劉 巧 陳遠彬 劉志平 羅 力 林 琳△
(1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,廣東 廣州 510405;2.廣東省中醫(yī)院,廣東 廣州510120;3.廣東藥學院附屬第二醫(yī)院,廣東 廣州 510300)
急性肺損傷(ALI)是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的早期階段,是由非心源性的肺內、肺外因素導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭,以進行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要臨床表現(xiàn)的常見危重癥[1]。ALI早期失治,易發(fā)展為ARDS,后期多并發(fā)多器官功能障礙綜合征,進而誘發(fā)多器官功能衰竭而死亡。目前ALI的治療主要以積極治療原發(fā)病及呼吸支持為主。經過近50年的科研研究及臨床實踐,ALI治療取得了長足的進展,但其病死率仍可高達40%,迫切需要更安全、更有效的治療方法[2]。 ALI屬于中醫(yī)的“暴喘”“喘脫”“結胸”等范疇,認為其病位以肺為主,同時還涉及心、大腸、脾、肝、腎系的表現(xiàn)[3]。目前中醫(yī)藥在 ALI診治方面不斷地深入研究,取得了一定的臨床成效。但對于中醫(yī)藥治療ALI的有效性尚缺乏全面、充分的評估證據(jù)。因此,本次系統(tǒng)評價針對目前已經發(fā)表的中醫(yī)治療ALI的隨機對照試驗進行系統(tǒng)綜合定量分析,從而評估其有效性?,F(xiàn)報告如下。
1.1 文獻選擇 1)納入標準。(1)研究類型:中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的隨機對照臨床試驗,語種限中文和英文。(2)研究對象:ALI診斷標準參考1994年美國和歐洲標準[4]或中華醫(yī)學會標準(2000 年[5]、2006 年[1]);年齡≥18歲,性別、種族等均不限。(3)干預措施:治療組為口服或靜脈中藥制劑(包括湯劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、針劑等)、針灸、中藥灌腸等中醫(yī)藥療法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療,對照組為西醫(yī)常規(guī)治療或者西醫(yī)常規(guī)治療+中藥安慰劑。(4)結局指標:含以下1個或1個以上療效評價指標,包括病死率、ARDS發(fā)生率、氧合指數(shù)、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。且要求原始數(shù)據(jù),連續(xù)型變量應提供平均數(shù)和標準差,二分類變量應提供RR值及其95%可信區(qū)間(CI)。2)排除標準。研究對象診斷不明確或無診斷標準者;對照組的干預措施合并有中醫(yī)療法;合并嚴重心腦血管疾病、腫瘤;因百草枯中毒、有機磷中毒、煙霧、單純外傷、手術所致的ALI;重復發(fā)表的文章。
1.2 文獻檢索方法 計算機檢索以下6個數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫 (Wangfang Data)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed、Embase和 Cochrane Library,查找公開發(fā)表及未發(fā)表的有關中西醫(yī)結合治療ALI的文獻,并查找相關會議論文文獻。檢索策略如下,檢索字段:主題詞、關鍵詞、題名等;檢索詞:急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合癥、ALI、ARDS、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中藥、中草藥、復方、中西醫(yī)結合、中西結合、中西藥、中西醫(yī); 外文檢索詞:Acute Lung Injury、Acute Respiratory Distress Syndrome、Traditional Chinese me-dicine、Chinese Herbal Medicine、integrated TCM WM、TCM WM therapy。檢索時間從建庫至2017年7月30日,語種限定為中文或英文。
1.3 文獻篩選與提取 先將檢索結果以題錄形式導出后,導入EndNote Program X6建立數(shù)據(jù)庫,并查重剔除重復文獻;再通過瀏覽題目、摘要和閱讀全文,結合納入/排除標準進行篩選;采用EXCEL表格對納入文獻的研究資料進行提取(內容包括:基本信息、方法學要素、研究特征、干預措施、結局指標、不良事件等)。文獻的檢索、篩選及提取均由兩名評價員獨立完成,意見不一致時通過討論決定。
1.4 文獻質量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊(5.1.0版)中的偏倚風險評估工具從隨機序列的產生,分配隱藏,對研究者、受試者施盲,數(shù)據(jù)處理是否由第三方完成,數(shù)據(jù)的完整性,選擇性報道、其他偏倚等方面對納入文獻的方法學進行質量評價。
