBTXR3有十分明顯的放療劑量增強(qiáng)效果(增強(qiáng)效果與水相比提高了9倍)77,80。目前NBTXR3已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)II/III期，用于治療人軟組織肉瘤和頭頸部腫瘤21,81,85,86。惰性的HfO進(jìn)入細(xì)胞后可能易被細(xì)胞外泌而排出，導(dǎo)致細(xì)胞攝入減少，在這方面不如生物可降解材料87。因此，Chen等87以羥基磷灰石(HAp)作為主體材料，將Hf4+摻雜進(jìn)羥基磷灰石中，組成可生物降解的納米增敏劑Hf:HAp。羥基磷灰石是脊椎動物骨骼和牙齒的主要無機(jī)組分，其作為主體材料與生物組織的相容性好，而且研究證實(shí)羥基磷灰石可通過抑制DNA修復(fù)來提高腫瘤細(xì)胞的敏感性88；摻雜的Hf可以與γ射線相互作用釋放出大量電子，與水反應(yīng)產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡、腫瘤生長受到抑制。此外，Liu等89將Hf4+作為金屬配體與中-四(4-羧基苯基)卟吩(TCPP)絡(luò)合形成金屬有機(jī)骨架納米材料Hf-TCPP。其中TCPP可以作為光敏劑，Hf4+作為放療增敏劑，在波長為661 nm的激光器和X射線的照射下，實(shí)現(xiàn)了光動力治療和放療的協(xié)同治療。

鉭是一種無毒性、生物惰性的元素90,91，具有較大的原子序數(shù)(Z = 73)，可用作牙種植、骨科和外科手術(shù)材料，是“親生物金屬”，具有良好的生物相容性92。鉭的X射線衰減能力與金相當(dāng)90,93,94，許多研究都發(fā)現(xiàn)TaOx90,91,93–100和Ta2O5101,102都可以用作CT成像造影劑。Park等103利用Ta較高的X射線吸收系數(shù)，將Ta包覆在NiTi納米合金(一種醫(yī)學(xué)中常用的血管支架)表面上，發(fā)現(xiàn)Ta包覆后的支架機(jī)械穩(wěn)定性、放射不透性(Radiopacity)以及生物相容性都得到了提高。Brown等104首次發(fā)現(xiàn)在10 MV輻照下Ta2O5納米顆粒對放射抵抗性較強(qiáng)的9L膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞顯示出了劑量增強(qiáng)的效果，并認(rèn)為該增強(qiáng)效果是由于光電效應(yīng)和電子對效應(yīng)產(chǎn)生的二次電子增加了輻射生物效應(yīng)導(dǎo)致的，表明Ta2O5具有一定的放療增敏效果。蘇州大學(xué)劉莊課題組105利用一鍋、無模板法合成了殼層空心納米氧化鉭(HTaOx)，它擁有較大的X射線衰減能力，自身可以通過康普頓散射和俄歇效應(yīng)來增強(qiáng)放療效果。聚乙二醇(PEG)修飾的H-TaOx的內(nèi)腔和介孔殼可以有效的負(fù)載疏水性化療藥物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I來抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和有絲分裂，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停留在放療敏感期，提高腫瘤細(xì)胞的放療損傷效果，實(shí)現(xiàn)化療協(xié)助的化療–放療協(xié)同治療。另外，HTaOx還可以負(fù)載Fe3+和99mTc4+實(shí)現(xiàn)MRI和SPECT影像引導(dǎo)的精準(zhǔn)放療。腫瘤內(nèi)由于局部毛細(xì)血管受壓或缺乏血管形成而存在缺氧區(qū)，實(shí)體瘤中約占有10%–50%的乏氧細(xì)胞10，這些細(xì)胞對放射線和化療藥物有較強(qiáng)的耐受性，因此可通過改善腫瘤微環(huán)境中的氧含量來提高放療敏感性。H-TaOx還可以通過腔內(nèi)裝載過氧化氫酶，經(jīng)EPR效應(yīng)富集于腫瘤部位，與腫瘤微環(huán)境中的H2O2反應(yīng)可以有效改善腫瘤微環(huán)境的氧含量，克服乏氧腫瘤細(xì)胞的放療耐受性，從而提高放療敏感性實(shí)現(xiàn)良好的放療效果106。腫瘤微環(huán)境中的H2O2含量以及作用距離畢竟有限，而且裝載的過氧化氫酶進(jìn)入體內(nèi)后其化學(xué)穩(wěn)定性易受機(jī)體酸堿度和溫度等條件影響，不一定能保證高效發(fā)揮作用。為了進(jìn)一步的改善腫瘤微環(huán)境的氧含量，他們利用全氟化碳(PFC)和PEG修飾TaOx納米顆粒，將TaOx具有的X射線能量沉積能力和PFC的氧儲存能力結(jié)合在一起，達(dá)到改善腫瘤組織的氧分壓并提高放療敏感性的目的107。其中，PFC具有良好的呼吸氣體運(yùn)載能力，對氧的溶解度約為水的20倍，是全血的2–3倍，可以作為良好的載氧體來提高腫瘤組織的氧分壓，使乏氧細(xì)胞再氧合，降低乏氧細(xì)胞的比例，從而提高腫瘤對放療和化療的敏感性。由此可見，TaOx不僅自身可以作為低毒高效的放療增敏劑和CT成像造影劑，還可以作為良好的功能基團(tuán)載體用于負(fù)載藥物來調(diào)控細(xì)胞周期和改善腫瘤乏氧環(huán)境，具有“多功能一體化”的鮮明優(yōu)勢，顯露出了十分重要的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。

鎢和鉍元素的原子系數(shù)分別為74和83。鎢和鉍的化合物在醫(yī)學(xué)中已有一些應(yīng)用108,109。例如，鉍的一些化合物具有抗菌性能，可以用于治療胃腸消化不良癥；鎢酸鈉具有抗糖尿病的潛力109，鎢合金用于放療防護(hù)設(shè)備109，表明鎢和鉍元素的生理毒性風(fēng)險(xiǎn)較小。Hossain等110在50 kVp的放射源下，控制納米粒子濃度為350 mg·g?1，納米鉍的放射增敏作用比納米金和納米鉑分別強(qiáng)1.25倍和1.29倍。由此得出結(jié)論：在同一納米粒徑、粒子濃度及作用部位時，鉍納米粒子相較金、鉑納米粒子擁有更強(qiáng)大的增敏效果。Yu等111發(fā)現(xiàn)LyP-1多肽修飾3.6 nm的超小半金屬Bi納米顆粒也表現(xiàn)出了十分明顯的放療增敏效果。最近幾年大量的研究表明鎢和鉍的一些納米材料因具有優(yōu)異的光熱吸收轉(zhuǎn)化性能和較強(qiáng)的X射線吸收能力112,113，可以用于腫瘤放療或熱療與放協(xié)同治療111,114。例如WS2納米片115,116、WS2量子點(diǎn)112,117、W18O49納米線113用于腫瘤熱療和放療協(xié)同治療，近紅外光輔助的熱療可以殺傷表層腫瘤細(xì)胞，還可以促進(jìn)腫瘤區(qū)域血液循環(huán)，極大地改善腫瘤乏氧環(huán)境，有助于提高乏氧細(xì)胞的放療敏感性；同時含有的高原子系數(shù)元素W可以與X射線有很好的光電相互作用，促進(jìn)自由基的生成來損傷DNA，實(shí)現(xiàn)了良好的腫瘤治療效果。同樣的，含有高原子系數(shù)元素Bi的Bi2O3118,119、 Bi2S3118,120,123、 Bi2Se3124,128、Cu3BiS3129,130也表現(xiàn)出了良好的放療增敏效果。

