宋雪嬌，劉 莊

蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院，江蘇 蘇州 215123

1 引言

癌癥是本世紀(jì)威脅人類健康的主要因素1。目前臨床上常用的癌癥治療策略主要有手術(shù)治療，放射治療以及化學(xué)療法。其中，手術(shù)治療是將腫瘤從病人身體上切除，這種侵入式的治療方法很難完全根除腫瘤尤其是針對已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤。

另一方面，化學(xué)療法與放射治療也具有很多局限性，比如嚴(yán)重的毒副作用，有限的治療效果，易產(chǎn)生耐藥性以及造成免疫系統(tǒng)的損傷2–5。綜上所述，發(fā)展一種新型腫瘤治療方法勢在必行。在過去幾十年里發(fā)展的各種新型腫瘤治療方法中，物理刺激如光，磁場，超聲，射頻或者X-射線誘導(dǎo)的腫瘤治療策略在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注6–12。

物理刺激誘導(dǎo)的治療在很多臨床前期的動物實驗中表現(xiàn)出增強的治療效果并且可以有效降低副作用。盡管這種治療策略目前還處于研究早期，但是和傳統(tǒng)化療相比，物理刺激誘導(dǎo)治療表現(xiàn)出很多獨特的優(yōu)勢，如(1) 很多物理刺激誘導(dǎo)的治療可以通過將刺激源特定作用與病灶部位從而有效調(diào)控治療效果同時降低正常組織的損傷；(2) 一些物理刺激如磁場可以提高治療試劑在腫瘤部位的富集量，從而增強治療療效；(3) 一些物理刺激可以促進腫瘤細胞對藥物的攝取量，或者刺激藥物在病灶部位的釋放，這些機制可以實現(xiàn)增強化療藥物的療效的同時降低藥物的系統(tǒng)毒性的目的；(4) 物理刺激誘導(dǎo)的治療策略自身不僅可以殺死腫瘤細胞，還可以與其他治療手段聯(lián)合，通過不同的機制達到協(xié)同治療的效果。

利用納米材料獨特的物理性質(zhì)，各種物理刺激被用于腫瘤治療的研究中。光學(xué)治療是一類利用外在物理光源與納米材料相結(jié)合從而殺死腫瘤細胞的策略。在光學(xué)治療中，利用近紅外吸收的試劑或者光敏劑，光能可以被轉(zhuǎn)化為熱能或者單線態(tài)氧/活性氧自由基，從而摧毀腫瘤細胞13–19。磁場是另外一類較為廣泛使用的物理外力。磁性納米試劑不僅可以在外在振蕩磁場作用下產(chǎn)生熱， 還可以在磁場作用下被吸附到腫瘤部位20–23。超聲作用是利用微氣泡技術(shù)實現(xiàn)治療藥物在病灶部位的輸送與釋放24,25。此外，在特定的納米試劑的幫助下，波長比光學(xué)波長長很多的射頻以及波長比可見光的波長更短但能量很大的X射線可以用于腫瘤的物理刺激誘導(dǎo)治療中26,27。

將物理刺激誘導(dǎo)的治療與納米醫(yī)學(xué)結(jié)合到一起需要利用納米診療試劑作為橋梁。診療是一個很熱門的概念，它是指利用一個納米體系同時實現(xiàn)診斷與治療28,29。盡管相關(guān)的研究備受關(guān)注，但是將成像與治療功能融于一個體系中是否比單獨進行診斷和治療更具有治療優(yōu)勢還是一個備受爭議的問題。簡單的將藥物分子與成像探針復(fù)合成納米顆粒是否可以彌補單獨治療與成像的不足還值得深入研究30。對于傳統(tǒng)的化療，同時實現(xiàn)成像與治療的效果并不顯著。因此，通過簡單的混合藥物分子和成像探針的方式實現(xiàn)的診療一體相比于傳統(tǒng)治療手段的優(yōu)勢并不是很清晰。

診療在物理刺激誘導(dǎo)的治療中具有獨特的優(yōu)勢：(1) 傳統(tǒng)的化療中，化療藥物通常分布在全身各個部位。然而，物理刺激誘導(dǎo)的治療可以實現(xiàn)選擇性的在腫瘤部位加入外界刺激作用。因此，精確的成像信息在這個過程中就顯得特別重要，因為它可以提供腫瘤的位置，尺寸，形狀以及與周邊組織的關(guān)系。這些信息可以保障最佳效果的治療，同時對周邊組織損傷降到最低；(2) 實現(xiàn)治療效果的最大化通常要在刺激相應(yīng)性納米材料在腫瘤部位的富集達到最大時進行治療。因此，利用成像實時監(jiān)測納米試劑在活體內(nèi)尤其是在腫瘤部位的分布可以確定進行治療的最佳治療時間；(3) 成像還可以用于監(jiān)控物理刺激的治療反應(yīng)，從而實時調(diào)控外部刺激的劑量。

