羅彬瑞，郭天虹，黃遠(yuǎn)帥

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院輸血科，四川 瀘州 646000)

新生兒同種免疫性血小板減少癥(neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAIT)在胎兒和新生兒重癥血小板減少癥中最常見。因此了解該疾病的發(fā)病機(jī)理、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療方法的研究進(jìn)展具有重要的臨床意義。

1 發(fā)病機(jī)理

NAIT是指胎兒從父方遺傳某種血小板特異性抗原(human platelet antigen， HPA)的血小板通過胎盤進(jìn)入母體，刺激缺乏該抗原的母親產(chǎn)生抗胎兒HPA抗體，該抗體經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)破壞胎兒血小板，從而引起胎兒或新生兒血小板減少。HPA位于血小板膜表面糖蛋白(glycoprotein， GP)上，目前發(fā)現(xiàn)有33種HPA位于不同的GP上，包括GPⅠa-Ⅱa、GPⅠb-GPⅨ、GPⅡb-Ⅲa，其中GPⅡbⅢa(也叫整合素αⅡbβ3、CD41/61)是血小板表面含量最多的膜糖蛋白[1]。不同的HPA位于不同的血小板膜表面糖蛋白復(fù)合物上(見表1)[2]。表1中的HPA均被報(bào)道與NAIT有關(guān)，從中可看出大約有一半血小板表面抗原位于整合素β3亞單位(GPⅢa)上，說明整合素β3亞單位與NAIT可能存在密切的關(guān)系。

不同種族的人群間HPA的基因頻率是不同的，引起NAIT的HPA類型也是有明顯差異的。如高加索人中約80%的NAIT由位于血小板膜上的整合素β3(即GPⅢa)上的HPA-1a引起，其次為位于GPⅠa上的HPA-5b引起，約占10%～20%[3-4]。日本人群中NAIT的發(fā)生主要與位于整合素β3上的HPA-4b相關(guān)[5]。中國廣東人群中HPA-1a的基因型頻率高達(dá)99%，但與NAIT相關(guān)性最大的是HPA-3和HPA-15[6]，因此由于種族與HPA基因頻率的不同，我國新生兒NAIT發(fā)病抗原很可能與高加索人或其他種族的人群不同。

血小板抗體為IgG抗體，是不能天然產(chǎn)生的，母體會(huì)在胎兒血小板暴露后產(chǎn)生抗體，理論上母兒的這種同種抗原不合的發(fā)生率較高，但實(shí)際上HPA-1a陰性母親妊娠HPA-1a陽性胎兒中只有約10%會(huì)產(chǎn)生抗HPA-1a抗體[7]，這說明并不是所有母兒HPA抗原不合都會(huì)刺激母體產(chǎn)生抗體，因此母體的免疫狀態(tài)可能不僅僅與HPA抗原不合有關(guān)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)NAIT與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen， HLA)密切相關(guān)。Kjeldsenkragh等[7]回顧性研究發(fā)現(xiàn)已產(chǎn)生同種抗體的HPA-1a陰性的孕婦中約94%表達(dá)HLA-DRB3*0101等位基因，這可能與免疫的產(chǎn)生需要抗原與HLA-Ⅱ類分子結(jié)合形成HLA-Ⅱ分子-抗原多肽復(fù)合物才能提供給母體T細(xì)胞識(shí)別有關(guān)。該研究中HLA-DRB3*0101陰性的婦女中產(chǎn)下的新生兒發(fā)生NAIT的概率小且都僅表現(xiàn)為血小板輕度減少(>50×109/L)，這說明HLA-DRB3*0101的檢測(cè)可能有助于評(píng)估發(fā)生NAIT的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)其嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)。但Peterson等[8]近來的研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB3*0101陰性且與胎兒HPA-1a抗原不合的婦女可能會(huì)產(chǎn)生一種低親和力的抗HPA-1a抗體而導(dǎo)致新生兒發(fā)生NAIT。因此，關(guān)于這種HLA-DRB3*0101檢測(cè)的臨床應(yīng)用還需要更多的研究。