含高原子系數(shù)金屬元素納米材料在腫瘤放療增敏方面具有十分明顯的優(yōu)勢19,21,22,84,131，因此一些研究者試圖將幾種高原子系數(shù)金屬元素結(jié)合在一起，進(jìn)一步提高增敏效果。例如上文提到的SiBiGdNP72是將Bi和Gd螯合在有機(jī)硅烷中而提高放療增敏效果。中國科學(xué)院高能物理研究所趙宇亮和谷戰(zhàn)軍課題組132制備了一種尺寸超小(～3.5 nm)、可腎代謝的多鎢酸釓納米團(tuán)簇GdW10O36，該納米團(tuán)簇具有由兩個W5O18八面體帽夾Gd而成的三明治結(jié)構(gòu)(圖3)，同時含有W和Gd兩種高原子系數(shù)元素，因而具有良好的放療增敏的效果，并且還表現(xiàn)出了MRI和CT成像造影的能力，為腫瘤診療一體化提供了新思路。除此之外，鑭系離子摻雜的上轉(zhuǎn)換納米顆粒通常含有多種高原子系數(shù)金屬元素133–135，在高能射線的作用下同樣具有增敏放療的性能。

4.3 鐵氧體類納米材料

另一類常見的放療增敏劑是鐵氧體類納米材料，它可以催化具有殺傷作用的自由基的生成而起到放療增敏的效果。

研究表明，F(xiàn)e3O4具有放療劑量增強(qiáng)效果，尤其是超順磁性Fe3O4納米顆粒(SPIONS)，同時還可以用于MRI成像，標(biāo)記上放射性核素還可以作為MRI/PET/SPECT多模式成像對比劑，使其在影像指導(dǎo)的腫瘤放療中展示出良好的應(yīng)用前景136–139。例如，1 mg·mL?1的氨基葡聚糖修飾的Fe3O4在6 MeV的X射線照射下，對人前列腺癌細(xì)胞的輻射劑量增強(qiáng)因子為1.2140；1 mg Fe/mL的葡聚糖修飾的Fe3O4在劑量為4 Gy的10 MV高能射線照射下對小鼠乳腺癌細(xì)胞的殺傷效果增加了50%141。表皮生長因子受體特異性抗體(C225)修飾的Fe3O4/Ag可以抑制人鼻咽癌細(xì)胞的增殖，且與劑量有關(guān)，在X射線的照射下，F(xiàn)e3O4/Ag/C225可以增加癌細(xì)胞對輻射的敏感性142。

關(guān)于增敏機(jī)制方面，F(xiàn)e3O4和Fe2O3可以通過芬頓反應(yīng)(Fenton’s reaction)和哈伯-韋斯反應(yīng)(Haber-Weiss reaction)催化ROS的生成136,143–147，高反應(yīng)活性的ROS可以殺傷腫瘤，從而對腫瘤細(xì)胞起到放療增敏的作用。Klein等148對比了檸檬酸、蘋果酸修飾的和無修飾的混合相超順磁性(γ-Fe2O3)1–x(Fe3O4)x對人乳腺癌細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞和小鼠成纖維細(xì)胞的放療增敏效果，發(fā)現(xiàn)修飾組的0.1 mg Fe/mL氧化鐵納米顆粒在1 Gy劑量的X射線照射下，可以通過芬頓反應(yīng)或哈伯-韋斯反應(yīng)較大地增加細(xì)胞內(nèi)ROS含量，而有無X射線照射對未修飾組ROS的產(chǎn)生影響不大。另外使用較大劑量的3 Gy X射線照射對ROS的增加不明顯，表明超順磁性氧化鐵可以作為低劑量X射線放療增敏劑。為了提高Fe3O4的靶向性，Hauser等146將細(xì)胞穿膜肽(TAT)接在葡聚糖包覆的Fe3O4上，促進(jìn)納米顆粒溶酶體逃逸和ROS的生成，造成線粒體結(jié)構(gòu)和功能受損，從而顯著提高了放療效果。因此，F(xiàn)e3O4能夠增敏放療的機(jī)制可能為：高能輻射可以促進(jìn)線粒體電子傳遞過程中的電子泄漏，增加線粒體中超氧化物陰離子的生成，超氧化物陰離子通過超氧化物歧化酶轉(zhuǎn)化為過氧化氫；氧化鐵納米粒子可以通過芬頓反應(yīng)或哈伯-韋斯反應(yīng)催化過氧化氫為高反應(yīng)活性的羥基自由基起到殺傷作用146。

芬頓反應(yīng)：

圖3 牛血清蛋白(BSA)修飾的超小多鎢酸釓納米團(tuán)簇GdW10O36用于腫瘤放療132

尖晶石結(jié)構(gòu)的鐵氧體的組成通常表示為(M2+)[Fe3+2]O4，其中M2+代表Fe2+，Zn2+，Co2+，Mn2+，Ni2+。ZnFe2O4、MnFe2O4、CoFe2O4納米顆粒具有低毒的特點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的研究中149，例如高溫?zé)岑?50–152、核磁共振成像153–158、藥物輸運(yùn)150,159等。ZnFe2O4在腫瘤放射治療中的也得到了一定程度的研究。Hidayatullah等160利用煅燒沉淀法合成了84–107 nm的ZnFe2O4顆粒，與大腸桿菌體外共培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)加速器光子能量為6 MV、劑量為2 Gy，ZnFe2O4表現(xiàn)出了吸收劑量增加0.5–1.0 cGy/g的能力；與不含ZnFe2O4的對照組相比，1 g·L?1的ZnFe2O4納米顆粒的存在可以使得放療效果提高6.3%。因此，ZnFe2O4納米顆粒具有作為放療增敏劑的潛力。Meidanchi等161利用水熱法合成了易分離的超順磁性ZnFe2O4納米顆粒，并證實(shí)了在無γ射線照射下質(zhì)量濃度高達(dá)100 μg·mL?1時也無明顯的腫瘤殺傷效果，但在2 Gy劑量的γ射線照射下24 h后可以使53%的放療耐受型細(xì)胞失活(失活比例是單獨(dú)γ射線照射組的17倍)，原因是γ射線與ZnFe2O4納米顆粒相互作用產(chǎn)生光電效應(yīng)，導(dǎo)致放療耐受型細(xì)胞媒介中較高水平的電子釋放。目前這些工作仍處于細(xì)胞層面的初步探索，鐵氧體的活體腫瘤殺傷效果和放療增敏機(jī)制仍然有待進(jìn)一步研究和闡明。