雖然實時監(jiān)控治療試劑在傳統(tǒng)化療中的意義有限，但是診療的概念在物理刺激誘導(dǎo)的治療策略中具有獨特的優(yōu)勢?？紤]到這些因素，研究人員投入了大量的精力研究了對不同物理刺激相應(yīng)性的納米診療試劑。在這篇綜述中，我們總結(jié)了最近在納米診療試劑在物理刺激誘導(dǎo)的治療中取得的最新進展，同時我們討論了該方法在多學(xué)科領(lǐng)域中未來的發(fā)展空間。

劉莊，1982年8月生。蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院教授，國家杰青，Biomaterials雜志副主編，從事納米生物材料與納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究。

2 納米診療試劑在光引發(fā)的治療中的應(yīng)用

光熱治療和光動力治療是兩種不同的腫瘤光學(xué)治療方法。光熱治療是利用在近紅外有光學(xué)吸收的試劑在光照下吸收光能轉(zhuǎn)化為熱能，殺死腫瘤細胞的策略18。光動力治療是利用光敏分子在合適光源的照射下被激發(fā)產(chǎn)生的單線態(tài)氧以及活性氧自由基殺死腫瘤細胞的方法16。很多納米診療試劑被廣泛的用于光引發(fā)的治療中。

2.1 納米診療試劑在光熱治療中的應(yīng)用

為了實現(xiàn)安全有效的光熱治療，光熱試劑通常要具有良好的生物相容性，在近紅外有較好的光學(xué)吸收，并且有良好的腫瘤靶向能力。在過去的幾十年里，各種各樣在近紅外有光學(xué)吸收的納米材料被用于光熱治療。其中，無機納米材料如金納米材料，碳納米材料，過渡金屬硫化物及氧化物等通過適當(dāng)?shù)谋砻嫘揎椇罂梢栽诠鉄嶂委熤腥〉昧己玫男Ч?1–35。但是無機納米材料的長期毒性問題仍不容忽視。

有機近紅外吸收的共軛高分子如聚苯胺、聚吡咯等在光熱治療中的應(yīng)用十分廣泛。盡管共軛聚合物在近紅外區(qū)域具有較強的光學(xué)吸收，同時在動物實驗中取得了良好的治療效果，但是共軛聚合物的生物降解性還有待深入研究14,36–38。包含近紅外小分子染料的納米自主裝體系如膠束、脂質(zhì)體、卟啉體以及基于蛋白的光熱試劑具有生物相容性和生物可降解的特征，因此近年來取得了安全有效的治療效果39,40。盡管光熱治療在臨床前期的動物水平取得了良好的治療效果，但是在臨床上還沒有得到正式批準(zhǔn)。

為了取得更好的治療效果，納米診療試劑被用于成像引導(dǎo)的光熱治療中。近紅外染料不僅可以作為光熱試劑，它本身的熒光常被用做活體熒光成像。吲哚菁綠(ICG)已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)用于臨床。ICG可以包載在膠束或者脂質(zhì)體內(nèi)，也可以與蛋白結(jié)合，同時實現(xiàn)熒光成像以及光熱治療39。

在熒光成像中，為了達到良好的成像效果通常要求探針具有較高的熒光量子產(chǎn)率。然而，高效的光熱轉(zhuǎn)化效率則要求較低的量子產(chǎn)率。為了解決這個矛盾，我們最近的工作發(fā)現(xiàn)一種新型的近紅外染料七甲川吲哚菁綠(IR825)與人血清白蛋白(HSA)相結(jié)合后形成的HSA-IR825復(fù)合物在600 nm波長激發(fā)下具有一個高達40%的量子產(chǎn)率，然而在808 nm波長下，該納米復(fù)合物具有較強的光學(xué)吸收同時其量子產(chǎn)率只有1%。這種納米復(fù)合物可以同時用于理想的熒光成像和光熱治療。靜脈注射HSA-IR825后，活體水平的熒光成像引導(dǎo)的光熱治療有效地抑制了腫瘤的生長41。

除了熒光成像外，光聲成像也是一種常用的用于引導(dǎo)光熱治療的成像手段。很多光熱試劑都可以用作光聲成像的造影劑。與傳統(tǒng)光學(xué)成像技術(shù)相比，光聲成像具有較高的組織穿透深度以及空間分辨率42,43。

另外一些用于全身成像的成像技術(shù)如磁共振成像，計算機斷層成像(CT成像)，超聲成像以及核素成像也被用于成像引導(dǎo)的光熱治療中。近年來，各種類型的融合了磁共振成像的納米診療光熱試劑被開發(fā)出來，比如將近紅外納米材料與磁性納米顆粒結(jié)合，或者標(biāo)記上順磁性金屬離子如Gd3+、Mn2+，利用上述方法可以實現(xiàn)磁共振成像引導(dǎo)的光熱治療44–48。我們課題組采用原位聚合的方法得到了共軛高分子聚吡咯包裹的超小四氧化三鐵的納米復(fù)合物，該納米復(fù)合物通過層層包裹的高分子修飾后，接上聚乙二醇后具有良好的穩(wěn)定性。該納米顆粒不僅可以作為光聲成像的造影劑，同時還具有磁共振成像的功能，在多種成像技術(shù)的引導(dǎo)下，體內(nèi)光熱治療取得了優(yōu)異的治療效果，如圖1所示19。一些無機光熱試劑，如金納米材料，二硫化鎢以及硒化鉍納米片不僅具有較高的近紅外吸收，還具有較好的X射線吸收的性質(zhì)，因而可以實現(xiàn)CT成像引導(dǎo)的光熱治療34,49–52。一些微氣泡常用作超聲造影劑，在微氣泡表面包覆一層金或者聚吡咯便可以同時實現(xiàn)超聲成像與治療53,54。核素成像包括正電子放射斷層顯像與單光子發(fā)射計算機斷層顯像，它具有高靈敏度，并且具有全身定量成像的功能。標(biāo)記了放射性同位素的光熱試劑，如64Cu標(biāo)記的硫化銅或者硫化鉬可以用于核素成像引導(dǎo)的光熱治療35,49,55–59。

