姜 濤，肖 蓉，陳 姣，黃 娟，李 慧，李成龍，黃曉兵，王曉冬(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液科，四川 成都 610072)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是NK細(xì)胞或/和T淋巴細(xì)胞異常引起細(xì)胞因子過度釋放從而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴累及多個系統(tǒng)，最終導(dǎo)致多個器官功能障礙的一類臨床綜合征。其中成人HLH多數(shù)為繼發(fā)性，最常見繼發(fā)于淋巴瘤、EB病毒感染及風(fēng)濕免疫性疾病。成人繼發(fā)HLH臨床表現(xiàn)多樣，起病緩急不同，常常累及多個器官和系統(tǒng)，給臨床診斷帶來極大的困擾，同時不同患者對治療的反應(yīng)也有很大區(qū)別，預(yù)后相差較大，本文通過回顧性分析87例成人繼發(fā)HLH病例的臨床資料，對HLH的診斷及預(yù)后危險因素做初步探討。

1 對象及方法

1.1研究對象選擇本院2007年1月至2016年12月收治的成人繼發(fā)性HLH病例87例。其中男56例，女31例，年齡20～68歲，中位年齡47歲。以國際組織細(xì)胞學(xué)會制訂的噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥HLH-04標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均符合至少五條診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2方法

1.2.1臨床資料 所有病例均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白、血脂、血清鐵蛋白、骨髓細(xì)胞學(xué)、血清病毒學(xué)等檢查，對伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例收集腦脊液并檢查，對懷疑家族性遺傳病例進(jìn)行穿孔素基因、UNCl3D基因等的檢測。部分病例進(jìn)行NK細(xì)胞功能及可溶性CD25定量檢測?；仡櫺苑治黾{入病例臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，所有病例由兩位專家重新評定診斷，所有病例均滿足8項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的至少五項(xiàng)及以上。同時對所有病例均計(jì)算了H score評分[2]。

1.2.2治療方法 所有病例均使用糖皮質(zhì)激素治療，明確為腫瘤相關(guān)的病例病情穩(wěn)定后按相應(yīng)腫瘤類型選擇治療方案，31例患者參照HLH-04治療方案使用地塞米松、鬼臼乙叉甙(VP-l6)，其中2例患者同時使用環(huán)孢素，1例進(jìn)行了異基因造血干細(xì)胞移植。

1.2.3觀察指標(biāo) 電話或信件回訪所有病例的轉(zhuǎn)歸情況，對所有病例的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，比較兩組病例相關(guān)臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。疾病相關(guān)生存分析(DSS)統(tǒng)計(jì)自診斷到出現(xiàn)疾病相關(guān)死亡事件或最后一次隨訪的時間，事件定義為因HLH疾病進(jìn)展或治療相關(guān)毒性導(dǎo)致的死亡。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier曲線法，log-rank法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)87例患者中繼發(fā)于惡性淋巴瘤47例(54.0%)，急性髓系白血病3例(3.4%)，EB病毒感染相關(guān)16例(18.3%)，結(jié)核相關(guān)1例(1.1%)，黑熱病相關(guān)3例(3.4%)，繼發(fā)于甲狀腺功能亢進(jìn)1例(1.1%)，特發(fā)性4例(4.6%)，風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)12例(13.8%)。臨床表現(xiàn)中八條診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況是鐵蛋白增高87例(100%)，發(fā)熱86例(98.9%)，血細(xì)胞減少大于兩系82例(94.3%)，脾臟腫大62例(71.3%)，高甘油三酯血癥36例(41.3%)，低纖維蛋白原42例(48.3%)，可溶性白細(xì)胞介素2受體增高26/26例(100%)，NK細(xì)胞功能降低11/19例(57.9%)，骨髓涂片查見噬血現(xiàn)象46例(52.9%)。其他的臨床表現(xiàn)包括肝臟腫大44例(50.6%)，肝功能損害表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高73例(83.9%)，黃疸48例(55.2%)，堿性磷酸酶增高77例(88.5%)，乳酸脫氫酶(LDH)增高80例(92%)，低白蛋白血癥57例(65.5%)，低鈉血癥62例(71.3%)，神經(jīng)系統(tǒng)損害31例(35.6%)。本組病例H score評分為169～237分，中位評分是202分。