4.4 半導(dǎo)體納米材料

半導(dǎo)體量子點(diǎn)具有量子尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)和量子限域效應(yīng)等獨(dú)特的性質(zhì)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(特別是生物成像)得到了重視。目前，將半導(dǎo)體量子點(diǎn)用于腫瘤治療的光敏劑和放療增敏劑的工作已有不少162–164。半導(dǎo)體納米材料的放療增敏機(jī)制如圖4所示162,165，當(dāng)照射光子能級范圍在1–5 eV時，半導(dǎo)體納米材料吸收光子能量后可產(chǎn)生電子-空穴對或通過能量轉(zhuǎn)移將三線態(tài)氧3O2轉(zhuǎn)變?yōu)閱尉€態(tài)氧1O2，產(chǎn)生電子-空穴對(e?-h+)并參與氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)帶中的e?與O2反應(yīng)生成·O2?，價(jià)帶中的h+與H2O反應(yīng)產(chǎn)生·OH，表現(xiàn)出光催化的特性；放射催化機(jī)理與光催化類似，不同之處主要是高能光子可將電子擊出納米材料，當(dāng)keV和MeV能量級的高能光子(如 X射線和 γ射線)照射高原子密度和電子密度的半導(dǎo)體納米材料時，會產(chǎn)生光電效應(yīng)、康普頓散射或電子對湮沒現(xiàn)象，生成空穴和濺射出材料的二次電子，逃逸出的二次電子被納米材料附近的受體(水，生物分子，氧，氮氧化物)捕獲并通過氧化還原反應(yīng)誘導(dǎo)生物分子產(chǎn)生自由基、超氧化物、羥基自由基、過氧亞硝酸根陰離子或一氧化氮自由基，可以局部和靶向性地破壞腫瘤細(xì)胞，從而具有放療增敏劑的作用162,165。

圖4 低能光子和高能光子與半導(dǎo)體量子點(diǎn)相互作用的示意圖162,165

研究表明，一些半導(dǎo)體納米材料(例如 CdSe，TiO2，ZnO)因其在紫外光激發(fā)下具有ROS生成的能力而作為光敏劑應(yīng)用于腫瘤的光動力治療163,166,167。但是紫外光的組織穿透深度受限，所以一些研究工作開始使用 X射線作為激發(fā)源來激發(fā)這些半導(dǎo)體納米粒子，并探究其是否具有腫瘤放療增敏的作用。銳鈦礦型TiO2(能帶隙為3.23 eV)的光催化活性和細(xì)胞毒性高于金紅石型 TiO2(能帶隙為 3.02 eV)168–170，而且 TiO2納米顆粒的生物效應(yīng)與其尺寸、晶體結(jié)構(gòu)、表面修飾和化學(xué)組成有關(guān)171。因此，Nakayama等172利用聚丙烯酸修飾后的銳鈦礦型TiO2與 H2O2反應(yīng)合成了 PAA-TiOx(50–70 nm)納米顆粒，在X射線的作用下可以產(chǎn)生羥基自由基，提高DNA的損傷，顯著抑制了腫瘤的生長；而對照組未修飾的 TiO2產(chǎn)生的羥基自由基很少。Morita等166進(jìn)一步闡明了增敏機(jī)理是 PAATiO2/H2O2納米顆粒釋放 H2O2而具有增敏效果。另外，Mirjolet等173證明了TiO2納米管可通過降低DNA修復(fù)和調(diào)控腫瘤細(xì)胞G2/M周期阻滯而達(dá)到增敏放療的效果。

Thirunavukkarasu及其合作者174發(fā)現(xiàn)ZnO納米顆粒(20–30 nm)與小牛胸腺DNA具有較強(qiáng)的粘連效果，在γ輻射誘導(dǎo)下可以產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)DNA損傷，認(rèn)為ZnO納米顆粒具有作為放療增敏劑的潛力。為了進(jìn)一步提高 ZnO的放療增敏效果，Ghaemi等167將高原子系數(shù)鑭系元素Eu和Gd摻雜到ZnO納米顆粒中，發(fā)現(xiàn)Eu/Gd摻雜的ZnO納米顆粒在X射線作用下表現(xiàn)出了較高的放療增敏能力，促進(jìn)ROS的生成，還可以減少腫瘤周圍正常細(xì)胞接受到的輻射劑量，從而有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。與稀土元素?fù)诫s半導(dǎo)體ZnO類似，早在2012年Townley等175就發(fā)現(xiàn)Gd、Eu、Er共摻雜的TiO2在X射線激發(fā)下具有增加ROS生成誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的能力。Zhang等176利用SiO2包覆的LiYF4：Ce3+負(fù)載ZnO顆粒，實(shí)現(xiàn)了放療和離子輻射誘導(dǎo)的深部光動力治療的協(xié)同效果。這三個工作中ROS的產(chǎn)生機(jī)理可能是：(1) 高原子系數(shù)金屬元素Gd、Eu、Er、Ce可以有效沉積X射線能量產(chǎn)生光電子和俄歇電子與水反應(yīng)產(chǎn)生ROS；(2) 半導(dǎo)體ZnO或TiO2在高能射線激發(fā)下產(chǎn)生 e?和 h+，h+氧化能力非常強(qiáng)，可奪取水中的電子，生成高反應(yīng)活性的羥基自由基?？梢姡⊥猎?fù)诫s半導(dǎo)體是一種有效增敏放療的途徑。此外，半導(dǎo)體放療增敏劑ZnO還可以與化療藥物阿霉素(Doxorubicin，DOX)結(jié)合實(shí)現(xiàn)化療和放療協(xié)同治療177,178。

4.5 非金屬納米材料和藥物納米制劑

除了含有高原子系數(shù)重金屬元素的納米材料可以作為放療增敏劑，將具備放療增敏作用的非金屬納米材料或藥劑制備成納米粒子，也具有增敏放療的功能。例如，納米鉆石(Nanodiamonds)179、C60180、碳納米管181–183可以通過促進(jìn)ROS生成、破壞DNA雙鏈、調(diào)控細(xì)胞周期等途徑來削弱腫瘤細(xì)胞的輻射抵抗性；硒(Se)納米顆粒既具有化療藥物的功能184，又能通過激活ROS產(chǎn)生相關(guān)的信號通路、裂解DNA、激活caspase-3、線粒體損傷等誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑來提高X射線的抗腫瘤效果185；PEG化的二茂鐵納米復(fù)合體對腫瘤細(xì)胞也具有放療增敏的作用186。目前，許多小分子化合物或化療藥物也具有增敏放療的效果187，例如兒茶素(Catechin)188、阿霉素、紫杉醇(Paclitaxel)189–191、多 烯 紫 杉 醇 (Docetaxel， Dtxl)192–195、 環(huán) 巴 胺(Cyclopamine，CPA)196、順鉑(Cisplatin)等鉑類藥物197–200、絲裂霉素C(Mitomycin C，MMC)201、硒代胱氨酸(Selenocystine)202、拓?fù)涮婵?Topotecan，TPT)203、喜樹堿(Camptothecin，CPT)204、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitors，HDACIs)205、姜黃素(Curcumin，Cur)206–208、替拉扎明(Tirapazamine，TPZ)182,187,209、依他硝唑(Etanidazole，SR-2508)190,210、三氧化二砷211、硒的衍生物212、NO135,213,214。將這些具有增敏放療效果的化療藥物與脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)、高分子聚合物、樹枝狀大分子聚合物、外泌體等偶聯(lián)在一起制備成納米藥物可能是今后研究的熱點(diǎn)之一85。例如，Menon等215將對前列腺癌細(xì)胞具備滲透作用的縮氨酸R11和放療增敏劑NU7441與聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)偶聯(lián)為可持續(xù)而緩慢釋放放療增敏劑的納米顆粒((274 ± 80)nm)，表現(xiàn)出了對前列腺癌PC3細(xì)胞良好的靶向作用和放療增敏效果。另外，相對較高濃度的NO也可以作為一種有效的乏氧放射增敏劑，F(xiàn)an等135將NO供體(S-nitrosothiol)修飾在上轉(zhuǎn)換納米顆粒上，在X射線激發(fā)下可控釋放NO，抑制了深部乏氧實(shí)體瘤的生長。