表1 人類血小板特異性抗原

目前對(duì)胎兒血小板抗原如何通過胎盤引起母親的免疫反應(yīng)的機(jī)理尚不完全清楚。在正常的孕婦懷孕期間，只有很小一部分甚至沒有母體與胎兒的血液交換，只有在分娩或母親發(fā)生大出血時(shí)才有相對(duì)多的胎兒血液進(jìn)入母親體內(nèi)[9]，但NAIT通常發(fā)生在首次妊娠中，而在懷孕過程中胎兒與母體交換的血液微乎其微，其通過胎盤進(jìn)入母親體內(nèi)的血小板的量并不足以使母體產(chǎn)生免疫，該免疫產(chǎn)生的機(jī)理目前還在研究中。Kumpel等[10]發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛合體滋養(yǎng)層與母親免疫系統(tǒng)的相互作用可能是NAIT發(fā)病機(jī)理的一部分。該研究發(fā)現(xiàn)并非只有血小板表面表達(dá)整合素β3，胎兒絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞也表達(dá)整合素β3，因此位于整合素β3上的HPA-1a在胎兒絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞上也有表達(dá)，母親血液通過與胎兒絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞或脫落的滋養(yǎng)細(xì)胞微粒直接接觸可產(chǎn)生免疫，這在孕婦首次妊娠時(shí)即可發(fā)生。雖然這一機(jī)理能解釋抗HPA-1a和其他表達(dá)在整合素β3上HPA抗體產(chǎn)生的原因，但對(duì)于非整合素β3上表達(dá)的HPA，其免疫機(jī)理仍然需要更多的研究。而母體通過胎兒HPA抗原刺激后產(chǎn)生的抗體IgG則主要是通過合體滋養(yǎng)層上的新生兒Fc受體(FcRn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)[9]。從表1我們知道目前已知的HPA中約有一半位于整合素β3亞單位上，那么通過與胎兒絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞接觸而產(chǎn)生的抗HPA抗體也可同時(shí)作用于表達(dá)整合素β3的絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞，從而影響胎盤的發(fā)育和功能。在胎兒宮內(nèi)生長受限(intrauterine growth restriction， IUGR)的病因中，胎盤因素占很重要的作用。Tiller等[11]的一項(xiàng)研究中將新生兒出生體質(zhì)量作為胎兒生長發(fā)育的指標(biāo)(因?yàn)榈统錾w質(zhì)量主要由IUGR引起)，發(fā)現(xiàn)抗HPA 1a抗體水平與新生兒出生體質(zhì)量低有關(guān)，因此新生兒體質(zhì)量低很可能是NAIT的并發(fā)癥。最近Eksteen等[12]還補(bǔ)充做了一項(xiàng)體外模型研究，發(fā)現(xiàn)抗HPA-1a抗體可能會(huì)影響對(duì)胎盤發(fā)育至關(guān)重要的滋養(yǎng)層細(xì)胞功能，這也進(jìn)一步證實(shí)了抗HPA抗體對(duì)胎兒生長發(fā)育的影響。我國目前關(guān)于NAIT的發(fā)病抗原和發(fā)病率還未見報(bào)道，其相應(yīng)的抗體以及是否會(huì)造成IUGR也是未知的，還需要做進(jìn)一步的探討。如果證實(shí)新生兒體質(zhì)量低是NAIT的一個(gè)并發(fā)癥，那么為了降低新生兒將來生長發(fā)育的一些不良影響，早期的診斷與治療以及隨訪都是極其必要的。

NAIT不同胎兒的病情變化大，這可能與抗體類型、抗體濃度、抗體跨胎盤的能力等有關(guān)。但大部分有癥狀的患兒的主要臨床表現(xiàn)都是出血，對(duì)于出血的原因目前主要認(rèn)為是血小板減少導(dǎo)致的。近來有研究發(fā)現(xiàn)抗血小板同種抗體對(duì)血管再生和血小板功能均有影響，特別是抗表達(dá)在整合素β3上的HPA的抗體[13-14]。但是胎兒出血原因的機(jī)理仍然需要進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究來闡明。

雖然NAIT與新生兒Rh血型不合溶血病發(fā)病機(jī)理相似，但NAIT常常發(fā)生在首次妊娠過程中，已產(chǎn)生同種血小板抗體的孕婦再次妊娠時(shí)NAIT的發(fā)生率幾乎達(dá)100%[15]，其胎兒或新生兒血小板減少的程度往往與第一胎相似或更加嚴(yán)重，因此其診斷與治療更具有挑戰(zhàn)性。

2 臨床特點(diǎn)

