何 林 廖崢嶸 馮 凡 雷宇華**

表觀遺傳學(xué)是20世紀(jì)80年代逐漸興起的一門學(xué)科，與傳統(tǒng)的遺傳學(xué)彼此對(duì)應(yīng)，屬于遺傳學(xué)的分支學(xué)科。 表觀遺傳任何一方面出現(xiàn)異常都會(huì)引起疾病的發(fā)生，智力發(fā)育障礙也是表觀遺傳異常中常見的一種，本文概述表觀遺傳與人類智力發(fā)育異常疾病的關(guān)系。

1 表觀遺傳學(xué)及其分子機(jī)制

表觀遺傳學(xué)與經(jīng)典遺傳學(xué)不同，是研究基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平的變化，這種改變?cè)诎l(fā)育和細(xì)胞增殖過程中仍可以穩(wěn)定遺傳。其分子機(jī)制研究主要集中在DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA 的調(diào)控、X 染色體失活等方面。 這些經(jīng)典遺傳學(xué)中的無意義表達(dá)卻發(fā)揮著許多重要的遺傳作用，它們通過轉(zhuǎn)錄過程中及轉(zhuǎn)錄后等多階段對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，相關(guān)研究仍不斷完善中。表觀遺傳在生物個(gè)體發(fā)育、生長(zhǎng)、衰老甚至腫瘤的發(fā)生中起著非常重要的作用，例如X 染色體失活與上皮性卵巢癌、 早期乳腺癌的發(fā)生息息相關(guān)，此外表觀遺傳還參與包括遺傳印記、記憶的形成在內(nèi)的多種復(fù)雜的生理過程［1］。

2 表觀遺傳與人類智力發(fā)育異常疾病

2.1 瑞特綜合征（Rett syndrome，Rett）奧地利醫(yī)生Andreas Rett 于1966年最先報(bào)道的一種伴有腦萎縮癥狀的高血氨疾病，在20世紀(jì)80年代隨著研究不斷進(jìn)步及對(duì)該病的重視程度的提高正式命名瑞特綜合征［2］。瑞特綜合征患者主要為女性，發(fā)病率為1/15000～1/10000，其主要臨床表現(xiàn)為兒童的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙智力低下，手的刻板運(yùn)動(dòng)（擠手、拍手、咬手、搓手等），運(yùn)動(dòng)功能障礙甚至喪失，交流及認(rèn)知障礙，患者常有驚厥及舞蹈樣動(dòng)作的發(fā)生。因疾病臨床表現(xiàn)的相似性，本病應(yīng)與小兒孤獨(dú)癥相鑒別［3］。 瑞特綜合征的發(fā)生是由位于X染色體上編碼MeCP2 轉(zhuǎn)錄因子的基因突變?cè)斐傻?。MeCP2 的突變導(dǎo)致該基因調(diào)節(jié)DNA 的甲基化過程異常，從而嚴(yán)重影響了患者神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育障礙，導(dǎo)致疾病的發(fā)生［4］。而這一機(jī)制是以X 染色體失活的方式對(duì)X 與Y 染色體所產(chǎn)生不同基因產(chǎn)物劑量的一種補(bǔ)償作用。 X 染色體的失活的主要調(diào)控區(qū)域證實(shí)為XIC（X 染色體失活中心），而其中的非編碼區(qū)域Xist 為其主要調(diào)節(jié)基因，在Xist RNA 同X染色體結(jié)合過后，H3 Lys-9與Lys-27 發(fā)生甲基化進(jìn)而啟動(dòng)并維持X 染色體的失活過程［5-6］。 根據(jù)發(fā)病機(jī)制的基因治療方法仍在探索階段，目前以對(duì)癥治療方式提高患兒生活質(zhì)量，針對(duì)患者的智力發(fā)育進(jìn)行音樂療法、 言語療法等刺激患兒大腦活動(dòng)促發(fā)育，針對(duì)患兒運(yùn)動(dòng)功能異常進(jìn)行物理鍛煉，針對(duì)患兒驚厥癥狀多通過提高睡眠質(zhì)量減少驚厥的發(fā)生等［7］。

2.2 Rubinstein Taybi 綜合征（RTS） 在20世紀(jì)60年代初期魯賓斯坦和泰比最先報(bào)道相關(guān)病例，其后Coffin 等相繼發(fā)現(xiàn)類似病例并命名的一種先天性代謝性遺傳病。 RTS 患者主要臨床表現(xiàn)包括智力低下，特殊面容，身材矮小，常有內(nèi)眥贅皮，白內(nèi)障，斜視，屈光不正等眼科癥狀，手腳的拇指（趾）不規(guī)則增寬是該病標(biāo)志性臨床表現(xiàn)之一。 國(guó)內(nèi)、外相關(guān)報(bào)道較少，幼年患者多在出生后診斷，成年患者多因眼部疾病就診。發(fā)病率在1/720000～1/100000。 該病病因鑒于病例少且技術(shù)不成熟等因素并未完全闡明，目前研究進(jìn)展顯示其發(fā)生機(jī)制與CREB-binding protein（CREBBP/CBP）結(jié)合蛋白相聯(lián)系，該蛋白乙酰化過程發(fā)生異常導(dǎo)致了疾病的發(fā)生［8］。 對(duì)RTS 的治療目前主要采取對(duì)癥治療的方案，常采用外科手術(shù)的方法解決病人骨骼發(fā)育異常表現(xiàn)及眼部疾患。 近年來對(duì)RTS 的治療研究隨醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步而不斷深入，Jae-Hyuck Shim 等通過對(duì)有類似該病骨骼缺陷的小鼠子宮內(nèi)胚胎用藥BMP（骨形態(tài)生成蛋白），作用與PDK1（3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1）和CBP 2 個(gè)靶標(biāo)，在新生的小鼠中取得較好的療效，這一發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)RTS 基因水平治療的進(jìn)展［9］。 對(duì)于智力的治療并沒有有效方案，但是加強(qiáng)智力鍛煉有助于患者智力的提升。