1.5 統(tǒng)計學處理 使用 Revman5.3.3軟件進行 Meta分析。計數(shù)資料(二分類變量)采用相對危險度(RR),連續(xù)變量資料采用加權均數(shù)差 (MD)或標準均數(shù)差(SMD)為療效分析統(tǒng)計量。不同研究間的異質性采用χ2檢驗和I2檢驗進行評估,當納入的研究有足夠同質性時(P>0.10、I2<50%),則用固定效應模型進行合并分析;如各研究存在較大的異質性(P≤0.10、I2≥50%),采用隨機效應模型進行亞組分析和敏感性分析。
2.1 文獻檢索結果 見圖1。共獲得相關文獻2969篇,剔除重復文獻1307篇,再通過閱讀文獻標題、摘要,根據(jù)納入及排除標準進行初篩后剩余文獻137篇,瀏覽全文后,最后納入16篇文獻[6-21]。所有納入本系統(tǒng)評價的研究均自中國,發(fā)表時間從2008到2016年??偛±龜?shù)為756,其中試驗組386例,對照組370例。
圖1 文獻篩選過程圖
2.2 納入研究的基本特征 見表1。
2.3 納入文獻的質量評估 見圖2。
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 死亡率 見圖 3。 共 7 個研究[6,10-14,17]報告了中西醫(yī)結合治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組的死亡率,各研究間存在同質性(P=0.93,I2=0%),采用固定效應模型進行合并,結果顯示中西醫(yī)結合治療組的死亡率低于西醫(yī)常規(guī)治療組(RR=0.54,95%CI[0.34,0.87],P=0.01),表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上配合中醫(yī)的治療能夠降低ALI患者的死亡率。
2.4.2 ARDS 發(fā)生率 見圖 4。 共 6 個研究[6-7,11,14-15,17]報告了中西醫(yī)結合治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組ADRS的發(fā)生率,各研究間存在同質性(P=1,I2=0%),采用固定效應模型進行合并,結果顯示中西醫(yī)結合治療組的死亡率低于西醫(yī)常規(guī)治療組 (RR=0.41,95%CI[0.25,0.65],P = 0.0002), 表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上配合中醫(yī)的治療能夠降低ALI患者的ARDS發(fā)生率。
表1 基線特征
圖2 文獻質量評估
圖3 死亡率比較森林圖
圖4 ARDS發(fā)生率比較森林圖
2.4.3 氧合指數(shù) 見圖5。共15個研究[6-10,12-21]報告了中西醫(yī)結合治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組對氧合指數(shù)的影響,各研究間存在異質性(P<0.00001,I2=97%)。 根據(jù)是否采用通腑泄熱中藥進行亞組分析。1)通腑泄熱中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組相比較。共11 個研究[6-10,12,14-15,19-21]比較通腑泄熱中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組對氧合指數(shù)的影響,各研究間存在異質性(P<0.00001,I2=98%),采用隨機效應模型進行合并,結果顯示通腑泄熱中藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組對氧合指數(shù)的改善作用高于常規(guī)西醫(yī)治療組(MD=57.19,95%CI[39.56,74.82],P<0.00001)。2)非通腑泄熱中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組相比較。共 4個研究[13,16-18]比較非通腑泄熱中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組對氧合指數(shù)的影響,各研究間存在同質性(P=0.37,I2=4%),采用隨機效應模型進行合并分析,結果顯示非通腑泄熱中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組對氧合指數(shù)的改善作用高于西醫(yī)常規(guī)治療組(MD=25.42,95%CI[18.73,32.11],P<0.00001)。
圖5 氧合指數(shù)比較森林圖
2.4.4 CRP 見圖 6。 共 3 個研究[6,12,18]報告了中西醫(yī)結合治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組對CRP濃度的影響,各研究間存在同質性(P=0.74,I2=0%),采用固定效應模型進行分析發(fā)現(xiàn),在降低CRP濃度方面,中西醫(yī)結合治療組比西醫(yī)常規(guī)治療組有優(yōu)勢(SMD=-0.49,95%CI[-0.81,-0.17],P=0.002)。