NAIT是引起新生兒血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<150×109/L)最常見的原因。NAIT在不同種族人群中發(fā)病率不同，不同HPA抗體所致NAIT的發(fā)病率也存在差異，如高加索人中NAIT的發(fā)病率約為1.5/1000，由HPA-1a抗體引起的NAIT約為1/1000[16]。而在日本人群中HPA-4b抗體導(dǎo)致的NAIT發(fā)病率占抗體陽性的26%，而HPA-5b抗體只占10%[5]。而且研究還發(fā)現(xiàn)日本人群中抗-HPA抗體陽性率隨著懷孕胎次的增加而增加，第一胎、第二胎、第三胎及第四胎抗-HPA抗體陽性率分別為0.19%、1.14%、1.62%、1.97%。

與新生兒溶血病不同，大部分NAIT發(fā)生于第一胎，胎兒常在出生后幾分鐘或幾小時(shí)可出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、視網(wǎng)膜出血、血尿等出血癥狀，部分患兒可有血小板減少而無出血的表現(xiàn)，而孕婦血小板計(jì)數(shù)正常。

新生兒顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage， ICH)是NAIT最嚴(yán)重的并發(fā)癥。Spencer等[17]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，由HPA-1a抗體導(dǎo)致的ICH在NAIT中的發(fā)病率約為26%，病死率約為7%，由HPA-5b抗體導(dǎo)致的ICH在NAIT中的發(fā)病率約為15%，病死率為8%，存活者常有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。但該類研究通常采用產(chǎn)前干預(yù)治療，所以實(shí)際的ICH的發(fā)病率可能更高。最近的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了43例NAIT胎兒出現(xiàn)ICH發(fā)生的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)ICH大多發(fā)生在妊娠期子宮內(nèi)，其中大部分(54%)發(fā)生在妊娠28周之前，且多發(fā)生在第一胎(63%)，病死率達(dá)35%[18]。ICH目前主要的危險(xiǎn)因素是既往妊娠中有胎兒發(fā)生ICH的病史。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1 血小板計(jì)數(shù) 如果懷疑新生兒患NAIT，應(yīng)行新生兒血小板計(jì)數(shù)并排除是否存在全血細(xì)胞減少的疾病，母親也應(yīng)同時(shí)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，了解血小板是否正常以排除母體自身免疫所致血小板減少。NAIT新生兒外周血血小板<150×109/L，有出血癥狀者血小板多<50×109/L。如果在妊娠期間懷疑胎兒合并NAIT，可行臍帶穿刺術(shù)(fetal blood sampling， FBS)檢測(cè)胎兒血小板水平以明確診斷或監(jiān)測(cè)血小板輸注的治療效果。但有研究顯示，F(xiàn)BS可能與胎兒發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[19]，因而以這種侵襲性的診斷檢測(cè)方法證實(shí)NAIT尚存爭(zhēng)議。

3.2 抗血小板抗體檢測(cè) 抗血小板抗體檢測(cè)常常是孕婦篩查的首要項(xiàng)目，其對(duì)早期診斷和預(yù)防顯得尤為重要。任何時(shí)候NAIT不能排除時(shí)，必須檢測(cè)母親循環(huán)系統(tǒng)是否存在抗血小板抗體。檢測(cè)抗血小板抗體的方法較多，包括血小板免疫熒光試驗(yàn)(platelet immunofluorescence test， PIFT)、單抗免疫結(jié)合血小板分析(monoclonal antibody specific immobilization of platelet antigen assay， MAIPA)等，其中MAIPA長期被作為檢測(cè)抗血小板抗體的金標(biāo)準(zhǔn)。一些低親和力的抗HPA抗體還可以使用高度敏感的方法檢測(cè)，如表面等離子體共振等方法[20]。特異性的血小板抗體檢測(cè)結(jié)合血小板抗原學(xué)分型即可以確診NAIT。

3.3 血小板抗原檢測(cè) 該法不應(yīng)只局限于新生兒，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)父母的血小板的基因型和表型。HPA表型檢測(cè)常采用含已知抗體的抗血清檢測(cè)HPA，包括PIFT、MAIPA、流式細(xì)胞分析等方法?；蛐蜏y(cè)定方法包括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction， PCR)、基因芯片技術(shù)等。

