明 亮， 孫以文， 沈繼東， 陸 凡， 儲(chǔ)西平

(1.江蘇省蘇科農(nóng)化有限責(zé)任公司，江蘇南京 210014； 2.江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院，江蘇南京 210014)

懸浮劑(suspension concentrate，簡稱SC)是一種以水為介質(zhì)的環(huán)保型農(nóng)藥劑型，是由不溶于或微溶于水的固體原藥借助某些助劑(潤濕分散劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、消泡劑等)經(jīng)濕法超微粉碎均勻地分散在水中，形成一種顆粒較細(xì)的高懸浮、能流動(dòng)、穩(wěn)定的液體制劑[1]。原藥以2～3 μm的粒子形態(tài)懸浮于水相中，大大提高了粒子在水介質(zhì)中的懸浮率，增強(qiáng)了農(nóng)作物對(duì)藥劑的吸收，提高了藥效。在環(huán)境保護(hù)和工業(yè)生產(chǎn)方面，懸浮劑相對(duì)于乳油和可濕性粉劑等傳統(tǒng)劑型來說，以水替代有機(jī)溶劑，可避免生產(chǎn)和使用過程中易燃、易爆、中毒、粉塵等問題的發(fā)生[2]。懸浮劑是國內(nèi)外農(nóng)藥行業(yè)中公認(rèn)的環(huán)境友好劑型，是近十幾年來發(fā)展較快的一種農(nóng)藥新劑型，已成為當(dāng)今農(nóng)藥制劑發(fā)展的主要?jiǎng)┬蚚3]。

丙硫菌唑是德國拜耳公司研發(fā)的一種新型廣譜三唑硫酮類殺菌劑，通用名稱prothioconazole，該專利于2015年11月7日屆滿。自2004年上市以來，銷售額逐年上升，2005年為 1.13 億美元，2007年為2.39億美元，2009年為4.21億美元[4]。該藥殺菌譜廣，應(yīng)用于禾谷類作物中眾多病害的防治中，幾乎對(duì)麥類所有病害都有較好的防效。與三唑類殺菌劑相比，丙硫菌唑具有更廣譜的殺菌活性，防病治病效果好，增產(chǎn)明顯。丙硫菌唑具有良好的生物毒性和生態(tài)毒性，對(duì)使用者、作物和環(huán)境安全，是一個(gè)極具潛力的殺菌劑品種。隨著丙硫菌唑合成工藝和應(yīng)用技術(shù)的進(jìn)一步研究，該產(chǎn)品在我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中具有廣闊的應(yīng)用前景[5]。丙硫菌唑產(chǎn)品主要在國外銷售，產(chǎn)品制劑主要以懸浮劑為主，國內(nèi)系統(tǒng)性論述研制丙硫菌唑懸浮劑配方的文獻(xiàn)還未見報(bào)道，本研究旨在研制40%丙硫菌唑懸浮劑，為其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品穩(wěn)定性提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

1.1.1 供試原藥 97%丙硫菌唑原藥，購自江蘇黃海農(nóng)藥化工有限公司。

1.1.2 供試助劑 潤濕分散劑：脂肪醇聚氧乙烯醚混合物(Bright@F30)、脂肪醇與環(huán)氧乙烷縮合物(Bright@F60)，均由筆者所在實(shí)驗(yàn)室自制；磷酸酯類(DS525)、羧酸鹽類(DS555)、聚醚類(107B)，均購自廣州方中化工有限公司；烷基萘磺酸縮聚物鈉鹽(D-425)、烷基萘磺酸鹽與陰離子潤濕劑的混合物(EFW)、EP-PO嵌段共聚物(500-LQ)，均購自阿克蘇·諾貝爾公司；烷基醇聚氧乙烯醚(TERGITOL W-600)、EP-PO嵌段聚醚(DOWFAX D-800)，均購自陶氏化學(xué)(中國)投資有限公司；非離子梳妝共聚物(Atlox 4913)，EP-PO 嵌段共聚物(Atlas G-5000)，均購自上海匯平化工有限公司；亞甲基雙萘磺酸鹽(NNO)、苯乙烯丙烯酸共聚物(550s)、烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚(700 #)、苯乙基苯酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚(1601#)、苯乙基酚聚氧乙烯醚(602#)、苯乙基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚(404#)，均購自南京科宏化工有限責(zé)任公司。

增稠劑：黃原膠(食品級(jí))，購自山東省淄博中軒生化有限公司；硅酸鎂鋁(SF-04)，購自蘇州中材礦物材料有限公司；白炭黑(工業(yè)級(jí))，購自山東省壽光市寶特化工有限公司。

