唐瑩，黃先智，丁曉雯*

1(西南大學 食品科學學院，重慶市農產品加工重點實驗室，重慶，400716) 2(家蠶基因組生物學國家重點實驗室，重慶，400716)

肝臟是人體代謝，解毒和分泌功能最重要的器官[1]，其損傷將導致多維病理狀況。肝損傷已經被確認為世界上最嚴重的健康問題之一，它可以由各種因素誘發(fā)，包括營養(yǎng)不良、酒精和藥物濫用、病毒感染、偶發(fā)性中毒和肝細胞自身免疫攻擊[2]。如今，許多保肝藥物，如類固醇、秋水仙堿和疫苗已被廣泛使用。然而，它們中的一些具有嚴重的副作用和有限的治療益處[3]?，F在已發(fā)現一些天然產物是用于治療化學物質引起肝損傷的有效藥物。例如，藥理學研究表明，水飛薊素(一種黃酮類化合物)具有顯著的保肝作用，且已被臨床用于治療急性和慢性肝炎[4]。因此，從食源性植物中找到有效的天然產物用于開發(fā)保肝保健品是合理且有希望的。

黃酮類化合物是天然酚類物質，在植物中普遍存在，長期以來一直被認為具有抗氧化，保肝，抗炎，抗過敏，抗血栓形成，抗病毒和抗癌等活性。黃酮類化合物在治療肝損傷方面的顯著作用也已得到廣泛認可[5-8]。本文將對近年來國內外對食源性黃酮類化合物保肝功能及其作用機制的研究進展進行綜述。

1 抗肝炎

長期以來，炎癥被認為是許多病理狀況，包括組織損傷和微生物入侵的局部保護性反應，其主要特征是巨噬細胞和單核細胞等促炎細胞的活化，從而產生并釋放各種促炎細胞因子與介質，包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素(interleukin-6，IL-6)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和一氧化氮[9]，雖然這些促炎細胞因子和介質是機體有效控制細胞生長和宿主防御反應所必需，但其產生異?？蓪е赂鞣N病理狀況如細菌性敗血癥，類風濕性關節(jié)炎，膿毒性休克和其他慢性炎性疾病等[10]。

NF-κB是一個轉錄因子蛋白家族，所有細胞中的NF-kB在細胞質中都保持靜止，僅在激活的情況下傳遞到細胞核并起到轉錄因子的作用，其在調節(jié)先天性和適應性免疫應答、炎癥、增殖和細胞凋亡中起到關鍵作用[11]。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)是一系列蛋白激酶，是絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路的一個重要分支，其在與基因表達、神經元可塑性、再生、細胞死亡和細胞衰老調節(jié)有關的應激信號通路中起核心作用[12]。JNK的激活已被確定為負責細胞凋亡信號調控的關鍵因素[13]。研究發(fā)現，黃酮類化合物可以通過降低促炎因子如TNF-α、IL-6等的表達來抑制JNK通路與NF-κB通路，從而緩解肝損傷和肝炎[14]。

TNF-α為介導肝損傷的最終介質，并能激活炎性反應[15]。許多因素都能誘導人體釋放TNF-α，如脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)、CCL4、乙醇等?；钚匝醮?reactive oxygen species，ROS)可損傷細胞內的DNA、蛋白質和脂質，導致肝損傷[16-17]。QI等[9]研究表明，二氫楊梅素(dihydromyricetin，DHM)(一種黃酮類化合物)可以通過干擾ROS介導的PI3K/Akt磷酸化和相關的IκB激酶(IKK)/IκB信號通路來阻斷NF-κB核易位，從而抑制LPS誘導的急性炎癥反應。ZHANG等[5]研究證明，金櫻子果總黃酮可能通過清除自由基，改善內源性抗氧化系統(tǒng)和阻斷細胞色素P4502E1(CYP2E1)介導的CCL4活化來抑制CCL4誘導的肝毒性，并進一步證明金櫻子果總黃酮通過抑制Fas/FasL和線粒體途徑減少促炎細胞因子、細胞凋亡和NF-κB的表達來抑制肝臟炎癥。