5 多功能納米材料用于腫瘤放療增敏

近來，國內(nèi)外學(xué)者對基于納米粒子的放療增敏開展了初步探索，取得了很多重要的結(jié)論和有意義的成果，有些納米增敏劑甚至已經(jīng)處于臨床轉(zhuǎn)化階段，這為多功能納米診療劑用于腫瘤放療增敏奠定了基礎(chǔ)，也指明了希望和潛力。

更重要的是納米藥物具有良好的光熱、磁學(xué)、電學(xué)等性能，具有多功能集成性，可以實(shí)現(xiàn)成像指導(dǎo)的診療一體化以及實(shí)現(xiàn)多種模式協(xié)同治療27，從而實(shí)現(xiàn)最大限度的提高腫瘤治療效果。

5.1 影像指導(dǎo)的放療增敏

一些納米材料具有良好的光學(xué)、電學(xué)、熱學(xué)、磁學(xué)、放射學(xué)等特性，可以在X射線、磁場、超聲、可見-近紅外光、放射性核素等刺激響應(yīng)下呈現(xiàn)出與組織不一樣的影像學(xué)現(xiàn)象，用于腫瘤診斷和治療、納米材料體內(nèi)過程示蹤等，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)診療一體化102,216。一方面，具有放療增敏特性的高原子序數(shù)納米材料一般也具有良好的CT或MRI造影能力，可以利用它們的成像優(yōu)勢來示蹤納米材料的在體內(nèi)的靶向輸運(yùn)、分布、富集和代謝過程，優(yōu)化放療增敏的效果；另一方面，一些納米放療增敏劑具有良好的光學(xué)性能或光熱吸收能力，還可以作為光學(xué)成像或光聲成像(Photoacoustic tomography，PAT)造影劑。具有光學(xué)/CT/MRI/PAT等成像能力和放療增敏特性的納米放療增敏劑種類非常多，例如金217、MoS2218、Bi111、Bi2S3123、Bi2Se3126,128、Cu3BiS3129,130、TaOx105、WS2112、W18O49113以及上轉(zhuǎn)換納米材料134,201,219。

5.2 協(xié)同放療增敏

目前，惡性腫瘤的治療還是以手術(shù)、放療和化療為主要治療手段，然而，要想徹底消滅腫瘤的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶，保證患者治療后生存質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)腫瘤徹底治愈的效果，單一治療往往難以達(dá)到。因此需要整合各種治療手段的特點(diǎn)和優(yōu)勢，實(shí)施腫瘤的協(xié)同治療。目前，基于多功能納米材料的腫瘤協(xié)同增敏放療的類型主要有熱療增敏放療、化療增敏放療、光動力治療增敏放療、基因治療增敏放療和多模式協(xié)同增敏放療。

5.2.1 熱療增敏放療

熱療過程中產(chǎn)生的高溫(Hyperthermia)可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，也可作為放射治療的增敏劑220。熱可以誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，抑制離子輻射誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)。近紅外光具有組織穿透深、組織中的水或血紅蛋白吸收少等優(yōu)勢，常被用作腫瘤光熱治療的光源。因此，具有較高的近紅外光熱轉(zhuǎn)化效率和強(qiáng)的X射線衰減能力的Au、WS2、Bi2S3、Bi2Se3、CuS、Cu3BiS3等納米材料，有望成為光熱劑和放療增敏劑，實(shí)現(xiàn)光熱和放療的協(xié)同治療。熱療增敏放療的機(jī)理是：熱療可以提高腫瘤局部組織溫度，軟化血管并促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的血液循環(huán)和氧輸運(yùn)，提高了乏氧腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感性，并抑制腫瘤細(xì)胞的放療損傷修復(fù)，實(shí)現(xiàn)熱療輔助增敏放療的熱-放協(xié)同治療112,134,221。

Yong等112發(fā)現(xiàn)PEG修飾的WS2量子點(diǎn)在808 nm近紅外光和X射線照射下產(chǎn)生大量的熱和輻射劑量增強(qiáng)效果，將WS2-PEG注射到小鼠瘤內(nèi)后，808 nm近紅外光和X射線照射組的腫瘤得到了明顯的控制(圖5)。Cheng等116制備了Gd摻雜的WS2:Gd-PEG，高原子系數(shù)元素W和Gd具有很強(qiáng)的X射線衰減能力，在外部X射線的照射下，可以通過物理增敏的途徑產(chǎn)生大量的光電子和俄歇電子，促進(jìn)ROS的生成。另外，他們還將放射性同位素188Re標(biāo)記在WS2納米片上實(shí)現(xiàn)內(nèi)照射放療115，有利于減輕對正常組織的副作用。Wang等121將光熱轉(zhuǎn)化效率高的MoS2和X射線衰減能力強(qiáng)的Bi2S3復(fù)合在一起形成MoS2/Bi2S3-PEG，顯著抑制了4T1乳腺癌小鼠的腫瘤生長。由于近紅外二區(qū)(NIR-II)發(fā)射波長(1000–1700 nm)更長，穿透深度更深、空間分辨率更高，可顯著降低在穿透生物組織時的光散射現(xiàn)象以及自熒光效應(yīng)的影響，已經(jīng)在腫瘤熱療中得到了重視。例如，Cu3BiS3納米棒129和Cu3BiS3納米晶顆粒130具有較強(qiáng)的近紅外第二窗口光熱吸收轉(zhuǎn)化和X射線衰減能力，并且Cu3BiS3表面的+1價(jià)銅離子能夠催化類芬頓反應(yīng)和哈伯-韋斯反應(yīng)的發(fā)生，可以持續(xù)不斷的產(chǎn)生高氧化活性的羥基自由基，在1064 nm激光器和X射線的作用下實(shí)現(xiàn)熱療增敏放療的腫瘤抑制效果。