在上述的成像模式中，核素成像具有最好的靈敏度，但是不能提供解剖學(xué)信息；CT成像具有良好的空間分辨率，但是靈敏度較低。磁共振成像不僅具有良好的靈敏度，同時也可以提供高分辨率的解剖學(xué)信息，因而在物理刺激誘導(dǎo)的治療中具有獨特的優(yōu)勢。臨床上，多種成像手段聯(lián)合使用可以取長補短。

2.2 納米診療試劑在光動力治療中的應(yīng)用

與光熱治療相比，光動力是臨床上相對成熟的光學(xué)治療手段。光動力包含三個主要因素：光源、氧氣和光敏分子15。在光動力中，光敏分子在適當(dāng)?shù)墓庠凑丈湎聲a(chǎn)生單線態(tài)氧或者活性氧自由基從而殺死細胞16。各種光敏分子如卟啉、亞甲基藍和二氫卟吩e6等被廣泛用于基礎(chǔ)研究以及臨床應(yīng)用中。但是，這些光敏分子存在普遍的缺陷，即其水溶性差并且腫瘤靶向能力非常弱60。為了克服這些缺點，研究人員利用各種各樣納米顆粒作為光敏分子載體，從而提高光動力治療效率。有機納米材料如脂質(zhì)體、膠束、多糖、蛋白、樹枝狀大分子以及中空的聚合物微囊等被廣泛用作光敏劑載體61–69。此外，各種獨特有趣的無機納米材料如硅材料、金屬材料、磁材料、量子點以及碳納米材料也被用于裝載光敏劑或者自身作為光動力試劑65,70–73。

由于光敏劑通常本身帶有熒光，因此熒光成像常用于引導(dǎo)光動力治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)卟啉環(huán)可以螯合金屬離子，并用作磁共振成像或者核素成像的造影劑。以 Zheng課題組74–78開發(fā)的卟啉體為例，脂質(zhì)與卟啉結(jié)合后可以在水溶液中自主裝作用形成類似脂質(zhì)體的納米結(jié)構(gòu)。在這個納米體系中，該自主裝納米顆?？梢宰鳛楣鉄嵩噭浣怆x狀態(tài)時又可以作為光動力試劑。卟啉體還可以螯合Mn2+和64Cu，并可以分別用于T1加權(quán)的磁共振成像以及正電子放射斷層成像79。

包含卟啉的神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體納米復(fù)合物是另外一種有趣的光動力試劑。Dai與其同事80合成了porphyrin-organoalkoxysilylated脂質(zhì)，并將其用于裝載卟啉的神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體的合成中，如圖2所示。

在這個體系中，由于卟啉是共價接到神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體上，因此可以有效降低光敏劑過早釋放的量，并且藥物裝載率可以達到33.46%，明顯高于脂質(zhì)體裝載光敏劑的裝載率。該結(jié)構(gòu)中存在的雙烷基鏈可以在空間上阻止卟啉相互接觸，因此可以避免造成聚集以及自淬滅現(xiàn)象。此外，類似硅一樣的表面賦予了神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體良好的穩(wěn)定性，同時內(nèi)在的多孔性也可以讓氧氣在神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體內(nèi)自由擴散。卟啉體規(guī)整的排列可以保證高效的單線態(tài)氧的產(chǎn)生量。其中心的親水核心還可以裝載化療藥物并用于發(fā)展化療與光動力聯(lián)合治療的納米體系81。綜上所述，裝載卟啉的體系可以作為一種有效的光動力納米診療試劑。

目前用于激發(fā)光敏劑的通常是可見光，但可見光的組織穿透深度有限，因此光動力在治療內(nèi)在腫瘤或者較大尺寸的腫瘤時治療效率有限。含有稀土元素的上轉(zhuǎn)化納米材料可以實現(xiàn)近紅外光激發(fā)的光動力治療。Zhang課題組82首次利用包載光敏劑的多孔硅包覆上轉(zhuǎn)化納米顆粒并實現(xiàn)了體外近紅外光激發(fā)的光動力治療。我們課題組首次實現(xiàn)了活體水平的近紅外光激發(fā)的光動力治療。在這個工作中，光敏劑二氫卟吩e6裝載在聚乙二醇包裹的上轉(zhuǎn)化納米顆粒(UCNP)，合成了UCNP-Ce6納米復(fù)合物并可以用于活體水平的近紅外激發(fā)的光動力治療。與傳統(tǒng)的采用可見光激發(fā)的光動力治療相比，我們開發(fā)的UCNP-Ce6在活體治療中顯示出明顯增強的組織穿透深度，如圖3所示11。此后，基于上轉(zhuǎn)化納米顆粒光動力治療被很多課題組所報道，并且在活體治療中取得了顯著的治療效果。值得關(guān)注的是，UCNPs本身可以作為上轉(zhuǎn)化發(fā)光成像，磁共振成像，CT成像等優(yōu)異的納米探針，可以作為良好的成像引導(dǎo)的光動力治療試劑83–87。