防凍劑：乙二醇(化學(xué)純)、丙三醇(化學(xué)純)、異丙醇(化學(xué)純)，均購自南京海葵生物科技有限公司。

防腐劑：卡松，購自南京海葵生物科技有限公司。

消泡劑：有機(jī)硅消泡劑(SAG1522)，購自南京捷潤科技有限公司。

1.1.3 儀器設(shè)備 精密酸度計(jì)(型號(hào)：PHS-3C)，購自上海大普儀器有限公司；高速剪切乳化機(jī)(型號(hào)：BME-100LQ)，購自上海威宇機(jī)電制造有限公司；電熱恒溫箱(型號(hào)：101-1)，購自南京知熱干燥設(shè)備廠；數(shù)字式旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)(型號(hào)：SNB-1)及2號(hào)轉(zhuǎn)子，購自上海尼潤智能科技有限公司；分析天平(型號(hào)：FA1004)，購自上海上平儀器有限公司；激光粒度分析儀(型號(hào)：GSL-101BI)，購自遼寧儀表研究所有限責(zé)任公司；行星式球磨機(jī)(型號(hào)：QM-3SP2)，購自南京大學(xué)儀器廠。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 懸浮劑制備方法 采用濕法研磨工藝，將97%丙硫菌唑原藥、潤濕分散劑、消泡劑按配比稱量后連同去離子水加入剪切機(jī)中，3 000 r/min進(jìn)行預(yù)分散剪切10～15 min，然后轉(zhuǎn)入砂磨機(jī)，以體積比1 ∶1加入2～3 mm的氧化鋯珠，500 r/min 研磨2 h后，加入增稠劑后繼續(xù)砂磨30 min，采用激光粒度分析儀檢測粒徑合格后，即得到懸浮劑產(chǎn)品。懸浮劑的制作工藝流程如圖1所示。

1.2.2 主要技術(shù)指標(biāo)檢測方法 農(nóng)藥的熱貯穩(wěn)定性按照GB/T 19136—2003《農(nóng)藥熱貯穩(wěn)定性測定方法》進(jìn)行測定[6]；農(nóng)藥的低溫穩(wěn)定性按照GB/T 19137—2003《農(nóng)藥低溫穩(wěn)定性測定方法》進(jìn)行測定[7]；農(nóng)藥的懸浮率按照GB/T 14825—2006《農(nóng)藥懸浮率的測定方法》進(jìn)行測定[8]；農(nóng)藥的持久起泡性按照GB/T 28137—2011《農(nóng)藥持久起泡性測定方法》進(jìn)行測定[9]； 農(nóng)藥的pH值按照GB/T 1601—93《農(nóng)藥pH值的測定方法》進(jìn)行測定[10]；農(nóng)藥的傾倒性按照GB/T 31737—2015《農(nóng)藥傾倒性測定方法》進(jìn)行測定[11]；農(nóng)藥的黏度按照NY/T 1860.21—2016《農(nóng)藥理化性質(zhì)測定導(dǎo)則第21部分：黏度》進(jìn)行測定[12]；農(nóng)藥的粒徑分布按照NY/T 1860.32—2016《農(nóng)藥理化性質(zhì)測定導(dǎo)則第32部分：粒徑分布》進(jìn)行測定[13]。

分散性指標(biāo)：良，表示自動(dòng)分散性較好；中，表示自動(dòng)分散性一般；差，表示自動(dòng)分散性較差[14]。

1.2.3 潤濕分散劑的選擇及最佳配比 采用流點(diǎn)法初步篩選潤濕分散劑。將97%丙硫菌唑原藥經(jīng)氣流粉碎至粒徑為 3～5 μm 的粉體備用，將備選潤濕分散劑配制成5%的水溶液備用，取5.000 g原藥粉體于50 mL燒杯中，然后用滴管將配好的5%潤濕分散劑溶液逐滴滴入裝有原藥的燒杯中，同時(shí)不斷用玻璃棒攪拌，至原藥粉體成糊狀且可以從玻璃棒上自由滴下為止，記錄所加潤濕分散劑溶液的質(zhì)量，每個(gè)處理設(shè)置5次重復(fù)，取平均值，用滴加的潤濕分散劑溶液的質(zhì)量除以原藥的質(zhì)量得該潤濕分散劑對(duì)97%丙硫菌唑原藥的流點(diǎn)[15-16]。