5.2.2 化療增敏放療

化療與放療的聯(lián)合具有重要的臨床應(yīng)用前景和意義?；熕幬镆话銥樾》肿踊衔?，有些化療藥物不僅可以用于化療，還具有增敏放療的效果，例如紫杉醇189、多烯紫杉醇192,193、絲裂霉素C201、喜樹堿204、姜黃素206–208、替拉扎明182,209?；熕幬锞哂腥頂U(kuò)散性，能殺死轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，有些藥物能特異性針對放射抵抗性的乏氧腫瘤細(xì)胞；但有些腫瘤對化療藥物不靈敏，而且單一化療的副作用大。因此，將種類繁多的化療藥物與多功能納米放療增敏劑相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)化療和放療的協(xié)同是殺傷腫瘤細(xì)胞的一種可行的途徑。從材料構(gòu)筑的角度來看具體方法有：1) 用納米載體負(fù)載具有放療增敏能力的化療藥物實(shí)現(xiàn)化療和放療協(xié)同，例如Werner等189發(fā)現(xiàn)紫杉醇納米粒子(Genexol-PM)對H460細(xì)胞系和A549細(xì)胞系的放射增敏比(Sensitivity enhancement ratio，SER)分別達(dá)到了1.12和1.23，高于普通紫杉醇(Taxol)，表現(xiàn)出了更好的放療增敏效果，Shi等193利用PLGA負(fù)載多烯紫杉醇并修飾上聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)，發(fā)現(xiàn)這一納米復(fù)合多烯紫杉醇結(jié)構(gòu)對放療抗拒性腫瘤細(xì)胞A549和CNE-1的放療增敏效果明顯強(qiáng)于單一的多烯紫杉醇，其增敏機(jī)制為納米復(fù)合多烯紫杉醇有效地調(diào)控細(xì)胞停留在G2/M期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而且TPGS也可以提高細(xì)胞的攝取、抑制多重耐藥性；2) 用納米載體同時負(fù)載納米放療增敏劑和普通化療藥物實(shí)現(xiàn)化療和放療協(xié)同，一些高分子聚合物、嵌段共聚物、脂質(zhì)體、有機(jī)硅烷、水凝膠和介孔或易修飾的納米材料常作為化療藥物和放療增敏劑的載體，例如聚多巴胺負(fù)載放射性核素131I和化療藥物DOX222、嵌段共聚物負(fù)載多烯紫杉醇223、有機(jī)硅烷負(fù)載順鉑前藥199、介孔二氧化硅負(fù)載絲裂霉素C201或拓?fù)涮婵?03或硒代胱氨酸202、碳納米管負(fù)載兒茶素188，利用這種方法有利于提高納米材料的生物相容性和對腫瘤細(xì)胞的靶向性、克服化療藥物的多重耐藥性，進(jìn)一步促進(jìn)化療和放療協(xié)同治療效果；3) 將納米放療增敏劑和具有放療增敏能力的化療藥物結(jié)合實(shí)現(xiàn)化療和放療協(xié)同，例如，Chang等38發(fā)現(xiàn)精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)和腎上腺皮質(zhì)多肽(ACPP)修飾的Au@Se-R/A納米復(fù)合物可以用于腫瘤化療和放療協(xié)同治療(圖6)，Song等105利用中空TaOx作為放療增敏劑并負(fù)載化療藥物SN-38誘導(dǎo)細(xì)胞處于放射敏感的周期，Liu等133利用上轉(zhuǎn)換納米顆粒作為放療增敏劑并負(fù)載化療藥物替拉扎明，有效的抑制了乏氧腫瘤細(xì)胞的生長，還有介孔Ta2O5224、ZnO177等具有放療增敏功能的納米材料也可以負(fù)載化療藥物DOX實(shí)現(xiàn)化療和放療的協(xié)同；4) 新型無機(jī)納米材料自身實(shí)現(xiàn)化療與放療的協(xié)同，例如上文所述的Se納米顆粒185，另外Bao等225發(fā)現(xiàn)半胱胺修飾的FePt具有化療藥物和放療增敏劑的雙重特性，Pt離子可與DNA作用而發(fā)揮化療藥物的效果，同時高原子系數(shù)元素Pt具有較強(qiáng)的X射線衰減能力可以作為放療增敏劑，促進(jìn)ROS生成，實(shí)現(xiàn)化療與放療的協(xié)同。

圖5 WS2量子點(diǎn)用于腫瘤熱療和放療協(xié)同治療112,121

5.2.3 光動力治療增敏放療

光動力治療和放療過程中都會產(chǎn)生殺傷性的自由基而起到腫瘤抑制的作用，另外，光動力治療過程中使用的大多數(shù)光敏劑(例如臨床使用的卟啉類衍生物226)吸收波長小于650 nm227，該波長范圍的光穿透深度有限且易被組織中的生物分子吸收。因此，將光動力治療和放療進(jìn)行聯(lián)合可能是一種比較好的可以減輕輻射劑量、提高放療效果同時促進(jìn)深部光動力治療的策略。

一些研究工作直接將納米放療增敏劑和光敏劑復(fù)合，達(dá)到光動力和放療的協(xié)同目的。例如Yu等207將光敏劑分子Ce6和放療增敏劑姜黃素聯(lián)接到PDA-PEG載體上，在波長為660 nm的激光器和X射線的照射下，實(shí)現(xiàn)了光動力和放療的協(xié)同治療；Liu等89將Hf4+絡(luò)合到光敏劑分子TCPP上形成金屬有機(jī)骨架納米材料 Hf-TCPP(圖 7a)，高原子系數(shù)元素Hf具有很強(qiáng)的X射線衰減能力，從而實(shí)現(xiàn)光動力和放療的協(xié)同。但是，這種直接將放療增敏劑和光敏劑復(fù)合在一起并使用兩個獨(dú)立能量源激發(fā)的方法并不理想：1) 激發(fā)光敏劑所用的光源穿透深度受限且易被組織中的生物分子散射或吸收；2) 一些有機(jī)的光敏劑分子在離子輻射作用下可能會發(fā)生裂解破壞而失去光動力效果176。

圖6 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)和腎上腺皮質(zhì)多肽(ACPP)修飾的Au@Se-R/A納米復(fù)合物用于腫瘤化療和放療協(xié)同治療38