圖1 聚吡咯包裹的超小四氧化三鐵納米復(fù)合物在多功能成像引導(dǎo)下的腫瘤光熱治療中的應(yīng)用

2.3 光觸發(fā)的聯(lián)合治療

圖2 卟啉偶聯(lián)到神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體上形成的納米復(fù)合物用于腫瘤的光動力診療

圖3 UCNPs在近紅外激發(fā)的活體光動力治療中的應(yīng)用

光學(xué)治療通常會與其他治療方法如化療、放療、基因治療、手術(shù)治療以及免疫治療結(jié)合以實現(xiàn)腫瘤協(xié)同治療的效果。近些年來，很多近紅外吸收的納米載體被用來裝載化療藥物以達到光熱治療與化療的聯(lián)合治療的目的。例如金納米棒、石墨烯、碳納米管、硫化銅納米顆粒以及其他一些納米顆粒包覆了多孔硅后可以用來裝載化療藥物88–92。另外，一些光熱試劑如碳納米材料和共軛聚合物自身可以通過疏水作用以及π-π堆積作用裝載藥物分子93,94。在我們最新的工作中，我們采用三種臨床批準(zhǔn)的試劑-人血清白蛋白(HSA)，紫杉醇(PTX)以及吲哚菁綠(ICG)通過自主裝形成了類似Abraxane的納米診療試劑。得到的HSA-PTX-ICG納米顆粒可以用于熒光成像引導(dǎo)的光熱治療與化療的聯(lián)合治療，不僅可以治療皮下腫瘤，同時對肺部轉(zhuǎn)移的腫瘤模型也有良好的治療效果95。在我們最新的一個工作中，我們還采用這種藥物誘導(dǎo)的自主裝策略開發(fā)了具有主動靶向功能的用于光熱治療和光動力聯(lián)合治療的納米診療試劑96，如圖4所示。在這些要去誘導(dǎo)的體系中，通常采用的方法非常簡單。另外由于所采用的藥品均為臨川批準(zhǔn)的，相比于傳統(tǒng)的化療藥物具有更好的治療效果，因此具有較大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

光熱治療與其他治療相結(jié)合達到協(xié)同效應(yīng)有不同的機制，如(1)當(dāng)納米載體進入細胞后，光熱試劑產(chǎn)生的光熱效應(yīng)可以刺激藥物的釋放97,98；(2)近紅外光熱試劑的熱效應(yīng)還可以促進細胞對納米載體的攝取量，這種途徑可以促進化療藥物、光敏劑以及DNA或者小干擾RNA等進入細胞，并提高化療、光動力治療以及基因治療的療效89,99,100；(3)當(dāng)腫瘤的溫度超過50 °C時，細胞會被“燒死”，但是當(dāng)溫度低于45 °C時，微熱作用可以改善腫瘤微環(huán)境如增加血流量，腫瘤內(nèi)部氧氣含量以及腫瘤血管灌注和滲透性，這些改變可以有效增強材料在腫瘤部位的富集量101,102。

光熱治療除了與上述提到的治療聯(lián)合外，最新的報道發(fā)現(xiàn)光熱治療可以與外放療或者內(nèi)放療聯(lián)合，可以達到協(xié)同治療的效果101,103。Shi課題組利用硅包覆含有超小硫化銅納米顆粒的上轉(zhuǎn)化納米材料實現(xiàn)了光熱治療與放射治療的腫瘤聯(lián)合治療104。在我們最近的工作中，我們合成了多功能的MnSe@Bi2Se3核殼結(jié)構(gòu)的納米材料，該納米材料可以用于多功能成像引導(dǎo)的光熱與放療的聯(lián)合治療中102。我們發(fā)現(xiàn)納米材料在腫瘤部位較高的富集量可以有效集中放射能量，此外溫和的光熱效應(yīng)可以有效提高腫瘤內(nèi)部的氧氣含量，從而改善乏氧，這些機制解釋了光熱治療與放療聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)產(chǎn)生的原因。

圖4 藥物誘導(dǎo)的納米自組裝藥物載體用于腫瘤的聯(lián)合治療

在我們最近的工作中發(fā)現(xiàn)光熱治療還可以作為手術(shù)治療的輔助治療手段。在腫瘤轉(zhuǎn)移的早期階段，原位腫瘤附近的哨位淋巴結(jié)是腫瘤細胞的首選靶向位置。白蛋白納米顆粒注射到原位腫瘤后可以在淋巴結(jié)有較好的富集，利用這種基于蛋白的診療試劑，我們證明了手術(shù)切除原位瘤后，光熱治療可以有效清除淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移的癌細胞。這種方法可以有效抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移并有效延長小鼠的生長周期105。綜上所述，光熱輔助的手術(shù)治療使得光熱治療具有一定的臨床轉(zhuǎn)化價值。