將流點(diǎn)較低的潤濕分散劑(Bright@F30、Bright@F60、500-LQ)采用重復(fù)試驗(yàn)法與97%丙硫菌唑原藥混合，各處理之間添加等量的增稠劑、防腐劑、消泡劑經(jīng)濕法研磨法加工成懸浮劑。從懸浮率、熱貯析水率等指標(biāo)來選擇最優(yōu)潤濕分散劑復(fù)配組合。

1.2.4 增稠劑的選擇 懸浮劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，其穩(wěn)定性與懸浮粒子直徑、體系黏度和二者密度差有直接關(guān)系。懸浮劑的黏度太小，產(chǎn)品放置一段時(shí)間后易分層、結(jié)塊；黏度太大，產(chǎn)品不易傾倒，掛壁嚴(yán)重，給加工帶來困難，并影響產(chǎn)品的計(jì)量包裝及生產(chǎn)使用。因此，為了獲得穩(wěn)定且流動(dòng)性好的懸浮劑產(chǎn)品，常加入適宜的增稠劑來調(diào)節(jié)制劑黏度，可使制劑具有良好的穩(wěn)定性[17]。

采用“1.2.3”節(jié)篩選所得的最優(yōu)潤濕分散劑復(fù)配組合，加入硅酸鎂鋁、黃原膠、白炭黑等增稠劑進(jìn)行篩選試驗(yàn)。

1.2.5 防凍劑的選擇 農(nóng)藥懸浮劑以水為連續(xù)相，在低溫環(huán)境下容易出現(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象。因此，為了保證制劑在嚴(yán)寒低溫條件下仍能保持劑型的穩(wěn)定性，就須加入一定量適宜的防凍劑。良好的防凍劑應(yīng)具備防凍性能好、揮發(fā)性低、對(duì)有效成分的溶解度小等特性。因此，選用乙二醇、丙三醇及異丙醇進(jìn)行試驗(yàn)，篩選出最佳的防凍劑。

2 結(jié)果與分析

2.1 潤濕分散劑的篩選結(jié)果及分析

本試驗(yàn)共測定18種潤濕分散劑對(duì)97%丙硫菌唑原藥的流點(diǎn)。由表1可知，對(duì)97%丙硫菌唑原藥流點(diǎn)較低的3個(gè)潤濕分散劑為Bright@F30、Bright@F60、500-LQ，其流點(diǎn)分別為0.412 3、0.461 8、0.427 3 mL/g。

表1 潤濕分散劑流點(diǎn)的測定結(jié)果

2.2 潤濕分散劑最佳配比篩選結(jié)果及分析

根據(jù)懸浮劑加工理論和筆者以往做懸浮劑的經(jīng)驗(yàn)，單一的潤濕分散劑通常不能加工出性能優(yōu)良的懸浮劑，復(fù)配潤濕分散劑不僅有助于制劑的穩(wěn)定，而且可以提高藥效。由表2可知，從懸浮率和熱貯析水率等指標(biāo)來看，配方3和配方4的效果較好，綜合成本考慮，選擇配方3為最佳潤濕分散劑組合。

2.3 增稠劑的選擇

選用增稠劑的一般原則為用量少、增稠作用強(qiáng)、不影響稀釋穩(wěn)定性。由表3可知，隨著3種增稠劑用量的增加，懸浮劑的黏度升高，熱貯析水率降低。黃原膠的用量從0.05%升高至0.20%，熱貯析水率從10.28%降至0.56%，說明黃原膠對(duì)體系的增稠效果非常明顯，但對(duì)懸浮劑分散性和傾倒性的作用效果明顯下降。而硅酸鎂鋁、白炭黑單獨(dú)使用時(shí)，其熱貯析水率均不符合熱貯析水率<5%的要求。綜合考慮后，選擇0.1%黃原膠作為增稠劑。

2.4 防凍劑選擇

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用異丙醇作為防凍劑時(shí)，其低溫穩(wěn)定性和熱貯穩(wěn)定性均較差；丙三醇在熱貯試驗(yàn)時(shí)分層現(xiàn)象明顯，有結(jié)塊；選用乙二醇作為防凍劑時(shí)，熱貯和冷貯試驗(yàn)效果均較好，故選用乙二醇作為防凍劑，配方加入量為3.0%。