DNA甲基化是表觀遺傳轉錄控制的主要形式，通常發(fā)生在基因的調控啟動子區(qū)域，并在維持哺乳動物的DNA穩(wěn)定性和完整性方面發(fā)揮重要作用。許多研究表明，DNA低甲基化與肝臟炎癥和肝臟疾病有關[18-19]。p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信號通路在炎癥和其他生理過程中起重要作用[20]。通過阻斷p38 MAPK信號通路可以強烈抑制主要炎性細胞因子，如TNF-α、白細胞介素(interleukin-1，IL-1)和其他蛋白質，如誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthesis，iNOS)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的產生[21]?；罨膒38 MAPK在Ser-727處磷酸化信號傳導及轉錄激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1，STAT1)，并誘導炎癥信號轉錄因子表達[22]。LIU等[23]研究發(fā)現，鎳暴露增加了小鼠肝臟中的DNA甲基化，而槲皮素(一種黃酮類化合物)的治療可以有效抑制鎳誘導的肝炎，其機制與降低促炎標志物TNF-α、IL-1β、iNOS的產生，抑制p38、STAT1的磷酸化和NF-κB的核易位，誘導血紅素加氧酶-1(Heme Oxygenase-1，HO-1)(一種抗氧化酶，在抗氧化損傷的防御機制中起關鍵作用[24])的表達，以及激活核因子E2相關因子(Nrf2)與HO-1基因啟動子中的抗氧化反應元件結合有關。

2 抗肝纖維化

肝臟對組織損傷具有明確的傷口愈合反應，最初通過炎性細胞浸潤來消除損傷的組織，第二階段伴隨肌成纖維細胞的增殖和增加的基質產生，最后使組織重塑和再生[25]。急性肝損傷通?？梢越洿说靡曰謴停愿螕p傷常常產生不協(xié)調反應，其特征在于炎癥的發(fā)生和基質的產生[25]。肝纖維化是大多數慢性肝病的常見特征[26]。肝炎病毒感染、藥物濫用、自身免疫疾病、膽道阻塞和礦物質過載引起的代謝障礙是引起肝纖維化的主要原因[27]，其特征是膠質細胞和細胞外基質蛋白在骨膜間隙內過度積累[28]。一旦肝纖維化發(fā)生，最終可能導致不可逆轉的肝硬化和肝功能衰竭[25]。因此，尋找有效的方法來防止肝纖維化進程非常重要。

轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是肝纖維化進程中主要的促纖維細胞因子，它負責肝星狀細胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活和遷移[29-30]，而這是發(fā)生、發(fā)展肝纖維化的重要原因[31]。MAPK家族可以作為響應細胞增殖、分化和特異性代謝途徑調節(jié)的中心。MAPK超家族的重要成員p38 MAPK在HSCs對肝損傷和炎癥的反應中起作用。抑制p38 MAPK磷酸化可以限制HSCs的活化，從而抑制肝纖維化的發(fā)展[32]。許多報道顯示，槲皮素可以抑制p38 MAPK信號通路，從而抑制肝纖維化[33]。此外，肝細胞凋亡將促進肝纖維化。Bcl-2家族的Bcl-2和Bax通過調節(jié)線粒體外膜通透性，在細胞凋亡中起關鍵作用。Bcl-2/Bax的相對比例可作為關鍵傳遞開關，指示細胞凋亡啟動。WANG等[33]認為，通過調節(jié)Bcl-2/Bax信號阻斷肝細胞凋亡，從而抑制肝細胞凋亡，可能是槲皮素抗肝纖維化的另一潛在原因。研究發(fā)現[34]，楊梅素(一種黃酮類化合物)也能改善肝纖維化，其機制與顯著改善TGF-β1或血小板衍生因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)誘導的HSCs活化、細胞遷移和細胞外基質產生；阻斷TGF-β1誘導的Smad2、P38、胞外信號調節(jié)激酶(extracellular regulated kinase，ERK)和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)的磷酸化；下調PDGF-BB刺激HSCs中細胞外信號調節(jié)激酶和PKB的磷酸化，從而抑制α-平滑肌肌動蛋白和膠原I型沉積有關。

3 抗肝癌

肝癌是全球主要的惡性腫瘤，是癌癥相關死亡的第三大常見原因[35]。超過80%的肝癌患者被診斷為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其對大多數常規(guī)化學治療劑具有抗性[36]。此外，化學預防劑的使用通常會破壞正常組織，如消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和神經系統(tǒng)。由此，專門針對腫瘤細胞而不是正常細胞的天然活性產物的發(fā)展成為研究的新方向。