除了上述提到的效應(yīng)外，在我們最近的一個工作中，我們發(fā)現(xiàn)聚乙二醇修飾的單壁碳納米管(SWNTs)不僅可以作為光熱試劑消除腫瘤，還可以作為一種良好的免疫佐劑106。光熱消除腫瘤會產(chǎn)生腫瘤相關(guān)免疫抗原，這些抗原在納米佐劑SWNTs的作用下產(chǎn)生強大的免疫效應(yīng)。然而這些抗腫瘤效應(yīng)會受調(diào)節(jié)T細胞限制。當(dāng)我們采用臨床批準(zhǔn)的可以抑制調(diào)節(jié)T細胞的作用的腫瘤免疫治療藥物抗CTLA-4抗體與SWNTs的光熱作用聯(lián)合時，可以有效抑制距離原始腫瘤較遠的第二個腫瘤的生長以及肺部轉(zhuǎn)移瘤的生長，獲得了一個非常優(yōu)異的腫瘤聯(lián)合治療效果。綜上所示，采用納米試劑作為光熱試劑產(chǎn)生的腫瘤治療效果可以產(chǎn)生額外的抗腫瘤免疫效果，這一點用傳統(tǒng)的手術(shù)治療是達不到的。

圖5 交變磁場作用下磁熱響應(yīng)性的納米顆粒在腫瘤治療中的應(yīng)用

3 納米診療試劑在磁場響應(yīng)的治療中的應(yīng)用

磁場是另一種常用的用于引發(fā)或者增強腫瘤治療的外部物理刺激。磁性納米顆粒，如不同尺寸形貌的四氧化三鐵納米顆粒進過表面修飾后不僅可以作為磁共振成像的造影劑，還可以作為治療試劑或者藥物載體用于裝載治療試劑107–109。

3.1 磁熱效應(yīng)

磁熱治療是指鐵磁性或者超順磁性的材料在交變磁場作用下產(chǎn)生熱能殺死腫瘤細胞的策略21,110,111。磁熱治療在各種腫瘤如前列腺癌、膠質(zhì)瘤、膽管癌、口腔癌等中有良好的治療效果。磁熱效應(yīng)不僅可以直接殺死腫瘤細胞，還可以用來刺激藥物釋放112–114。2012年，Lee和他的同事115開發(fā)了響應(yīng)性的藥物輸送和裝載體系。他們利用化療藥阿霉素(DOX)、Ad-PAMAM、CD-PEI、Ad-PEG以及6 nm的具有超順磁性的Zn0.4Fe2.6O4，通過自組裝方式形成超大分子Dox@SMNPs。Dox@SMNPs在交變磁場作用下可以產(chǎn)生熱并刺激藥物釋放。利用這個策略，活體水平的腫瘤治療取得了顯著的治療效果，如圖5所示。

與光熱治療中用的光相比，磁熱效應(yīng)中磁場具有明顯增強的組織穿透深度。但是磁熱的效率通常會低于光熱，因而磁性顆粒需要在腫瘤部位有非常高的富集量才能達到消除癌細胞的目的。但是通過靜脈給藥方式很難在腫瘤部位達到有效的劑量。此外，光源更便于集中在病灶部位，而磁場較難控制，因而會對周邊正常組織造成損傷。

3.2 磁場誘導(dǎo)的腫瘤靶向

磁靶向是增強納米材料在腫瘤部位富集并提高腫瘤治療效率的一種獨特的策略。上世紀(jì)六十年代，F(xiàn)reeman等114提出在外界磁場作用下，磁性納米顆?？梢园邢虻教囟ú课?。在后來的幾十年間，很多磁性納米材料被用于腫瘤的磁靶向研究中。在我們最近的研究中，我們利用聚乙二醇修飾的四氧化三鐵納米簇實現(xiàn)了腫瘤的磁靶向并取得了顯著的光動力治療與光熱治療療效。在外界磁場的作用下，納米顆粒在腫瘤部位的富集量明顯增強，從而可以提高治療效率116。在我們課題組另外一個工作中，利用四氧化三鐵納米顆粒修飾后的紅細胞裝載化療藥物和光敏劑得到多功能診療試劑。在外界磁場作用下可以實現(xiàn)腫瘤的聯(lián)合治療并在非常低的藥物劑量下取得顯著增強的治療效果，如圖6所示117。

總的來說，為了達到良好的磁靶向效果，納米載體需要對外部磁場快速響應(yīng)并且具有較長的血液循環(huán)時間。與在納米顆粒表面偶聯(lián)具有靶向功能的配體的主動靶向策略相比，磁靶向是借助外界磁場的作用，因而不會受到腫瘤靶向受體種類的限制，從而可以用于靶向不同類型的腫瘤。雖然磁靶向?qū)τ谄は履[瘤模型的靶向效果明顯，但是對于深層腫瘤，很難在腫瘤位置加入磁場作用。因此，這種磁靶向的策略要向臨床轉(zhuǎn)化還需要解決很多技術(shù)上的問題。

