張?jiān)滦?，劉躍建，郭 璐(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 61007)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種以普通間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)為組織病理學(xué)表現(xiàn)的慢性肺部疾病，其原因不明，進(jìn)展性肺纖維化為其特征。該病異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后差，診斷后中位生存期為2～3年[1]。許多IPF患者都會(huì)經(jīng)歷急性呼吸事件，而肺炎是其最常見的急性呼吸事件之一，呼吸系統(tǒng)事件的發(fā)生常常導(dǎo)致IPF患者住院治療，當(dāng)然這也與地區(qū)的醫(yī)療資源相關(guān)。近年來(lái)，呼吸相關(guān)性住院已經(jīng)被認(rèn)為是IPF患者預(yù)后的重要因素，不僅僅是因?yàn)槠浜粑到y(tǒng)住院死亡率高，而且其住院還對(duì)患者以后的生存產(chǎn)生影響[2]。肺部感染是導(dǎo)致IPF患者急性事件的第二主因[3]，因此，了解IPF合并肺炎患者的臨床特征及高危因素分層分析更有助于提高經(jīng)驗(yàn)性診療和提升患者生存率，改善預(yù)后，但此類臨床研究目前在國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，此項(xiàng)研究旨在提高此類患者相應(yīng)診療水平。

由美國(guó)的Fine等[4]提出并發(fā)表在北美指南上的肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)在社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的病情嚴(yán)重程度評(píng)估中起重要作用，該評(píng)估工具基于20項(xiàng)不同臨床指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，為肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和特點(diǎn)提供了危險(xiǎn)分層組方法。在此項(xiàng)研究中，我們系統(tǒng)性回顧了因呼吸系統(tǒng)疾病住院的IPF合并肺炎患者的多項(xiàng)臨床指標(biāo)，結(jié)合PSI評(píng)分探索其高危因素，提高對(duì)高危患者的辨別，以降低該類患者病死率。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料納入四川省人民醫(yī)院2012年2月至2017年9月收治住院的IPF合并肺炎患者110例，其中男85例，女25例，年齡50～92歲[(74±9)歲]。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1IPF診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2011年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)/日本呼吸學(xué)會(huì)/拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)(ATS/ERS/JRS/ALAT)提出的指南[5]診斷：①需排除引起間質(zhì)性肺疾病的其他已知原因(例如：家庭和職業(yè)環(huán)境的暴露、結(jié)締組織疾病以及藥物性因素)；②如果患者高分辨CT(High Resolution CT，HRCT)上表現(xiàn)為典型的UIP則無(wú)需外科肺活檢證實(shí)；③HRCT表現(xiàn)不典型者接受外科肺活檢，且HRCT表現(xiàn)與肺活檢病理學(xué)表現(xiàn)符合特定組合。

1.2.2肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國(guó)成人CAP診斷和治療指南[6]標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3PSI評(píng)分及分組標(biāo)準(zhǔn) 參照1997年由美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生保健政策研究所提出的PSI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，評(píng)分內(nèi)容共計(jì)20個(gè)項(xiàng)目，將所有條目得分相加，總分按<51、51～70、71～90、91～130、>130分為I～V級(jí)，I～I(xiàn)II級(jí)可行門診治療或觀察，IV級(jí)以上需要住院治療，按照分值將I～I(xiàn)II級(jí)列為非高危組，IV～V級(jí)列為高危組。

1.3研究方法從病案科搜集疑診IPF患者，從影像系統(tǒng)提取每例患者胸部HRCT資料，請(qǐng)2～3名高年資影像醫(yī)師閱片，將確診為IPF的患者納入研究，搜集患者的人口學(xué)特征(年齡、性別)、合并癥(高血壓、糖尿病、心力衰竭)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比、血小板、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、尿素氮、鈉離子及白蛋白)及影像學(xué)特征(是否合并胸水及多葉段感染)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0版本進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和非參數(shù)u檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析及Spearman相關(guān)分析對(duì)連續(xù)變量資料及等級(jí)變量資料進(jìn)行相關(guān)性分析；采用Logistic回歸分析臨床特征與疾病危險(xiǎn)分層之間的關(guān)系。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基線特征對(duì)110例患者的人口學(xué)特征及合并癥、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)特征分析中發(fā)現(xiàn)：在非高危組與高危組之間，年齡、性別、中性粒細(xì)胞比率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、尿素氮水平、鈉離子水平、合并多葉段感染、合并胸水、合并糖尿病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表1。