PKB是介導細胞存活的關鍵蛋白質，PKB通過直接磷酸化抑制促凋亡基因BAD的表達，從而通過磷酸化和抑制Forkhead轉錄因子家族(FoxO)來防止促凋亡基因Bim的表達。研究發(fā)現[37]，DHM可以通過體外抑制肝癌細胞細胞增殖，導致PKB和p-PKB蛋白的表達降低，其機制與PKB通過在Ser136磷酸化BAD，從而導致BAD從Bcl-2/Bcl-XL復合物解離并失去其促凋亡功能有關，而PKB在HL7702細胞中沒有明顯改變，表明DHM對健康細胞無毒副作用。p53是腫瘤抑制因子，被稱為細胞凋亡的主要監(jiān)護人和執(zhí)行者[37]。ZHANG等[37]進而研究了p53與DHM抑制肝癌細胞增殖的關系，發(fā)現DHM通過增加p53的水平并促進Ser15的p53磷酸化來誘導肝癌細胞凋亡，并隨后證明DHM與順鉑(一種治療肝病的藥物)聯用時可以減輕順鉑介導的HL7702細胞損傷，由此推測DHM不僅能誘導肝癌細胞凋亡，還能保護化學療法曝光后的正常肝細胞。

黃酮類化合物主要通過抑制癌細胞生長、抗致癌因子、抗自由基[38-39]這3種途徑來達到抗肝癌作用[40]。以槲皮素為例，它通過抑制蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和鈣調素的活性，從而阻滯癌細胞增殖[41]；通過誘導環(huán)氧化物水解酶和微粒體芳烴羥化酶，使致癌因子羥基化失去致癌性[42]；通過與脂質過氧化基反應抑制脂質過氧化，與Mn2+、Cu2+、Fe3+絡合阻止·OH形成，與超氧陰離子結合減少氧自由基產生[43]。

4 改善肝脂質代謝

肝臟在膽固醇的平衡和代謝中起重要作用，膽固醇來源于內源性生物合成、乳糜微粒殘留物和脂蛋白片段，因此肝臟是受攝入過量膽固醇以及隨后產生并發(fā)癥影響的主要器官[44]。

研究證明，黃酮類化合物能改善肝脂質代謝[45]。如葛根素(一種黃酮類化合物)可以通過抑制ROS的產生和增加肝臟三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle，TAC)水平來減輕CCL4誘導的肝臟氧化損傷，并可以通過調節(jié)肝臟中的JNK和膽固醇7-α羥化酶(cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1)(膽汁酸合成代謝經典途徑的限速酶，對維持體內膽汁酸合成及脂質動態(tài)平衡起重要作用)的表達來有效降低血清脂質含量[8]。AMP依賴的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)是生物能量代謝調節(jié)的關鍵分子，可以直接調節(jié)脂質代謝酶和固醇調節(jié)元件結合蛋白-1(sterol regulatory element-binding transcription factor 1，SREBP-1)的活性。低聚原花青素(一種黃酮類化合物)可以通過鈍化SREBP-1的激活從而使AMPK活化來顯著降低由酒精誘導所致的血清中谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)、TG(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein-c，LDL-c)的升高以及參與脂質合成的基因的表達和肝臟中的脂質積累[46]。

黃酮類化合物還能通過激活胰島素信號通路PI3K/Akt，增加機體對葡萄糖的攝取利用，減少脂肪分解，降低肝臟糖異生作用，進而改善、緩解脂肪酸和高糖對肝臟的毒性和損傷[14]。同時，誘導細胞自噬也可能是其改善肝臟脂質積累的機制[47-48]。

5 調節(jié)肝臟免疫功能

探索具有免疫系統(tǒng)調節(jié)活性的新型植物化合物已經成為越來越重要的研究領域[49]。許多從植物中提取的天然產物可以直接激活免疫細胞。研究發(fā)現，黃酮類化合物已經顯示出調節(jié)免疫應答的作用[50]。如槲皮素在自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)、巨噬細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞、B細胞和T細胞中具有免疫調節(jié)活性[51]。最近的研究顯示，槲皮素及其酶促衍生物通過增加TNF-α和IL-6的產生來增加NF-kB轉錄因子的核易位，從而具有免疫刺激潛能[52]。