圖6 不同磁性藥物載體在外界磁場增強腫瘤靶向中的應(yīng)用

4 納米診療試劑在超聲響應(yīng)治療中的應(yīng)用

超聲成像具有獨特的優(yōu)勢如可進行實時成像，價格低廉并且安全性高。在超聲造影劑的輔助下，臨床上超聲成像的分辨率和靈敏度都可以大幅度提高118–121。典型的超聲造影劑是包裹氣體的微米級氣泡。包裹氣體的材料如蛋白122,123、表面活性劑124,125、聚合物126或者脂質(zhì)127,128用來保護內(nèi)在的氣體核如空氣、氮氣、六氟化硫或者全氟碳氣體125,128–132。利用這些造影劑可以實現(xiàn)超聲引導(dǎo)的治療。除了診斷功能外，超聲還可以通過非熱效應(yīng)和熱效應(yīng)實現(xiàn)腫瘤部位的藥物釋放和其他治療功能133–136。

當(dāng)超聲造影劑在超聲作用下，他們開始產(chǎn)生空穴效應(yīng)。當(dāng)超聲強度足夠大時，會產(chǎn)生微氣流和沖擊波，從而導(dǎo)致裝載在超聲造影劑上的藥物定點釋放。同時，超聲產(chǎn)生的聲孔效應(yīng)會增強細胞對藥物的攝取量。此外，超聲產(chǎn)生的空穴效應(yīng)有利于打開生物屏障。Lammers等137利用裝載了超小超順磁性的四氧化三鐵納米顆粒的微氣泡在超聲作用下打開了血腦屏障。另一方面，高強度聚焦超聲可以產(chǎn)生熱效應(yīng)從而直接殺死癌細胞并且可以增強藥物釋放138,139。

裝載藥物，基因或者功能性納米材料的納米超聲造影劑可以作為超聲響應(yīng)性的藥物輸送體系。Rapoport課題組利用生物可降解的PEG-PLLA嵌段共聚物作為穩(wěn)定劑合成了裝載 DOX的全氟正戊烷(PFP)納米乳劑140。該納米乳劑的沸點為29 °C，注射到小鼠體內(nèi)后在生理溫度條件下會很快氣化成微米級的氣泡，從而可以作為超聲造影劑。靜脈注射后，DOX-PFP納米乳劑可以富集在腫瘤部位并且可以產(chǎn)生長時間的超聲造影功能。同時，在超聲作用下，DOX可以釋放從而達到良好的化療效果。同樣的策略也用于紫杉醇裝載的納米乳劑，這種納米乳劑在超聲成像引導(dǎo)下可以治療卵巢癌、乳腺癌以及胰腺癌等腫瘤模型。這種策略可以高效的治療腫瘤，并有效提高化療的治療療效。此外，由于超聲成像在臨床中的廣泛應(yīng)用，將其與臨床批準(zhǔn)的藥物結(jié)合的策略具有良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

超聲除了可以刺激藥物釋放之外，還可以作為氧氣釋放的外部刺激。在我們最新的工作中，我們利用超聲刺激溶解在全氟-15-冠醚(PFC)中的氧氣釋放從而改善腫瘤乏氧增強光動力治療與放療的療效141。將人血清白蛋白作為PFC納米乳劑的穩(wěn)定劑可以得到穩(wěn)定的納米乳劑。該納米乳劑可以高效溶解氧氣，并且在超聲作用下，氧氣有快速響應(yīng)性釋放。利用這一特征，靜脈注射 PFC納米乳劑后，將小鼠置于吸氧狀態(tài)，同時在腫瘤部位加入超聲作用可以在短時間內(nèi)有效提高腫瘤內(nèi)部的氧氣含量。利用這一策略，光動力治療以及放射治療的治療效果可以得到顯著提高，如圖7所示。由于這一策略中所使用的藥物在臨床均有所使用，并且超聲儀器也是臨床廣泛使用的儀器，因此該納米顆粒與超聲技術(shù)的結(jié)合具有廣闊的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

圖7 超聲刺激作用下，全氟碳納米乳液在改善腫瘤乏氧并提高光動力治療以及放射治療中的應(yīng)用

超聲造影劑還可以作為良好的基因靶向遞送的載體。聲孔效應(yīng)是一種有效促進大分子如質(zhì)粒DNA外溢的方法，該方法可以提高大分子進入組織的量142,143。Shuai課題組144利用siRNA復(fù)合的聚合物膠束和含有氣體空腔的脂質(zhì)體合成了裝載了siRNA的八氟丙烷(PFO)納米氣泡。該納米氣泡對超聲十分敏感，因而，超聲作用可以有效提高siRNA轉(zhuǎn)錄并增強基因沉默效率，在小鼠膠質(zhì)瘤模型中取得了明顯增強的治療效果。