2.3 Beckwith-Wiedemann 綜合征（BWS） 由美國(guó)華盛頓大學(xué)的貝克威思在20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)并命名的一種以巨舌、臍部膨出、生長(zhǎng)過剩及智力障礙為主要臨床表現(xiàn)的先天過度生長(zhǎng)疾病［10］。20世紀(jì)80年代BWS 的病變區(qū)域被鎖定在11p15.5，隨著基因研究技術(shù)的進(jìn)步發(fā)展，病理逐漸被闡明，即11p15.5 區(qū)域聚集的p57KIP、LIT1 等印記基因的印記控制區(qū)甲基化發(fā)生丟失，導(dǎo)致這些印記基因表達(dá)發(fā)生異常改變，進(jìn)而出現(xiàn)一系列內(nèi)臟器官腫大，低血糖甚至發(fā)生胚胎期腫瘤等生長(zhǎng)異常癥狀［11］。BWS發(fā)病率極低，僅為1∶13700，但有證據(jù)顯示BWS 的發(fā)病率在輔助生殖嬰兒中與正常孕育嬰兒相比要高許多，作為輔助生殖的障礙，在許多輔助生殖過程中相關(guān)基因檢測(cè)也逐漸得到重視。BWS的治療一直都是醫(yī)學(xué)界的研究重點(diǎn)，國(guó)內(nèi)病例罕見且長(zhǎng)期隨訪難度較高，導(dǎo)致BWS 的診治方面外國(guó)研究較為全面。 BWS 主要采取對(duì)癥治療方案，例如針對(duì)巨舌，若患者產(chǎn)生呼吸吞咽困難及言語障礙可采取必要的外科手術(shù)適當(dāng)減少舌體積，手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)雖尚未統(tǒng)一但以患者適宜為宜［12］。 對(duì)BWS的治療仍在進(jìn)一步探索過程中，例如一些生長(zhǎng)抑素類藥物正在嘗試中使用，希望盡快得到突破。

2.4 Prader-Willi 綜合征（PWS）與Angelman 綜合征（AS） PWS 是20世紀(jì)50年代普拉德與威利等最先報(bào)道并以此命名的一種發(fā)病率極低的非孟德爾遺傳現(xiàn)象的先天性疾病。由于種族差異，發(fā)病率為1/25000～1/5000 之間不等。 PWS 綜合征患者往往發(fā)生皮膚色素減退，外生殖器發(fā)育不全，食欲亢進(jìn)并伴肥胖，智力低下且伴有學(xué)習(xí)障礙等癥狀，部分患者有肌張力下降、吸吮反射減弱、自閉癥等臨床表現(xiàn)。 食欲的旺盛及自閉傾向甚至誘發(fā)自食現(xiàn)象的發(fā)生?；颊卟∫蚨鄻樱^大部分患者因父源性15q11、2-q13 區(qū)域的印記基因缺失而致病，少部分患者病因?yàn)槟冈赐炊扼w［13］。 多食、肌肉無力且惰于運(yùn)動(dòng)給患者帶來肥胖等不良并發(fā)癥狀，PWS 患者死因多與肥胖有關(guān)。

安格曼綜合征（AS），又稱天使綜合征、快樂木偶綜合征。最早于1965年被報(bào)道發(fā)現(xiàn)的一種以母源性染色體15q11-13 區(qū)域印記基因缺失為主要病因的一種神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。 該病發(fā)病率約為1/12000，因病例罕見，相關(guān)研究很難進(jìn)展。 AS 患者因15q11-13 缺失導(dǎo)致UBE3A 基因表達(dá)異常，從而影響到患兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，其主要臨床特征表現(xiàn)為大腦發(fā)育延遲、智力低下，肢體運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)有共濟(jì)失調(diào)肢體震顫，常出現(xiàn)無原因大笑，拍手等異常舉動(dòng)，患者常因癲癇發(fā)作而就醫(yī)，因癥狀類似需與腦癱進(jìn)行鑒別診斷［14］。

這2 種疾病都是15q11-13 區(qū)域印記基因缺失導(dǎo)致的，相關(guān)治療目前僅局限于針對(duì)臨床表現(xiàn)的對(duì)癥治療，例如控制飲食等。生長(zhǎng)激素藥物的攝入有助于改善PWS 患者的運(yùn)動(dòng)功能，智力與認(rèn)知能力，但有待進(jìn)一步的臨床觀察與探索，以彌補(bǔ)藥物治療引起的依賴性及其他副作用。AS 患兒服用丙戊酸（VPA）等藥物抗癲癇治療可很大程度減輕對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷［15］。 在預(yù)防方面，產(chǎn)前基因診斷可較大程度降低PWS/AS 嬰兒的出生率，可從源頭遏制這種疾病的發(fā)生。

3 展望

表觀遺傳學(xué)的發(fā)展不僅為智力發(fā)育異常類疾病的基因診斷提供有力依據(jù)，同時(shí)在病理學(xué)上給予支持。 由于此類遺傳病發(fā)病率低，病例研究較少，很大程度上限制了這類遺傳病的治療研究，對(duì)病患的后期隨訪的不到位同樣妨礙了研究進(jìn)展。但與經(jīng)典的基因突變不同，表觀遺傳學(xué)的改變大多具有可逆性，所以從發(fā)展前景看，表觀遺傳學(xué)將推動(dòng)智力發(fā)育異常類遺傳病基因水平的治療及相關(guān)其他疾病例如腫瘤等的診斷與篩查，并有望從源頭上治療疾病。