2.2臨床轉(zhuǎn)歸87例患者中好轉(zhuǎn)或痊愈31例(35.6%)，死亡56例(64.4%)。其中，腫瘤相關(guān)51例，非腫瘤相關(guān)36例。腫瘤相關(guān)HLH死亡39例，死亡率76.5%，非腫瘤相關(guān)HLH死亡17例，死亡率47.2%。兩組死亡率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.871，P<0.05)。腫瘤相關(guān)中位生存期39天，非腫瘤相關(guān)中位生存期未達(dá)到，見圖1。

圖1 生存分析

2.3影響預(yù)后的因素Cox回歸分析提示，年齡大于60歲、腫瘤相關(guān)、血小板<30×109/L、纖維蛋白原<1.0 g/L是成人HLH的不良預(yù)后因素，見表1。

表1 影響成人繼發(fā)HLH預(yù)后因素分析

3 討論

HLH是由于免疫異常活化以及過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致組織器官損傷的一類綜合征[3]，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常常累及多個系統(tǒng)[4]，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭而危及生命。HLH臨床上可分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類，其中原發(fā)以兒童為主，又叫家族性，而成人則多為繼發(fā)性[5]。成人繼發(fā)性HLH通常繼發(fā)于惡性腫瘤、感染、自身免疫性疾病、器官或干細(xì)胞移植等，由于背景疾病多樣，而臨床表現(xiàn)往往有重疊現(xiàn)象，因此HLH易出現(xiàn)漏診、誤診[6]。本研究所納入病例顯示發(fā)熱、脾臟腫大、血細(xì)胞減少是成人HLH的最常見臨床表現(xiàn)，鐵蛋白升高、乳酸脫氫酶增高、低白蛋白及轉(zhuǎn)氨酶增高是最常見的檢驗(yàn)異常，與既往報道類似[7]。

目前成人HLH的診斷仍采用國際組織細(xì)胞學(xué)會的HLH-04標(biāo)準(zhǔn)，但是由于該標(biāo)準(zhǔn)是基于兒童原發(fā)性HLH的臨床研究制定，在成人HLH中的診斷效能不如兒童原發(fā)性HLH[8]。一項(xiàng)基于13個國家和地區(qū)的26位專家的Delphi調(diào)查分析顯示以下為成人HLH的重要臨床特征：潛在性疾病、發(fā)熱、臟器腫大、血細(xì)胞減少、血清鐵蛋白升高、LDH升高及發(fā)現(xiàn)骨髓噬血細(xì)胞[9]。在我們的本組病例中也顯示最常見的臨床和實(shí)驗(yàn)室異常是發(fā)熱、鐵蛋白增高、LDH水平升高、兩或三系血細(xì)胞減少、肝功能損害及堿性磷酸酶增高在成人HLH中的發(fā)生也很常見，而高甘油三酯血癥及低纖維蛋白原血癥相對其他標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率偏低。在Delphi調(diào)查分析基礎(chǔ)上發(fā)展的H score評分標(biāo)準(zhǔn)主要是基于臨床特征，簡便易行，以169分為閾值時其敏感性為93%，特異性為86%，準(zhǔn)確性可達(dá)90%[2]。本組病例的H score評分均在169分以上，中位評分為202分，顯示H score評分與HLH-04標(biāo)準(zhǔn)有很好的一致性，由于H score評分不需要特殊的檢查如可溶性CD25及NK細(xì)胞功能，其計(jì)算可在線免費(fèi)進(jìn)行，因此適合臨床推廣，尤其基層醫(yī)院[2]。