表1 研究人群的人口學(xué)及臨床特征

2.2臨床特征與PSI相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析及Spearman相關(guān)性分析顯示：年齡(r=0.363，P= 0.000)、男性(rs=0.298，P=0.002)、合并胸水(rs=0.468，P=0.000)、多葉段感染(rs=0.297，P=0.002)、合并糖尿病(rs=0.229，P=0.016)、合并心力衰竭(rs=0.237，P=0.013)、中性粒細(xì)胞比率(r=0.306，P=0.001)、C反應(yīng)蛋白水平(r=0.278，P=0.006)、降鈣素原水平(r=0.564，P=0.000)、尿素氮水平(r=0.453，P=0.000)與PSI評(píng)分呈顯著正相關(guān)，鈉離子(r=-0.203，P=0.033)以及白蛋白水平(r=-0.211，P=0.027)與PSI評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。

2.3臨床特征與危險(xiǎn)分層相關(guān)性分析Logistic回歸顯示：年齡、尿素氮水平、鈉離子水平及合并胸腔積液與危險(xiǎn)分層呈顯著相關(guān)(P< 0.05)，見表2。

表2 與危險(xiǎn)分層相關(guān)的logistic回歸分析

3 討論

肺部感染是IPF患者病情惡化的主要原因之一，IPF患者常常因?yàn)楹粑到y(tǒng)感染癥狀而進(jìn)行住院治療，常伴隨著極高的住院死亡率及極低的生存率，因此，了解IPF患者合并肺部感染患者住院的臨床特征和高危因素有助于我們?cè)缙谧R(shí)別高危人群、及時(shí)診治，以提高患者生存率。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，年齡仍然是IPF合并肺炎嚴(yán)重程度的高危因素。IPF的發(fā)生隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)[7]，雖然本研究整體人群的平均年齡較高，但隊(duì)列中高危組的年齡依然明顯高于非高危組。有IPF患者的尸檢報(bào)告[8]數(shù)據(jù)稱，與年齡匹配的對(duì)照組相比，細(xì)菌性肺炎(23%)是最常見的死亡原因，表明隨著病程進(jìn)展，感染變得更加頻繁，并且通常是一個(gè)終點(diǎn)事件，相關(guān)機(jī)制為IPF患者肺泡巨噬細(xì)胞能吞噬細(xì)菌，但只表達(dá)出較弱的殺菌或者抑菌活性，而不能殺死兼性胞內(nèi)菌，一旦巨噬細(xì)胞功能喪失則可能導(dǎo)致感染[9]；此外，持續(xù)的衰老細(xì)胞積累和過度的衰老相關(guān)分泌表型可能導(dǎo)致持續(xù)低度炎癥和年老的組織正常組織微環(huán)境的破壞，與年齡相關(guān)的慢性低度炎癥增加了老年人肺炎的易感性和嚴(yán)重程度，新的證據(jù)表明細(xì)胞衰老是IPF發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要組成部分，除了細(xì)胞結(jié)構(gòu)坍塌外，IPF可能通過衰老相關(guān)分泌表型使得機(jī)體對(duì)病原體入侵的脆弱性增加[10]，這也可以解釋本研究中年齡越大患者危險(xiǎn)分層越高的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)尿素氮是IPF合并肺炎患者危險(xiǎn)分層的另一個(gè)臨床指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外亦有報(bào)道。血清尿素氮是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，臨床常用其來(lái)評(píng)價(jià)腎功能。早先的多項(xiàng)研究[11，12]表明，高水平的血清尿素氮水平與CAP患者的死亡率相關(guān)，而且有研究[13]發(fā)現(xiàn)，入院的肺炎患者中有18%患者有急性腎損傷證據(jù)，肺炎入院時(shí)的急性腎損傷證據(jù)和30天死亡率增加相關(guān)。此后更有報(bào)道指出[14]尿素氮與血清白蛋白的比值(B/A比值)是CAP的死亡率及嚴(yán)重程度的簡(jiǎn)單但獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，相關(guān)文獻(xiàn)稱CAP患者急性腎損傷的預(yù)測(cè)因子為老年、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、糖尿病以及先前的泌尿道疾病[15]。在CAP患者中，尿素氮被納入廣泛應(yīng)用于臨床CAP患者嚴(yán)重度評(píng)分的PSI評(píng)分系統(tǒng)以及CURB-65評(píng)分系統(tǒng)，其發(fā)生可能與感染程度加重造成腎臟損傷以及患者合并基礎(chǔ)腎臟疾病相關(guān)。