作為最有效的抗原提呈細胞(antigen presenting cell，APC)的樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)是免疫系統(tǒng)的關鍵定位點，其具有獨特的能力來整合各種進入的信號并傳遞給淋巴細胞，從而針對微生物病原體和腫瘤來進行適當地免疫應答。HUANG等[51]首次報道了槲皮素是一種DCs免疫抑制劑和抑制DCs內吞作用的第一種黃酮類化合物。這可能與槲皮素通過直接與肌動蛋白結合，然后在內吞作用期間阻斷細胞骨架重排以及抑制DCs的遷移有關。然而，槲皮素基于這種抑制內吞作用的免疫抑制機制有待進一步研究。

6 結語

黃酮類化合物包括大量低分子質量多酚二級植物代謝物，存在于水果、蔬菜、植物衍生飲料如茶，葡萄酒和咖啡中[53]。它們是多酚類化合物，并顯示出各種生物學效應，如抗氧化，抗炎和抗腫瘤等。由于其資源豐富，生物活性廣泛，毒副作用小，且保肝作用機制已經漸漸明朗，具有很好的開發(fā)利用價值。文中提供了近年來國內外對食源性黃酮類化合物保肝功能及其作用機制的研究進展，以便為其在食品領域中的應用提供更多理論依據，從而生產出具有高效、低毒的天然保肝保健品。

[1] VUDA M,D′SOUZA R,UPADHYA S,et al.Hepatoprotective and antioxidant activity of aqueous extract of Hybanthus enneaspermus against CCl4-induced liver injury in rats[J].Experimental and Toxicologic Pathology,2012,64(7/8):855-859.

[2] SUN Han-yong,CHEN Lei,ZHOU Wei-ping,et al.The protective role of hydrogen-rich saline in experimental liver injury in mice[J].Journal of Hepatology,2011,54(3):471-480.

[3] SRIVASTAVA A,SHIVANANDAPPA T.Hepatoprotective effect of the root extract of Decalepis hamiltonii against carbon tetrachloride-induced oxidative stress in rats[J].Food Chemistry,2010,118(2):411-417.

[4] JACOBS B P,DENNEHY C,RAMIREZ G,et al.Milk thistle for the treatment of liver disease:A systematic review and meta-analysis[J].American Journal of Medicine,2002,113(6):506-515.

[5] ZHANG Shuai,LU Bi-nan,HAN Xu,et al.Protection of the flavonoid fraction fromRosalaevigataMichx fruitagainst carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice[J].Food & Chemical Toxicology,2013,55:60-69.

[6] 譚林,劉冬戀,楊春梅,等.桑葉總黃酮對2型糖尿病模型大鼠肝臟的保護作用[J].食品工業(yè)科技,2016,37(8):340-343.

[7] 李亞巍,昌盛,王黎明,等.藍莓花色苷對2型糖尿病小鼠氧化損傷的保護作用[J].食品研究與開發(fā),2016,37(8):5-8.

[8] MA Jie-qiong,DING Jie,ZHAO Hai,et al.Puerarin attenuates carbon tetrachloride-induced liver oxidative stress and hyperlipidaemia in mouse by JNK/c-Jun/CYP7A1 pathway[J].Basic&Clinical Pharmacology & Toxicology,2014,115(5):389-395.

[9] QI Shi-mei,XIN Yin-qiang,GUO Ying-tao,et al.Ampelopsin reduces endotoxic inflammation via repressing ROS-mediated activation of PI3K/Akt/NF-κB signaling pathways[J].International Immunopharmacology,2012,12(1): 278-287.

[10] D′AIUTO F,PARKAR M,BRETT P M,et al.Gene polymorphisms in pro-inflammatory cytokines are associated with systemic inflammation in patients with severe periodontal infections[J].Cytokine,2004,28(1):29-34.

[11] GILMORE T D.The Re1/NF-kappa B/I kappa B signal transduction pathway and cancer[J].Cancer Treatment and Research,2003,115,241-265.

[12] MEHAN S,MEENA H,SHARMA D,et al.JNK:a stress-activated protein kinase therapeutic strategies and involvement in Alzheimer’s and various neurodegenerative abnormalities[J].Journal of Molecular Neuroscience,2011,43(3):376-390.

[13] YARZA R,VELA S,SOLAS M,et al.c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling as a therapeutic target for alzheimer's disease[J].Frontiers in Pharmacology,2015,6:321.

[14] 王靈芳,韓淇安,楊沁南,等.類黃酮防治非酒精性脂肪肝的研究進展[J].食品工業(yè)科技,2015,36(24):391-396.