離子輻射誘導(dǎo)的自發(fā)光光動力療法(Selflighting Photodynamic Therapy，SLPDT)為解決這一問題提供了新的思路。將在離子輻射作用下具有特定發(fā)光性質(zhì)的納米粒子228和光敏劑結(jié)合起來并激發(fā)光敏劑產(chǎn)生單線態(tài)氧與 ROS，與離子輻射一起殺死腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)離子輻射誘導(dǎo)的光動力治療和放療聯(lián)合的效果。這種在離子輻射作用下具有特定發(fā)光性質(zhì)的納米粒子通常由閃爍體(Scintillator)和長余輝納米材料組成，可以捕獲入射光子并通過熒光能量共振轉(zhuǎn)移過程(F?rster resonance energy transfer，F(xiàn)RET)或電子傳輸過程發(fā)射出與光敏劑的吸收波長相匹配的光，然后激發(fā)光敏劑分子，受激的光敏劑分子產(chǎn)生可引起局部損傷和免疫反應(yīng)的活性氧229。這一方法的優(yōu)點(diǎn)包括：1) 只需要一個能量源激發(fā)(例如X射線)；2) 納米顆粒的閃爍可能會引起附加光敏效應(yīng)229；3) 與傳統(tǒng)放射治療相比，由于光敏劑的額外作用，可以降低輻射劑量，減少傳統(tǒng)放療副作用；4)與傳統(tǒng)光動力治療相比，可以克服外部光源穿透深度不夠、誘發(fā)光動力效應(yīng)差的缺點(diǎn)，靶向更深層的腫瘤細(xì)胞；5) 輻射誘導(dǎo)發(fā)光納米粒子的發(fā)射光譜、量子產(chǎn)率易于通過調(diào)控尺寸、形貌和摻雜來實(shí)現(xiàn)；6) 納米粒子表面可進(jìn)行各種功能化修飾，負(fù)載各種光敏劑或靶向分子；7) 可以實(shí)現(xiàn)光動力治療和放療的協(xié)同，促進(jìn)腫瘤殺傷作用。輻射誘導(dǎo)發(fā)光納米粒子應(yīng)易于與光敏劑結(jié)合，且其離子輻射誘導(dǎo)的發(fā)射光譜與光敏劑的吸收光譜必須有重疊或匹配，還必須有持續(xù)時間長且強(qiáng)度足夠的發(fā)光227。輻射誘導(dǎo)發(fā)光主要類型有稀土元素?fù)诫s的鹵化物納米顆粒(例如 LaF3:Ce3+，LaF3:Tb3+，LuF3:Ce3+，CaF2:Mn2+，CaF2:Eu2+，BaFBr:Eu2+，BaFBr:Mn2+，LiYF4:Ce3+)176,230–236、半導(dǎo)體納米顆粒(例如ZnO，ZnS和TiO2)232,233,237、鹵化物與半導(dǎo)體結(jié)合(例如 LiYF4:Ce3+@SiO2@ZnO176)以及其他類型(例如 CaPO4:Mn2+，SrAl2O4:Eu2+，Cu-Cy)233–235,238。例如 Xie小組234,235發(fā)現(xiàn)閃爍體SrAl2O4:Eu2+在 X射線激發(fā)下的發(fā)射波長與光敏劑MC540的吸收波長相匹配，產(chǎn)生大量的單線態(tài)氧，實(shí)現(xiàn)了離子輻射誘導(dǎo)的光動力腫瘤治療效果。研究表明，一些光敏劑也可以作為放療增敏劑，例如光卟啉(Photofrin)用于放療增敏顯著增加了腫瘤細(xì)胞的凋亡232。但是，由于一些有機(jī)的光敏劑分子在離子輻射作用下可能會發(fā)生裂解破壞而失去光動力效果，所以這些方法仍有待改進(jìn)。Zhang等176利用納米閃爍體LiYF4:Ce3+(圖7b)通過能量下轉(zhuǎn)換過程激發(fā)半導(dǎo)體 ZnO產(chǎn)生電子-空穴對e?-h+，空穴與水反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基(類似于 I型光動力過程)，實(shí)現(xiàn)了離子輻射誘導(dǎo)的深部光動力腫瘤治療效果。

5.2.4 基因治療增敏放療

圖7 基于(a)雙激發(fā)能量源89和(b)單激發(fā)能量源176的光動力治療示意圖

近年來，基因治療聯(lián)合放射治療已成為惡性腫瘤治療的一個新方法?；蛑委熆梢酝ㄟ^調(diào)控細(xì)胞處于放射敏感的周期、抑制放療誘導(dǎo)損傷的DNA修復(fù)、抑制腫瘤血管生成、對正常細(xì)胞進(jìn)行輻射防護(hù)等途徑來提高腫瘤細(xì)胞輻射敏感性，增強(qiáng)放療效果。具有良好基因載體性能和放療增敏特性的多功能納米材料是基因治療協(xié)同增敏放療的優(yōu)選平臺，但迄今為止相關(guān)的研究工作仍然不多。目前，已發(fā)現(xiàn)的用于腫瘤納米放療增敏的基因主要有人體抑癌基因(p53)、人類腺病毒5型基因(E1A)、生存素(survivin)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子受體(EGFR)等。例如Gaca等239將膜熱休克蛋白特異性抗體cmHsp70.1負(fù)載到人血清白蛋白納米球上，增加了腫瘤細(xì)胞的攝取，在輻射誘導(dǎo)下復(fù)合納米顆?？稍鰪?qiáng)caspase 3/7活性、降低腫瘤細(xì)胞克隆存活率。Liu及其合作者240利用PLGA負(fù)載上表皮生長因子受體反義寡核苷酸后與頭頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系SCCVII轉(zhuǎn)染，在放療干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)EGFR蛋白的表達(dá)明顯受到抑制，腫瘤細(xì)胞發(fā)生G1期阻滯，細(xì)胞凋亡率增加，表明上表皮生長因子受體反義寡核苷酸具有放療增敏效應(yīng)。為了探究人類腺病毒5型E1A基因?qū)θ藢m頸癌細(xì)胞的放療增敏效果，Shen等241將其負(fù)載到葡聚糖修飾的超順磁性Fe3O4納米顆粒上，在輻射誘導(dǎo)下p53抑癌基因在植有人宮頸癌細(xì)胞的小鼠中的表達(dá)顯著增加，但HER-2/Neu原癌基因的表達(dá)受到抑制，表明E1A基因可以增強(qiáng)宮頸癌放療敏感性。

5.2.5 多模式協(xié)同增敏放療

除了上面提到的一些協(xié)同增敏放療策略，具有多功能集成優(yōu)勢的納米材料，還可以實(shí)現(xiàn)多模式協(xié)同增敏放療。例如，Qiu等113發(fā)現(xiàn)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修飾的W18O49納米線在近紅外光照射下可以產(chǎn)生熱和單線態(tài)氧，在X射線照射下具有輻射劑量增強(qiáng)的效果，從而實(shí)現(xiàn)了光熱治療和光動力治療輔助的放療協(xié)同殺傷腫瘤的效果，并且9個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤復(fù)發(fā)。Fan等219利用介孔二氧化硅包覆的Gd摻雜上轉(zhuǎn)換納米顆粒負(fù)載多烯紫杉醇和血卟啉構(gòu)筑了一個多模式協(xié)同放療增敏的多功能納米平臺。由于光敏劑血卟啉和化療藥物多烯紫杉醇都具有放療增敏的功能，同時上轉(zhuǎn)換納米顆粒中含有的高原子系數(shù)元素Yb、Er、Tm和Gd也具有衰減X射線能量的作用，因此該復(fù)合納米材料可以實(shí)現(xiàn)了MRI和上轉(zhuǎn)換熒光(UCL)雙模式影像指導(dǎo)的化療、光動力治療和放療三模式協(xié)同治療。

總之，納米材料具有優(yōu)異的多功能集成優(yōu)勢，在腫瘤協(xié)同治療方面展現(xiàn)出了巨大的潛力。基于多功能納米材料的腫瘤協(xié)同增敏放療已經(jīng)引起了研究者們的興趣，無論是納米放療增敏劑的構(gòu)筑與設(shè)計(jì)，還是納米材料放療增敏的機(jī)制和途徑，都得到了廣泛而深入的研究和探索，并取得了一些成果(表2列舉了一些實(shí)例)，這為提高腫瘤治療效果提供了新方向。