超聲響應(yīng)性的超聲造影劑可以與藥物，納米顆粒，基因等相結(jié)合從而在診斷成像和腫瘤治療中取得更高的效率。與其他物理刺激相比，超聲具有較高的組織穿透深度，并且對正常組織沒有損傷。超聲不僅是一種簡便的診斷手段，而且還可以刺激藥物在病灶部位定點釋放。此外，高強度聚焦超聲本身可以產(chǎn)生熱效應(yīng)從而殺死癌細胞。以上這些優(yōu)勢使得超聲成為一種多方位的外部刺激誘導(dǎo)的納米診斷手段。超聲造影劑的局限性主要是他們相對較大的尺寸(通常是幾百納米或者微米級別)會限制他們從血管滲出的效率。另外一方面，如果造影劑尺寸太小，他們的造影功能會大幅度降低。因此，良好的造影劑需要更加“靈活”，在一開始是大尺寸，然后在外部刺激作用下可以分解成納米尺寸的藥物載體，這樣不僅可以提高組織穿透深度還可以增強腫瘤治療療效。

圖8 熱作用下產(chǎn)生氣泡的裝載碳酸氫銨脂質(zhì)體的合成示意圖以及在定向熱刺激下在腫瘤部位釋放藥物的機制

5 其他物理刺激在腫瘤診療中的應(yīng)用

近些年來，很多其他物理刺激如過高熱，電離輻射以及射頻也被用于腫瘤的診療中。電離輻射射線如X射線和伽馬射線通常具有nm–fm級別非常短的波長，而射頻通常具有無線電波頻率，且該波長范圍在mm–km之間。電離輻射和射頻都被用于腫瘤刺激治療的研究中。

5.1 傳統(tǒng)過高熱刺激的腫瘤治療

過高熱被廣泛用于刺激熱敏性納米診療試劑隨著溫度變化發(fā)生相變時藥物的響應(yīng)性釋放145–147。具有比正常體溫稍高的相變溫度的脂質(zhì)可以被用于構(gòu)建熱敏感的脂質(zhì)體藥物載體148–150。二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)的相變溫度在41 °C，這個溫度比正常體溫稍高，因而可以作為構(gòu)建熱敏性脂質(zhì)體理想的磷脂。含有這種DPPC的脂質(zhì)體可以在溫度達到41 °C時，快速釋放大量藥物，而溫度只有37 °C時，藥物幾乎沒有釋放。

與傳統(tǒng)的熱敏感的脂質(zhì)體不同，Chen等設(shè)計了一種基于DPPC，膽固醇和二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)構(gòu)成的脂質(zhì)體，并裝載了ABC/NH4HCO3以及阿霉素(DOX)151。當(dāng)溫度達到42 °C時，NH4HCO3會分解為CO2和NH3，產(chǎn)生的氣泡可以提高磷脂層的滲透性，從而促進藥物DOX的快速釋放。這種裝載NH4HCO3的脂質(zhì)體可以在溫和的溫度下在腫瘤部位釋放藥物，如圖8所示。

然而，傳統(tǒng)的局部加熱方法如使用熱的工具或者微波具有很多缺陷，例如較低的熱轉(zhuǎn)換效率，非定向的大面積加熱以及燒傷皮膚的危險?；谝陨显颍瑢崦粜缘乃幬镙斔腕w系與之前提到的物理刺激方法如光、磁場以及超聲，達到在腫瘤部位選擇性加熱的目的將會是一種有效降低正常組織損傷，提高腫瘤治療療效的有效途徑。

5.2 電離輻射刺激的腫瘤治療

放射治療是臨床上常用的腫瘤治療方法，它通過高能量射線如X射線和伽馬射線殺死腫瘤細胞152。含有重元素的納米顆粒可以吸收高能量的電離輻射，因而可以增強放射治療療效。例如，Zhang等153采用不同尺寸的聚乙二醇修飾的金納米顆粒增強放射治療。從他們的體外以及活體結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，尺寸為12.1和27.3 nm的聚乙二醇修飾的金納米顆粒表現(xiàn)出較高的放射敏感度，在伽馬射線照射下可以有效增強放射治療。這種增強的放射治療還可以與其他治療方法相結(jié)合從而實現(xiàn)更加優(yōu)化的治療結(jié)果。

除了利用具有X射線吸收的納米顆粒增強放射治療外，還可以利用X射線引發(fā)光動力治療。2008年，Liu等合成了LaF3:Tb3+-四(4-羧基苯基)卟吩(MTCP)納米顆粒，該納米顆粒在X射線照射下吸收X射線并發(fā)射出可見光從而激發(fā)光敏劑MTCP，產(chǎn)生的單線態(tài)氧可以有效殺死腫瘤細胞154。由于X射線的組織穿透深度較高，這種策略可以用于深層腫瘤的治療。

5.3 射頻刺激的腫瘤治療

頻率在10 kHz到900 MHz范圍內(nèi)的，具有長波長的射頻可以產(chǎn)生熱效應(yīng)從而消除腫瘤細胞。相比于利用近紅外光激發(fā)的光熱治療，射頻具有更高的組織穿透深度，因而可以用于治療深層的腫瘤。射頻已經(jīng)被食品及藥物管理局批準(zhǔn)用于肝癌治療中155–158。然而，射頻在腫瘤治療中的應(yīng)用受到了很多限制，比如非定向性以及侵略性的產(chǎn)熱。最近，很多可以吸收射頻能量的納米材料被用于增強射頻治療的應(yīng)用中。金納米顆粒是一種理想的增強射頻治療的材料159–161。例如，Raoof等26將偶聯(lián)了抗體的金納米顆粒用于腫瘤的射頻治療中。在射頻場的作用下，癌細胞內(nèi)吞的金納米顆?？梢晕丈漕l能量并轉(zhuǎn)化為熱能，從而殺死腫瘤細胞。此外，在2007年，Curley等發(fā)現(xiàn)單壁碳管也可以作為增強射頻的有效試劑162。然而，在目前階段，這些納米材料在臨床上用于射頻治療腫瘤的研究還比較少。