由于沒有常規(guī)的產(chǎn)前篩查項(xiàng)目，目前NAIT的診斷主要根據(jù)新生兒出生后的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。凡新生兒出生后有出血的表現(xiàn)或既往母親有妊娠過NAIT患兒的病史，出現(xiàn)外周血血小板減少(<150×109/L)，但母親血小板計(jì)數(shù)正常、新生兒及母體抗血小板抗體陽性、同時(shí)存在母兒HPA系統(tǒng)不相容，排除其他導(dǎo)致血小板減少的疾病即可診斷為NAIT。

4 治 療

4.1 產(chǎn)前治療

4.1.1 臍靜脈穿刺血小板計(jì)數(shù)和輸注血小板 Daffos等[21]1984年在一位既往首次妊娠胎兒發(fā)生過ICH病史的女性第二次妊娠32周時(shí)利用FBS獲得胎兒血小板計(jì)數(shù)，并在妊娠37周采用宮內(nèi)血小板輸注(intrauterine platelet transfusion， IUPT)成功提升了胎兒的血小板計(jì)數(shù)，并能減少出血和遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，自此FBS與IUPT成為NAIT的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但FBS作為一種有創(chuàng)性的檢查，其風(fēng)險(xiǎn)也較高，包括出血、早產(chǎn)、胎兒心律失常甚至死亡等[19]。對(duì)于胎兒出血的機(jī)理，如果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致，即包括抗血小板同種抗體對(duì)血管再生和血小板功能的影響[13-14]，那么通過IUPT使血小板計(jì)數(shù)升高可能不能作為一項(xiàng)有效的治療措施。由于FBS和IUPT較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率，而且現(xiàn)在已有了更好的非侵襲性的治療方法(如免疫球蛋白、激素等)，這種侵襲性的治療方法可能會(huì)逐步被非侵襲性的治療方法取代。

4.1.2 免疫球蛋白 靜脈輸注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin， IVIG)是產(chǎn)前最常用的干預(yù)方法。Bussel等[22]首先報(bào)道了IVIG對(duì)產(chǎn)前母親的治療，在7例案例中通過妊娠20周開始母親每周接受丙種球蛋白1 g/kg后胎兒血小板計(jì)數(shù)明顯增加。還有研究顯示，產(chǎn)前母親接受IVIG可減少胎兒及新生兒顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)并改善預(yù)后[18]。從開始使用IVIG這種治療方法到現(xiàn)在已有大量的臨床應(yīng)用總結(jié)，表明IVIG在妊娠期的治療效果值得肯定。Ni等[23]通過NAIT的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)抗β3整合素抗體的水平與NAIT的嚴(yán)重程度有關(guān)，高濃度的抗β3整合素抗體可引起嚴(yán)重的胎兒血小板減少、顱內(nèi)出血甚至流產(chǎn)。且產(chǎn)前接受IVIG治療能減少母親及胎兒血液循環(huán)內(nèi)的致病抗體的濃度并能改善NAIT的出血癥狀，但該實(shí)驗(yàn)主要使用了敲除β3基因的小鼠，所以對(duì)于非β3整合素上表達(dá)的HPA抗原引起的NAIT的治療還須進(jìn)一步的研究。免疫球蛋白可與激素起協(xié)同作用，近來一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于嚴(yán)重的NAIT，加用激素比單用IVIG治療效果更好[24]。Delbos等[25]最近的一項(xiàng)研究還顯示HLA-DRB3*01：01(+)/HLA-DRB4*01：01(+)的妊娠婦女進(jìn)行產(chǎn)前IVIG治療往往比HLA-DRB3*01：01(+)/HLA-DRB4*01：01(-)的婦女更有效。

4.1.3 選擇性剖宮產(chǎn) 傳統(tǒng)觀念常常將早期選擇性剖宮產(chǎn)作為NAIT高危病例的最佳選擇，但目前并沒有研究能證實(shí)選擇性剖宮產(chǎn)能有效地減少顱內(nèi)出血的發(fā)生。因?yàn)镮CH大部分(54%)發(fā)生在妊娠28周之前，基本不發(fā)生在分娩時(shí)[18]。近來，Bertrand等[26，24]研究發(fā)現(xiàn)可以根據(jù)抗體濃度來評(píng)估新生兒NAIT嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而選擇生產(chǎn)方式，該研究中抗體濃度的Roc曲線下面積(area under curve， AUC)與新生兒出生時(shí)的血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，即AUC<23 U/mL時(shí)，新生兒血小板計(jì)數(shù)在較安全的范圍(>50×109/L)，據(jù)此，Bertrand等建議當(dāng)AUC<23 U/mL時(shí)選擇經(jīng)陰道分娩，當(dāng)AUC>23 U/mL時(shí)選擇剖宮產(chǎn)。