圖6 CRP濃度比較森林圖
2.4.5 TNF-α 見圖 7。 共 6 個研究[6,11-12,14-15,18]報告了中西醫(yī)結合治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組對TNF-α濃度的影響,各研究間存在異質性(P=0.007,I2=69%),根據(jù)病因不同分為單純膿毒癥組、復合病因組進行亞組分析。1)單純膿毒癥。3 個研究[6,12,14]比較了單純膿毒癥所致ALI患者中,中西醫(yī)結合治療組與常規(guī)西醫(yī)治療組對TNF-α濃度的影響,結果顯示,中西醫(yī)結合治療組和西醫(yī)常規(guī)治療組在降低TNF-α濃度方面比較差異無統(tǒng)計學意義。 (SMD=-0.07,95%CI[-0.56,0.42],P=0.78)。 2)復合病因。 3 個研究[11,15,18]比較復合病因所致ALI患者中,中西醫(yī)結合治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組對TNF-α濃度的影響,采用隨機效應模型進行合并分析,結果顯示與常規(guī)西醫(yī)治療組相比,中西醫(yī)結合治療組在降低TNF-α濃度方面更具優(yōu)勢(SMD=-0.96,95%CI[-1.31,-0.60],P<0.00001)。
圖7 TNF-α濃度比較森林圖
ALI是一種危重癥,屬于ARDS的早期階段,根據(jù)2012 年柏林新定義[22],屬于輕度 ARDS,若不及時診治,易進展為中度、重度ARDS。研究發(fā)現(xiàn)其在7 d內,有29%的患者發(fā)展為中度ARDS,4%的患者發(fā)展為重度ARDS,死亡風險從27%分別升高至32%、45%[22]。目前臨床上應用及研發(fā)的藥物如糖皮質激素、表面活性劑、N-乙酰半胱氨酸、利索茶堿等,已取得一定療效,但同時存在各種副作用,并不能得到滿意的臨床效果,改善生存率[23]。然而,中醫(yī)藥在這方面具有豐富的經驗,有其獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)認為其病理基礎為肺不主氣、肺失宣降,病機關鍵在于痰、飲、熱、瘀、虛方面[24]?,F(xiàn)代研究表明,中醫(yī)藥單藥或者復方可以通過抑制ALI時中性粒細胞的功能、調控炎癥反應、阻斷或抑制某些細胞信號通路等方式起到肺保護作用,如大黃素可抑制膿毒癥大鼠NF-κB的活化及TNF-α、IL-1β的表達,對膿毒癥大鼠的肺組織有保護作用[25];涼膈散可誘導急性肺損傷大鼠中性粒細胞凋亡、抑制中性粒細胞活性,從而減輕肺部炎癥反應[26]。同樣,臨床上運用通腑瀉熱、清熱解毒、活血化瘀、益氣扶正等治法已經取得了良好的療效[27]。
本次系統(tǒng)評價共納入16個中西醫(yī)結合治療ALI的RCT進行分析,結果表明,中西醫(yī)結合治療組在降低ALI患者死亡率、ARDS發(fā)生率、改善氧合指數(shù)、降低TNF-α及CRP濃度方面優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療組,差異具有統(tǒng)計學意義;對氧合指數(shù)、TNF-α濃度進行合并分析時發(fā)現(xiàn)各研究間存在異質性,其異質性來源可能是干預措施、治療時間、樣本量、受試者年齡、病程長短等。
本研究的局限性:1)納入研究的方法學質量總體較差。所納入的研究中均提及隨機分配,但多數(shù)未對隨機分配的方法、分配隱藏方案進行詳細描述;僅2個研究實施盲法;2個研究設計了安慰對照;對于失訪、脫落及隨訪結果、不良反應等鮮有報道。因此存在一定的選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚。2)所納入研究的樣本量小,多數(shù)研究未對樣本量進行估算,可能導致檢驗效能降低。3)納入的文獻均為中文隨機對照試驗,研究結果可能存在語言及人種的偏倚。4)干預措施方面:部分研究使用有創(chuàng)輔助通氣,部分研究使用無創(chuàng)輔助通氣;部分研究全部受試者均使用呼吸機輔助通氣,部分研究根據(jù)患者的癥狀按需使用;部分研究并未明確提及是否使用呼吸機輔助通氣;中醫(yī)藥干預方面,不同研究之間,給藥方式、中藥劑型、中醫(yī)治法等均存在差異;5)由于納入的研究大部分治療周期為7 d,但多數(shù)患者在發(fā)病后5~7 d病情仍進展[1],所以缺乏長時間治療周期研究數(shù)據(jù),療效尚不確定。
本系統(tǒng)評價表明,中西醫(yī)結合在治療 ALI方面可能具有較好的臨床療效。鑒于以上分析的本系統(tǒng)評價的局限性,尚需要開展更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照雙盲試驗為中西醫(yī)結合治療ALI的療效評估提供循證證據(jù)。
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