6 總結(jié)與展望

隨著納米診療技術(shù)的發(fā)展，物理響應(yīng)刺激治療作為一種新型治療策略受到了廣泛的關(guān)注。盡管物理刺激治療的機制各不相同，但是他們在大體上具有一些相似的特征如較高的治療的特異性以及與傳統(tǒng)化療相比較低的系統(tǒng)毒性。但是將這些物理刺激治療手段推向臨床應(yīng)用還需要解決一系列重要的問題。

通過光引發(fā)的光學(xué)治療在臨床前期的動物實驗中取得了高效的治療效果，但是光有限的組織穿透深度依然是值得關(guān)注的問題。鑒于此，未來的光學(xué)治療可能會僅限于治療表皮的腫瘤如黑色素瘤或者內(nèi)窺鏡等儀器可以接觸的腫瘤如喉癌，食道癌以及胃癌等。

另外一種光學(xué)治療的潛在應(yīng)用是用于手術(shù)治療中，原位大腫瘤被切除后，消除較小腫瘤。例如，在我們組的一個工作中，利用納米診療試劑在成像指導(dǎo)下消除原位腫瘤附近的哨位淋巴結(jié)后可以有效抑制腫瘤的進一步轉(zhuǎn)移。該策略如果能實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化將會很有應(yīng)用潛力。

磁場作為一種物理刺激時不會存在像光一樣的有限的組織穿透深度的限制。磁熱和腫瘤的磁靶向都已經(jīng)進入臨床試驗中。磁熱治療時，腫瘤部位需要大量的磁性納米顆粒，因此，磁性納米材料通常會通過瘤內(nèi)注射的方式直接注射到腫瘤內(nèi)部。但是瘤內(nèi)注射在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性，因此通過靜脈注射磁性納米顆粒，實現(xiàn)高效的磁熱治療具有非常重要的意義。為了實現(xiàn)這個目的，需要開發(fā)具有較強磁熱轉(zhuǎn)化效率以及腫瘤靶向效率的磁性納米顆粒。另外，溫和的磁熱雖然不能直接殺死腫瘤細胞，但是這種溫和的磁熱效果可以較為容易實現(xiàn)，將它和化療相結(jié)合就可以實現(xiàn)增強化療的目的。此外，將磁場作用精準(zhǔn)地集中于特定的部位在磁場誘導(dǎo)的腫瘤治療中也非常重要。因此需要開發(fā)具有精準(zhǔn)定位功能與磁場聚焦功能的儀器也是將磁熱或者磁靶向功能用于臨床腫瘤治療的關(guān)鍵。

超聲刺激的治療具有很多獨特的優(yōu)勢。例如，高強度聚焦超聲已經(jīng)在臨床中得到應(yīng)用，并且在病人身上表現(xiàn)出高效的腫瘤消除效率。借助納米級別的超聲響應(yīng)的診療試劑，也許可以進一步實現(xiàn)治療的特異性以及準(zhǔn)確性。

考慮到其他的物理刺激的腫瘤治療手段如X射線或者射頻與納米診療試劑相結(jié)合可能會為我們在對抗腫瘤的戰(zhàn)斗中提供新的可能性。

將納米級別的診療試劑推向臨床引用的另外一個重要的問題是充分了解這些納米試劑在活體內(nèi)的行為如藥代動力學(xué)、生物分布、降解、清除以及毒性等性質(zhì)。這些行為通常可以通過控制納米顆粒的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)、尺寸以及表面修飾進行改變。盡管很多新型的納米診療試劑在臨床前期的研究中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，并且納米試劑在動物實驗中沒有明顯的毒性。但是這些實驗結(jié)果還不足以使這些納米試劑通過食品與藥物管理局的批準(zhǔn)?；诖耍锟山到饣蛘呱锵嗳菪缘脑噭┰谂R床轉(zhuǎn)化過程中將相對容易，對于非生物降解性以及含有無機核結(jié)構(gòu)的納米顆粒的臨床轉(zhuǎn)化具有較大的挑戰(zhàn)。

盡管在物理刺激誘導(dǎo)的治療中所用的納米診療試劑在近年來被廣泛研究，并且在臨床前期的動物研究中取得了鼓舞人心的結(jié)果，但這些還只處于早期不成熟的階段。從化學(xué)家的角度來看，通過一種簡單的，高度可重復(fù)的方式合成真正安全、生物相容性好并且融合多種功能的納米診療試劑還需要很多的改進。除此之外，腫瘤生物學(xué)家、腫瘤學(xué)專家、物理學(xué)家以及工程師的共同努力在這些物理刺激響應(yīng)治療向臨床轉(zhuǎn)化過程中顯得尤為重要。

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