4.1.4 抗Fc受體治療 抗Fc受體的治療方式是最近較有前景的一項(xiàng)治療措施，其作用原理主要是通過阻礙母親IgG抗體通過新生兒FcRn主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，然而對(duì)于抗Fc受體的治療方式在NAIT治療中的研究才剛剛起步，目前還只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得出了可觀的試驗(yàn)結(jié)果：流產(chǎn)、血小板計(jì)數(shù)、出血癥狀和受損的血管都有明顯的改善。目前此種藥物尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其有效性和副作用還有待進(jìn)一步研究[27-28，14]。

4.1.5 重組HPA-1a抗體治療 由于NAIT與新生兒Rh血型不合溶血病發(fā)病機(jī)理相似，而Rh(D)新生兒溶血病常常預(yù)防性使用抗-D免疫球蛋白，其目的主要是清除妊娠期、分娩時(shí)進(jìn)入母體血循環(huán)的Rh陽性胎兒紅細(xì)胞，防止首次免疫，基于這個(gè)原理，Ghevaert等[29]已研發(fā)了重組高親和力HPA-1a抗體(B2G1△nab)，該抗體可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HPA-1a的抗原表位而有效清除抗體致敏的血小板。B2G1△nab可能將來會(huì)成為由HPA-1a抗體導(dǎo)致的NAIT的預(yù)防藥物。該治療具有巨大的探索價(jià)值和廣闊的應(yīng)用情景，需要更多的臨床研究。

4.2 產(chǎn)后治療 實(shí)施新生兒處理。新生兒管理的主要目標(biāo)是防止血小板減少和止血，出生后應(yīng)予以嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)，每日監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。新生兒血小板計(jì)數(shù)高于50×109/L，并且沒有出血的表現(xiàn)，可嚴(yán)密觀察；如新生兒血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L，須行頭顱超聲檢查以排除腦出血。重癥者(血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重降低者或有ICH者)可使用：(1)輸注血小板。應(yīng)迅速輸注相容的血小板。最常用的是單采母親的血小板輸注，輸注前母親的血小板必須經(jīng)過清洗和輻照以消除母體抗血小板抗體和預(yù)防移植物抗宿主病。在緊急情況下也可先輸注隨機(jī)供體的血小板，為了減少隨機(jī)血小板輸注后被破壞，可加用IVIG(1 g·kg-1·d-1使用2 d)[30-31]。(2)IVIG。只能作為一種輔助治療，因?yàn)镮VIG通常需20 h后才開始起效[31]。

新生兒同種免疫性血小板減少癥的發(fā)生率雖然不高，但由于其主要發(fā)生在第一胎，對(duì)胎兒及新生兒的危害及影響都較大，目前尚無有效的產(chǎn)前篩查方法能在產(chǎn)前明確診斷該病，Kjeldsen-Kragh等[7]的研究認(rèn)為將HPA-1a作為篩查項(xiàng)目并進(jìn)行產(chǎn)前預(yù)防性治療可降低NAIT胎兒的發(fā)病率和死亡率，但目前并沒有明確的相關(guān)篩查項(xiàng)目的指南規(guī)定。我國人群孕婦抗-HPA抗體陽性率及抗體陽性孕婦所產(chǎn)新生兒罹患NAIT的比例等基線數(shù)據(jù)目前仍為空白，因此也無相應(yīng)的篩查標(biāo)準(zhǔn)，所以診斷和治療常只有分娩出有出血癥狀的NAIT胎兒時(shí)才開始，這往往也錯(cuò)過了診療的最好時(shí)機(jī)，增加了胎兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。所以，早期發(fā)現(xiàn)并盡早治療NAIT，調(diào)查中國孕婦抗-HPA抗體的陽性率，以及如何采用簡便的適用于我國人群的非侵襲性的方法作為產(chǎn)前常規(guī)篩選項(xiàng)目，是需要我們深入研究的問題。

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