成人HLH臨床過程兇險，預(yù)后差，其中背景疾病對預(yù)后的影響最大，其中以繼發(fā)于惡性腫瘤預(yù)后最差[6]，在本組研究中腫瘤相關(guān)的病例中位生存期明顯短于非腫瘤相關(guān)的病例。繼發(fā)于惡性腫瘤的HLH其治療往往以處理原發(fā)腫瘤為主[10]，但是很多患者在并發(fā)HLH的時候往往難以耐受化療，這也是腫瘤相關(guān)HLH預(yù)后差的原因之一，我們的經(jīng)驗(yàn)是在早期予以依托泊苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素控制過度活化的炎癥[11]，待病情穩(wěn)定后再予以針對性的化療。非腫瘤相關(guān)的HLH中以EB病毒感染相關(guān)為最常見，其次為自身免疫性疾病，EB病毒感染相關(guān)HLH預(yù)后差異較大，能否清楚感染的病毒是藥物治療有效的關(guān)鍵[11]。本研究發(fā)現(xiàn)血小板減少、纖維蛋白原降低以及年齡是影響HLH預(yù)后的重要因素。年輕患者早期接受足量依托泊苷治療是改善預(yù)后的重要手段[12]，而老年患者往往在治療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制、合并嚴(yán)重感染導(dǎo)致治療失敗。血小板減少和纖維蛋白原降低可能反映了持續(xù)的噬血、脾功能亢進(jìn)以及炎癥因子風(fēng)暴的持續(xù)[13]。

成人繼發(fā)HLH病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后差，早期識別診斷和早期治療是改善預(yù)后的重要措施，針對原發(fā)疾病的積極治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。年齡、血小板減少、纖維蛋白原降低能夠作為臨床預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)。

[1] Jordan MB，Allen CE，Weitzman S，et al.How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis [J].Blood，2011，118(15)：4041-4052.

[2] Fardet L，Galicier L，Lambotte O，et al.Development and validation of the HScore，a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome [J].Arthritis & Rheumatology (Hoboken，NJ)，2014，66(9)：2613-2620.

[3] Brisse E，Wouters CH，Matthys P.Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)：A heterogeneous spectrum of cytokine-driven immune disorders [J].Cytokine & Growth Factor Reviews，2015，26(3)：263-80.

[4] BrissE E，Matthys P，Wouters C H.Understanding the spectrum of haemophagocytic lymphohistiocytosis：update on diagnostic challenges and therapeutic options [J].British Journal of Haematology，2016，174(2)：175-187.

[5] Zhang L，Zhou J，Sokol L.Hereditary and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis [J].Cancer Control，2014，21(4)：301-312.

[6] Hayden A，Park S，Giustini D，et al.Hemophagocytic syndromes (HPSs) including hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in adults：A systematic scoping review [J].Blood Reviews，2016，30(6)：411-420.

[7] Ramos-casals M，Brito-zeron P，Lopez-guillermo A，et al.Adult haemophagocytic syndrome [J].Lancet，2014，383(9927)：1503-1516.

[8] Schram AM，Berliner N.How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in the adult patient [J].Blood，2015，125(19)：2908-2914.

[9] Hejblum G，Lambotte O，Galicier L，et al.A web-based delphi study for eliciting helpful criteria in the positive diagnosis of hemophagocytic syndrome in adult patients [J].PloS One，2014，9(4)：e94024.

[10]Lehmberg K，Nichols KE，Henter JI，et al.Consensus recommendations for the diagnosis and management of hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with malignancies [J].Haematologica，2015，100(8)：997-1004.

[11]Schram AM，Comstock P，Campo M，et al.Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults：a multicentre case series over 7 years [J].British Journal of Haematology，2016，172(3)：412-419.

[12]Imashuku S，Kuriyama K，Sakai R，et al.Treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH) in young adults：a report from the HLH study center [J].Medical and Pediatric Oncology，2003，41(2)：103-109.

[13]Arca M，F(xiàn)ardet L，Galicier L，et al.Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome：impact of triggering disease and early treatment with etoposide [J].British Journal of Haematology，2015，168(1)：63-68.