[15] 梁爽.黃酮類化合物保肝作用機理的研究進展[J].中山大學研究生學刊：自然科學與醫(yī)學版,2009,30(4):21-27.

[16] FRANCO R,SANCHEZ-OLEA R,REYES-REYES E M,et al.Panayiotidis MI.Environmental toxicity,oxidative stress and apoptosis:ménage à trois[J].Mutation Research,2009,674(1-2):3-22.

[17] LIU Chan-min,ZHENG Yuan-lin,LU Jun,et al.Quercetin protects rat liver against lead-induced oxidative stress and apoptosiss[J].Environmental Toxicology & Pharmacology,2010,29(2):158-166.

[18] MEDICI V,SHIBATA N M,KHARBANDA K K,et al.Wilson's disease:changes in methionine metabolism and inflammation affect global DNA methylation in early liver disease[J].Hepatology,2013,57(2):555-565.

[19] SOOKOIAN S,PIROLA C J.DNA methylation and hepatic insulin resistance and steatosis[J].Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care,2012,15(4): 350-356.

[20] LIU Chan-min,SUN Yun-zhi,SUN Jian-mei,et al.Protective role of quercetin against lead-induced inflammatory response in rat kidney through the ROS-mediated MAPKs and NF-κB pathway[J].Biochimica Et Biophysica Acta,2012,1820(10):1 693-1 703.

[21] SAKLATVALA J.The p38 MAP kinase pathway as a therapeutic target in inflammatory disease[J].Current Opinion in Pharmacology,2004,4(4):372-377.

[22] LIM E K,MITCHELL P J,BROWN N,et al.Regiospecific methylation of a dietary flavonoid scaffold selectively enhances IL-1 production following Toll-like receptor 2 stimulation in THP-1 monocytes[J].Journal of Biological Chemistry,2013, 288(29):21 126-21 135.

[23] LIU Chan-min,MA Jie-qiong,XIE Wan-ru,et al.Quercetin protects mouse liver against nickel-induced DNA methylation and inflammation associated with the Nrf2/HO-1 and p38/STAT1/NF-κB pathway[J].Food and Chemical Toxicology,2015,82:19-26.

[24] KANG C H,CHOI Y H,MOON S K,et al.Quercetin inhibits lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in BV2 microglial cells by suppressing the NF-κB pathway and activating the Nrf2-dependent HO-1 pathway[J].International Immunopharmacology,2013,17(3): 808-813.

[25] YUAN Li-Ping,CHEN Fei-hu,LING Lu,et al.Protective effects of total flavonoids of Bidens pilosa L. (TFB) on animal liver injury and liver fibrosis[J].Journal of Ethnopharmacology,2008,116(3):539-546.

[26] WEI Xiang-lan,FANG Ru-tang,YANG Yong-hua,et al.Protective effects of extracts from Pomegranate peels and seeds on liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats[J].BMC Complementary and Alternative Medicine,2015,15(1):1-9.

[27] KISSELEVA T,BRENNER D A.Hepatic stellate cells and the reversal of fibrosis[J].J Gastroenterol Hepatol,2006,21(3):84-87.

[28] SUN Wu-yi,WANG Ling,LIU Hao,et al.A standardized extract fromPaeonialactifloraandAstragalusmembranaceusattenuates liver fibrosis induced by porcine serum in rats[J].International Journal of Molecular Medicine,2012,29(3):491-498.

[29] CHOI Y J,KIM D H,KIM S J,et al.Decursin attenuates hepatic fibrogenesis through interrupting TGF-beta-mediated NAD(P)H oxidase activation and Smad signaling in vivo and in vitro[J].Life Sciences,2014,108(2):94-103.

[30] DOOLEY S,TEN D P.TGF-beta in progression of liver disease[J].Cell and Tissue Research,2012,347(1):245-256.

[31] 李婕,李星霞,霍炎,等.木犀草素對肝星狀細胞遷移和增殖的影響[J].中國藥房,2014,25(7):580-582.

[32] GU Li-na,TAO Xu-feng,XU You-wei,et al.Dioscin alleviates BDL- and DMN-induced hepatic fibrosis via Sirt1/Nrf2-mediated inhibition of p38 MAPK pathway[J].Toxicology & Applied Pharmacology,2016,292:19-29.

[33] WANG Rong,ZHANG Hai,WANG Yuan-yuan,et al.Inhibitory effects of quercetin on the progression of liver fibrosis through the regulation of NF-кB/IкBα, p38 MAPK, and Bcl-2/Bax signaling[J].International Immunopharmacology,2017,47:126-133.