5.3 納米放療增敏劑的臨床轉(zhuǎn)化

近20年來，納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用得到了廣泛而深入的發(fā)展，一些納米材料已經(jīng)進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段了，例如脂質(zhì)體、高分子聚合物、樹枝狀大分子聚合物、外泌體、金納米顆粒、SiO2納米顆粒、氧化鐵納米顆粒85,86,216,251–256。目前，作為具有良好醫(yī)學(xué)發(fā)展應(yīng)用前景的納米放療增敏劑也取得了一些突破，例如已經(jīng)進(jìn)入臨床前或臨床實(shí)驗(yàn)的納米放療增敏劑有NBTXR3和AGuIX，其有效增敏成分和主治疾病列于表3。法國Nanobiotix公司開發(fā)的NBTXR3的有效增敏成分為HfO2，適應(yīng)癥比較廣，已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，主要用于軟組織肉瘤、頭頸部腫瘤、前列腺癌、直腸癌、肝癌、口腔和咽喉癌，其潛在的適應(yīng)癥還包括食管癌、惡性膠質(zhì)瘤和子宮頸癌；法國NH TherAguix公司開發(fā)的AGuIX也已進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床實(shí)驗(yàn)，其潛在的適應(yīng)癥還包括子宮頸癌惡性膠質(zhì)瘤、肺癌、頭頸部腫瘤；由此可見NBTXR3和AGuIX具有十分巨大的開發(fā)和應(yīng)用前景。

6 納米材料放療增敏的途徑和影響因素

6.1 納米材料實(shí)現(xiàn)放療增敏的途徑

綜上所述，腫瘤放療增敏主要通過物理增敏和藥物增敏兩個途徑。在物理增敏中，主要利用含有高原子序數(shù)金屬元素(例如金、釓、鉿、鉭、鎢、鉍)的材料所具有的強(qiáng)X射線吸收能力來提高射線吸收截面、沉積高能射線能量，促進(jìn)自由基生成，直接增強(qiáng)DNA損傷，從而提高放療效果。而在藥物增敏中，主要利用化療藥物、基因藥物等各類藥物來調(diào)控細(xì)胞通路、細(xì)胞周期、抑制DNA修復(fù)能力、抑制腫瘤血管生成、改善腫瘤乏氧微環(huán)境，間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，或者選擇性殺傷乏氧腫瘤細(xì)胞，提高細(xì)胞放療敏感性從而改善治療效果。

總體來看，多功能納米材料提高腫瘤放療敏感性的途徑主要有以下幾種(圖8)：1) 含高原子系數(shù)金屬元素的納米材料可直接通過物理增敏途徑促進(jìn)自由基生成實(shí)現(xiàn)放療增敏；2) 鐵氧體類納米材料通過芬頓反應(yīng)或哈伯-韋斯反應(yīng)催化H2O2產(chǎn)生自由基實(shí)現(xiàn)放療增敏；3) 半導(dǎo)體納米材料通過光催化或放射催化產(chǎn)生電子和空穴參與氧化還原

反應(yīng)促進(jìn)自由基生成實(shí)現(xiàn)放療增敏；4) 納米材料還可以負(fù)載H2O2酶、氧載體等改善腫瘤乏氧微環(huán)境實(shí)現(xiàn)放療增敏；5) 納米材料負(fù)載細(xì)胞周期抑制劑、DNA修復(fù)抑制劑、GSH抑制劑、NO供體、腫瘤血管生成抑制劑等功能基團(tuán)實(shí)現(xiàn)放療增敏；6)納米放療增敏劑與光熱劑、化療藥物、光敏劑、基因等結(jié)合通過綜合治療實(shí)現(xiàn)放療增敏。

表2 多功能納米材料用于腫瘤放療綜合治療的一些實(shí)例Table 2 The list of representative multifunctional nanomaterials used for combination radiation therapy.

continued Table 2

continued Table 2

表3 納米放療增敏劑的臨床轉(zhuǎn)化實(shí)例Table 3 Clinical translation of some nanoradiosensitizers.

6.2 影響納米材料放療增敏的主要因素

盡管多功能納米材料用于腫瘤放療增敏已經(jīng)取得了一些成果，但仍然存在很多問題。影響放療增敏效果的因素有很多，從以前的研究工作來看，主要包括以下幾種：

1) 放射線能量強(qiáng)度、劑量。不同種類的放射線能量不同，對細(xì)胞的殺傷效果有所差異，例如Ngwa等258研究表明納米金對X射線的增敏作用優(yōu)于γ射線；一般使用較多的射線為X射線259。射線的照射劑量對放療效果的影響較大，提高放療劑量可以有效的控制局部腫瘤，但會對健康組織造成嚴(yán)重的副作用；劑量太小不僅不能有效殺死絕大部分癌細(xì)胞，反而會增加殘余癌細(xì)胞的輻射抵抗性，甚至誘發(fā)癌細(xì)胞的瘋狂增殖和轉(zhuǎn)移，因此擇優(yōu)選擇合適的射線種類和照射劑量對實(shí)現(xiàn)最優(yōu)療效都是十分必要的。

2) 增敏劑組成和結(jié)構(gòu)。材料的組成和結(jié)構(gòu)決定其功能，不同的增敏劑其增敏效果不一樣。例如Hossain等110發(fā)現(xiàn)當(dāng)納米粒徑、濃度及作用部位相同時，與納米金、鉑相比，納米鉍具有更強(qiáng)的增敏效果。由于銳鈦礦型TiO2晶格中含有較多的缺陷和位錯，可以產(chǎn)生更多的氧空位來捕獲電子，使得電子和空穴更容易分離，導(dǎo)致其細(xì)胞毒性高于金紅石型TiO2168–170。

3) 增敏劑尺寸和形貌。一方面，尺寸是一個很重要的決定納米材料在血液中循環(huán)時間的因素。小的納米顆?？梢院芸斓乇荒I代謝排出體外，大的納米顆粒易在體內(nèi)富集而難以被清除。而且，納米材料的毒性與其尺寸也有關(guān)系，在體內(nèi)停留較長時間很可能會產(chǎn)生一些意想不到的生物效應(yīng)，作為體內(nèi)外來物質(zhì)難免會產(chǎn)生毒副作用。金納米顆粒的尺寸會影響細(xì)胞的攝取。而且尺寸不同其增敏效果也可能有差別。例如，與14和74 nm的金納米顆粒相比，在220 kVp射線激發(fā)下50 nm的金納米顆粒具有較高的放療增敏比(1.43)，而14 nm和74 nm的增敏比分別為1.20和1.2641。另一方面，不同形貌的同種放療增敏劑的增敏效果也會有所差異。例如Ma等48制備了三種尺寸均為50 nm的顆粒狀(GNP)、棒狀(GNRs)、星狀(GNSs)納米金，并在表面修飾上PEG分子，發(fā)現(xiàn)三種形貌納米金的細(xì)胞攝取量的順序?yàn)镚NP ＞ GNSs ＞ GNRs，相應(yīng)的增敏比分別為1.62，1.37和1.21，表明Au基納米材料的形狀對腫瘤細(xì)胞放射治療效果有所影響。