表2 潤濕分散劑最佳配比結(jié)果

注：“固”表示液體固化不具有傾倒性。

表3 增稠劑種類和用量對(duì)懸浮劑性能的影響

2.5 制劑質(zhì)量指標(biāo)的測定及最優(yōu)配方的確定

按照上述篩選出來的各組成分，得到40%丙硫菌唑懸浮劑。由表4可知，經(jīng)檢測各項(xiàng)指標(biāo)符合懸浮劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制劑懸浮率>95%，平均粒徑<5 μm，pH值為6.00～7.50，熱貯和冷貯試驗(yàn)穩(wěn)定性均合格。確定40%丙硫菌唑懸浮劑最優(yōu)配方為40.0% 97%丙硫菌唑原藥、6.0% Bright@F30、0.5% 500-LQ、0.1%黃原膠、3.0%乙二醇、0.2% SAG 1522，0.1%卡松，用去離子水補(bǔ)足100%。

表4 40%丙硫菌唑懸浮劑樣品質(zhì)量指標(biāo)檢測結(jié)果

3 結(jié)論與討論

懸浮劑作為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，其經(jīng)時(shí)貯存的物理穩(wěn)定性問題一直是制約該劑型研究開發(fā)與生產(chǎn)發(fā)展的重要因素，表面活性劑的使用，尤其是高性能表面活性劑的合理使用是解決這一問題的關(guān)鍵[18]。本試驗(yàn)采用流點(diǎn)法初步確定潤濕分散劑的種類，準(zhǔn)確地選擇潤濕分散劑，以制劑在冷貯、熱貯后其懸浮率、平均粒徑、pH值等為指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)選，確定了最佳配方，流點(diǎn)法簡單實(shí)用，在農(nóng)藥懸浮劑的配方研制中縮短了研究的周期，減少了大量的試驗(yàn)費(fèi)用，在劑型研制中具有一定的優(yōu)勢。

[1]郭武棣. 液體制劑[M]. 3版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004.

[2]仲蘇林. 農(nóng)藥懸浮劑的開發(fā)現(xiàn)狀與展望[J]. 世界農(nóng)藥，2010，32(3)：47-51.

[3]王彥華，王鳴華，張久雙. 農(nóng)藥劑型發(fā)展概況[J]. 農(nóng)藥，2007，46(5)：300-304.

[4]范金勇，于樂祥，張梅鳳. 2011—2015年專利到期的農(nóng)藥品種之丙硫菌唑[J]. 今日農(nóng)藥，2012(7)：29-30.

[5]張愛萍，李 勇. 新型三唑硫酮類殺菌劑丙硫菌唑的研究進(jìn)展[J]. 今日農(nóng)藥，2011(6)：27-28.

[6]中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局. 農(nóng)藥熱貯穩(wěn)定性測定方法：GB/T 19136—2003[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2003.

[7]中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局.農(nóng)藥低溫穩(wěn)定性測定方法：GB/T 19137—2003[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2003.

[8]中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì). 農(nóng)藥懸浮率的測定方法：GB/T 14825—2006[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2006.

[9]中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì). 農(nóng)藥持久起泡性測定方法：GB/T 28137—2011[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2012.

[10]國家技術(shù)監(jiān)督局. 農(nóng)藥pH值的測定方法：GB/T 1601—93[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，1994.

[11]中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì). 農(nóng)藥傾倒性測定方法：GB/T 31737—2015[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2015.

[12]中華人民共和國農(nóng)業(yè)部. 農(nóng)藥理化性質(zhì)測定導(dǎo)則第21部分：黏度：NY/T 1860.21—2016[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2016.

[13]中華人民共和國農(nóng)業(yè)部. 農(nóng)藥理化性質(zhì)測定導(dǎo)則第32部分：粒徑分布：NY/T 1860.32—2016[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2016.

[14]黃建榮.現(xiàn)代農(nóng)藥劑型加工新技術(shù)與質(zhì)量控制實(shí)務(wù)全書[M]. 北京：北京科大電子出版社，2004：926-974.

[15]馬俊凱，歐曉明，步海燕，等. 正交試驗(yàn)法在10%茚蟲威懸浮劑表面活性劑選擇中的應(yīng)用[J]. 現(xiàn)代農(nóng)藥，2009，8(3)：15-18.

[16]朱天圣，朱鎮(zhèn)洛，王龍江，等. 35%吡蟲啉水懸浮劑的研制及田間藥效[J]. 廣東農(nóng)業(yè)科學(xué)，2013，40(18)：83-85.

[17]李維宏，羅 靜，李保同. 500 g/L丁噻隆懸浮劑的研制[J]. 現(xiàn)代農(nóng)藥，2010，9(2)：19-27，32.

[18]徐 妍，張 政，盛 琦，等. 高性能表面活性劑在農(nóng)藥懸浮劑中的應(yīng)用[J]. 農(nóng)藥，2007，46(6)：374-376，378.