低鈉血癥與肺部疾病的關(guān)系早在70多年前就被人們認(rèn)識(shí)到了，在1938年，Winkler以及Crankshaw首先報(bào)道[16]肺結(jié)核患者中出現(xiàn)低鈉血癥，此后便陸續(xù)有關(guān)于肺炎患者出現(xiàn)低鈉血癥的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告。低鈉血癥是肺炎患者入院時(shí)常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為36.11%，有相關(guān)報(bào)道[17]稱入院時(shí)低鈉血癥的發(fā)生于不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和住院時(shí)間的延長(zhǎng)，可能是最初病情嚴(yán)重程度的反應(yīng)。另有相關(guān)報(bào)道[18]支持該觀點(diǎn)，并建議將血清鈉離子水平與經(jīng)典的CURB-65評(píng)分系統(tǒng)一起納入肺炎患者入院評(píng)估。本研究結(jié)果顯示血鈉水平與患者危險(xiǎn)分層存在相關(guān)性，只是具體機(jī)制目前尚未完全闡明，血清鈉的生理功能是維持體的電解質(zhì)平衡、酸堿平衡和滲透壓平衡，在肺部感染患者中出現(xiàn)低鈉血癥，其原因可能和體液和電解質(zhì)調(diào)節(jié)失衡相關(guān)。

肺炎合并胸腔積液可能是一個(gè)預(yù)后不良標(biāo)志，特別是中至大量、雙側(cè)或與膿胸相關(guān)的胸腔積液。胸腔積液在肺部感染患者中高達(dá)9%，肺炎后胸膜腔感染是很常見的，約占膿胸病例的一半[19]。有報(bào)道稱，CAP合并胸腔積液患者的死亡率為1.3%～4%，而在ICU的患者或院內(nèi)獲得性膿胸患者中，死亡率則高達(dá)41-50%[20]；相關(guān)報(bào)道稱類肺炎性胸腔積液的微生物鑒別和無(wú)效引流預(yù)示患者長(zhǎng)期住院，指出延長(zhǎng)住院時(shí)間的重要預(yù)測(cè)因子與肺炎患者的類肺炎性胸腔積液的嚴(yán)重程度相關(guān)，如果出現(xiàn)胸膜腔感染(肺炎旁胸腔積液或膿胸)應(yīng)鼓勵(lì)積極治療，不適當(dāng)?shù)闹委煏?huì)導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的增加[21]。本研究發(fā)現(xiàn)合并有胸腔積液患者的危險(xiǎn)分層更高，與國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)一致，即使除外肺炎旁胸膜腔積液可能，但不能除外心功能不全引起胸水可能，心力衰竭影響如前所述，二者疊加效應(yīng)，易導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

本研究也存在不足之處。首先，這是一個(gè)單中心、小樣本研究，其次這項(xiàng)研究是以回顧性的方式進(jìn)行的，存在數(shù)據(jù)不完整現(xiàn)象，需要更多樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。因?yàn)锳E-IPF的影像學(xué)有時(shí)和肺炎難以截然區(qū)別，因此不能完全排除AE-IPF患者被納入此項(xiàng)研究的可能性。然而肺部感染可以誘發(fā)IPF急性加重，且兩者之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，在IPF伴肺部感染患者中，高齡、高尿素氮水平、低鈉血癥以及合并胸腔積液的患者危險(xiǎn)分層更高，提示預(yù)后不良。因此，我們?cè)谂R床上需提高針對(duì)以上高危因素的患者的早期識(shí)別并加以干預(yù)，有助于改善IPF合并肺炎患者的預(yù)后。

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