4) 增敏劑劑量。濃度對放療劑量增強(qiáng)的影響比尺寸影響更顯著260。增加金納米顆粒的濃度會導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量的減少，因?yàn)闈舛雀咭馕吨嗟慕鹪优cX射線相互作用，可以沉積更多的X射線能量。但是，高濃度的納米材料會增加細(xì)胞毒性的風(fēng)險(xiǎn)。所以需要在輻射劑量增強(qiáng)效果和毒性許可濃度之間權(quán)衡。

5) 增敏劑表面修飾和功能化。不同的功能化基團(tuán)(例如PEG，羧基，氨基，硫醇，藥物，DNA，脂類，糖類，抗體，多肽，有機(jī)小分子)修飾在納米顆粒的表面，使其具有各種各樣的特性9。無修飾的納米增敏劑雖然可以增強(qiáng)放射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，但是容易被生物組織清除而排出體外；而經(jīng)過表面修飾后其生物相容性、細(xì)胞攝取、靶向能力、蓄積量、表面電荷、生物半排期、毒性等都會有所改善，從而更好的發(fā)揮放療增敏功效。例如，金納米顆粒表面修飾上GSH261或PEG46后有助于逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收；氨基葡聚糖修飾的 Fe3O4比未修飾的 Fe3O4更容易被人前列腺癌細(xì)胞吸收140；在X射線誘導(dǎo)下，氨基化的(NH2-SiNP)比氧化硅納米顆粒(SiNP)在細(xì)胞中產(chǎn)生的ROS更多，這是因?yàn)榘被δ芑梢允寡趸杓{米顆粒在水性環(huán)境中具有陽性的表面電荷262。

6) 腫瘤細(xì)胞類型。大量研究表明，放療增敏具有細(xì)胞選擇性，不同類型的細(xì)胞對同一種納米材料的細(xì)胞毒性有所差異。例如葡萄糖修飾的金納米顆粒不能增強(qiáng)人二倍體成纖維細(xì)胞的放射敏感性，但可以提高人前列腺癌細(xì)胞的放射敏感性40。這可能與不同的細(xì)胞對同一種納米材料的吸收水平不同有關(guān)，也有可能與細(xì)胞所處的分裂周期有關(guān)。有些癌細(xì)胞增殖旺盛，DNA復(fù)制活動迅速，導(dǎo)致S期和G0期細(xì)胞表現(xiàn)出放射抵抗性；而分裂不旺盛的細(xì)胞，其細(xì)胞周期大多數(shù)處于M期和G2后期，對放射最敏感。

圖8 多功能納米放療增敏劑的主要種類和增敏途徑

7 總結(jié)與展望

納米材料用于腫瘤放療增敏是一個新興的交叉領(lǐng)域，需要結(jié)合放射物理、放射化學(xué)、放射生物學(xué)、腫瘤放射學(xué)、納米材料學(xué)、生物化學(xué)、醫(yī)藥等多學(xué)科來進(jìn)行探討。盡管近十年來納米粒子作為放療增敏劑的研究已經(jīng)取得了一些非常重要的進(jìn)展和成就，例如以Gd為主體元素的AGuIX和以HfO2為主體成分的NBTXR3已經(jīng)進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)階段，但是納米增敏劑的研究仍處于起步階段，既充滿希望又有很多問題亟待解決。

從材料的設(shè)計(jì)與構(gòu)筑角度來看，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系，納米藥物因?yàn)槠涑叽绲脑驔Q定了它的一些物理化學(xué)性質(zhì)與分子藥物有所差異，進(jìn)入體內(nèi)后相應(yīng)的生物效應(yīng)和毒理學(xué)特性也就不一樣。醫(yī)用納米材料自身的種類、組成、尺寸、合成方法、功能化修飾、生物安全性等等都將會影響其放療增敏效果。醫(yī)用納米材料的特殊性決定了其生物效應(yīng)和安全性應(yīng)當(dāng)放在首要位置，如何改善納米放療增敏劑的生物安全性是亟待解決的關(guān)鍵問題。目前研究較多的納米增敏劑主要為貴金屬和含高原子序數(shù)金屬元素的納米粒子，但這些材料也存在明顯的不足，例如不能生物降解，長期蓄積在體內(nèi)，造成生物安全性的擔(dān)憂，也限制其在多次放療中的使用。理想的納米放療增敏劑應(yīng)具有可生物降解的組分、可腎代謝的尺寸、合適的半存留期、較小的健康組織毒副作用、良好的放療增敏效果，尤其是既能實(shí)現(xiàn)腫瘤組織放療增敏又能降低正常組織的毒副作用。另外，應(yīng)充分利用納米粒子的多功能性，拓展放療與影像學(xué)、化療、熱療、基因治療等的有機(jī)結(jié)合，克服單一治療模式的局限性，進(jìn)一步提高放療敏感性和療效，實(shí)現(xiàn)腫瘤的綜合治療。

從放療增敏的機(jī)制方面來看，納米粒子增敏放療的機(jī)制尚未完全清晰，這限制了納米增敏劑的進(jìn)一步發(fā)展。目前納米放療增敏劑主要為貴金屬和含高原子序數(shù)金屬元素的納米粒子，利用高原子序數(shù)金屬元素與高能射線相互作用產(chǎn)生的物理效應(yīng)直接或間接促進(jìn)自由基生成，破壞DNA而實(shí)現(xiàn)增敏，這屬于物理增敏作用。另外一些常見的納米放療增敏劑，例如半導(dǎo)體量子點(diǎn)通過空穴-電子對的形成與H2O和O2反應(yīng)促進(jìn)自由基的生成而實(shí)現(xiàn)放療增敏；超順磁性氧化鐵通過芬頓反應(yīng)與H2O2反應(yīng)促進(jìn)自由基的生成而實(shí)現(xiàn)放療增敏。但是自由基生成量與放射線能量和劑量、增敏劑尺寸和劑量等因素的關(guān)系還不明確。還有一些納米材料自身或作為載體負(fù)載功能化基團(tuán)可以通過調(diào)控細(xì)胞周期停留在對放療敏感的G2/M期、抑制DNA的修復(fù)、改善腫瘤區(qū)域氧含量解決乏氧細(xì)胞的放射抗拒性等途徑而達(dá)到了增敏的效果。生物體是一個復(fù)雜體統(tǒng)，影響腫瘤放療敏感性和納米材料增敏放療的物理、化學(xué)和生物途徑非常多。隨著現(xiàn)代腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，對納米材料放療增敏的研究和認(rèn)識應(yīng)從組織和細(xì)胞水平深入到分子生物學(xué)和基因水平，進(jìn)而提出一種更本質(zhì)的、普適性的放療增敏解釋機(jī)理。因此，應(yīng)該加強(qiáng)對納米材料放療增敏機(jī)制的研究。這不僅可以明確納米材料的放療增敏機(jī)制，為其在生物領(lǐng)域應(yīng)用提供依據(jù)；同時也有助于進(jìn)一步理解納米材料、高能射線與生物組織之間的相互作用，進(jìn)而為改進(jìn)材料的結(jié)構(gòu)和性能、拓展應(yīng)用范圍、發(fā)現(xiàn)新的應(yīng)用領(lǐng)域、降低毒副作用等具有指導(dǎo)意義。

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