[34] GENG Yan,SUN Qing,LI Wang,et al.The common dietary flavonoid myricetin attenuates liver fibrosis in carbon tetrachloride-treated mice[J].Molecular Nutrition & Food Research,2016,61(4):1-9.

[35] FENG Ming-qian,GAO Wei,WANG Ruo-qi,et al.Therapeutically targeting glypican-3 via a conformation-specific single-domain antibody in hepatocellular carcinoma[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2013,110(12):1 083-1 091.

[36] WILSON T R,FRIDLYAND J,YAN Yi-bing,et al.Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors[J].Nature,2012,487(7 408):505-509.

[37] ZHANG Qing-yu,LIU Jie,LIU Bin,et al.Dihydromyricetin promotes hepatocellular carcinoma regression via a p53 activation-dependent mechanism[J].Scientific Reports,2014,4(4):4 628.

[38] 萬春鵬.加拿大紅楓和美國藍莓花化學成分及生物活性的研究[D].南昌:南昌大學,2012,103-107.

[39] 徐春明,龐高陽,李婷.花青素的生理活性研究進展[J].中國食品添加劑,2013(3):205-210.

[40] ELBERRY A A,ABDELNAIM A B,ABDELSATTAR E A,et al.Cranberry (Vacciniummacrocarpon) protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats[J]. Food and Chemical Toxicology, 2010,48(5):1 178-1 184.

[41] 張紀寧,楊潔.黃酮類化合物的生物活性研究進展[J].伊犁師范學院學報：自然科學版,2009(2):29-31.

[42] 黃小波,付明,陳東明.四棱豆總黃酮抗氧化和抗肝損傷作用研究[J].食品科學,2015,36(15):206-211.

[43] KUO S M,LEAVITT P S, LIN C P.Dietary flavonoids interact with trace metals and affect metallothionein level in human intestinal cells[J].Biological Trace Element Research,1998,62(3):135-153.

[44] AMIN K A,EI-TWAB TMA.Oxidative markers,nitric oxide and homocysteine alteration in hypercholesterolimic rats:Role of atorvastatine and cinnamon[J].International Journal of Clinical & Experimental Medicine,2009,2(3):254-265.

[45] HIL EFHD,SCHOTHORST E M,STELT I,et al.Direct comparison of metabolic health effects of the flavonoids quercetin,hesperetin,epicatechin,apigenin and anthocyanins in high-fat-diet-fed mice[J].Genes&Nutrition,2015,10(4):469.

[46] WANG Zhi-guo,SU Bo,FAN Su-mei,et al.Protective effect of oligomeric proanthocyanidins against alcohol-induced liver steatosis and injury in mice[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2015,458(4):757-762.

[47] LIU Zhong-hua,LI Qin,HUANG Jia-nan,et al.Proteomic analysis of the inhibitory effect of epigallocatechin gallate on lipid accumulation in human HepG2 cells[J].Proteome Science,2013,11(1):32.

[48] ZHOU J,FARAH B L,SINHA R A,et al.Epigallocatechin-3-gallate(EGCG),a green tea polyphenol,stimulates hepatic autophagy and lipid clearance[J].Plos One,2014,9(5):96 884.

[49] LICCIARDI P V,UNDERWOOD J R.Plant-derived medicines:a novel class of immunological adjuvants[J].International Immunopharmacology,2011,11(3):390-398.

[50] KIMMEL E M,JEROME M,HOLDERNESS J,et al.Oligomeric procyanidins stimulate innate antiviral immunity in dengue virus infected human PBMCs[J].Antiviral Research,2011,90(1):80-86.

[51] HUANG Ren-yeong,YU Yen-ling,CHENG Wan-chien,et al.Dendritic cell activation and function immunosuppressive[J].Journal of Immunology,2010,184:6 815-6 821.

[52] LEE J,CHOI J W,SOHNG J K,et al.The immunostimulating activity of quercetin 3-O-xyloside in murine macrophages via activation of the ASK1/MAPK/NF-kB signaling pathway[J].International Immunopharmacology,2016,31: 88-97.

[53] CHIRUMBOLO S.The role of quercetin,flavonols and flavones in modulating inflammatory cell function[J].Inflammation & Allergy Drug TargetsL,2010,9(4):263-285.