張月薪，劉躍建，郭 璐(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 61007)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種以普通間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)為組織病理學(xué)表現(xiàn)的慢性肺部疾病，其原因不明，進(jìn)展性肺纖維化為其特征。該病異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后差，診斷后中位生存期為2～3年[1]。許多IPF患者都會經(jīng)歷急性呼吸事件，而肺炎是其最常見的急性呼吸事件之一，呼吸系統(tǒng)事件的發(fā)生常常導(dǎo)致IPF患者住院治療，當(dāng)然這也與地區(qū)的醫(yī)療資源相關(guān)。近年來，呼吸相關(guān)性住院已經(jīng)被認(rèn)為是IPF患者預(yù)后的重要因素，不僅僅是因為其呼吸系統(tǒng)住院死亡率高，而且其住院還對患者以后的生存產(chǎn)生影響[2]。肺部感染是導(dǎo)致IPF患者急性事件的第二主因[3]，因此，了解IPF合并肺炎患者的臨床特征及高危因素分層分析更有助于提高經(jīng)驗性診療和提升患者生存率，改善預(yù)后，但此類臨床研究目前在國內(nèi)相關(guān)報道較少，此項研究旨在提高此類患者相應(yīng)診療水平。

由美國的Fine等[4]提出并發(fā)表在北美指南上的肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)在社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的病情嚴(yán)重程度評估中起重要作用，該評估工具基于20項不同臨床指標(biāo)進(jìn)行評分，為肺炎患者的死亡風(fēng)險和特點提供了危險分層組方法。在此項研究中，我們系統(tǒng)性回顧了因呼吸系統(tǒng)疾病住院的IPF合并肺炎患者的多項臨床指標(biāo)，結(jié)合PSI評分探索其高危因素，提高對高危患者的辨別，以降低該類患者病死率?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料納入四川省人民醫(yī)院2012年2月至2017年9月收治住院的IPF合并肺炎患者110例，其中男85例，女25例，年齡50～92歲[(74±9)歲]。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2評分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1IPF診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2011年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本呼吸學(xué)會/拉丁美洲胸科協(xié)會(ATS/ERS/JRS/ALAT)提出的指南[5]診斷：①需排除引起間質(zhì)性肺疾病的其他已知原因(例如：家庭和職業(yè)環(huán)境的暴露、結(jié)締組織疾病以及藥物性因素)；②如果患者高分辨CT(High Resolution CT，HRCT)上表現(xiàn)為典型的UIP則無需外科肺活檢證實；③HRCT表現(xiàn)不典型者接受外科肺活檢，且HRCT表現(xiàn)與肺活檢病理學(xué)表現(xiàn)符合特定組合。

1.2.2肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國成人CAP診斷和治療指南[6]標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3PSI評分及分組標(biāo)準(zhǔn) 參照1997年由美國胸科協(xié)會和美國國家衛(wèi)生保健政策研究所提出的PSI評分標(biāo)準(zhǔn)[4]，評分內(nèi)容共計20個項目，將所有條目得分相加，總分按<51、51～70、71～90、91～130、>130分為I～V級，I～I(xiàn)II級可行門診治療或觀察，IV級以上需要住院治療，按照分值將I～I(xiàn)II級列為非高危組，IV～V級列為高危組。

1.3研究方法從病案科搜集疑診IPF患者，從影像系統(tǒng)提取每例患者胸部HRCT資料，請2～3名高年資影像醫(yī)師閱片，將確診為IPF的患者納入研究，搜集患者的人口學(xué)特征(年齡、性別)、合并癥(高血壓、糖尿病、心力衰竭)、實驗室指標(biāo)(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比、血小板、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、尿素氮、鈉離子及白蛋白)及影像學(xué)特征(是否合并胸水及多葉段感染)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0版本進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗和非參數(shù)u檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。采用Pearson相關(guān)分析及Spearman相關(guān)分析對連續(xù)變量資料及等級變量資料進(jìn)行相關(guān)性分析；采用Logistic回歸分析臨床特征與疾病危險分層之間的關(guān)系。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基線特征對110例患者的人口學(xué)特征及合并癥、實驗室指標(biāo)、影像學(xué)特征分析中發(fā)現(xiàn)：在非高危組與高危組之間，年齡、性別、中性粒細(xì)胞比率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、尿素氮水平、鈉離子水平、合并多葉段感染、合并胸水、合并糖尿病差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表1。

表1 研究人群的人口學(xué)及臨床特征

2.2臨床特征與PSI相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析及Spearman相關(guān)性分析顯示：年齡(r=0.363，P= 0.000)、男性(rs=0.298，P=0.002)、合并胸水(rs=0.468，P=0.000)、多葉段感染(rs=0.297，P=0.002)、合并糖尿病(rs=0.229，P=0.016)、合并心力衰竭(rs=0.237，P=0.013)、中性粒細(xì)胞比率(r=0.306，P=0.001)、C反應(yīng)蛋白水平(r=0.278，P=0.006)、降鈣素原水平(r=0.564，P=0.000)、尿素氮水平(r=0.453，P=0.000)與PSI評分呈顯著正相關(guān)，鈉離子(r=-0.203，P=0.033)以及白蛋白水平(r=-0.211，P=0.027)與PSI評分呈顯著負(fù)相關(guān)。

2.3臨床特征與危險分層相關(guān)性分析Logistic回歸顯示：年齡、尿素氮水平、鈉離子水平及合并胸腔積液與危險分層呈顯著相關(guān)(P< 0.05)，見表2。

表2 與危險分層相關(guān)的logistic回歸分析

3 討論

肺部感染是IPF患者病情惡化的主要原因之一，IPF患者常常因為呼吸系統(tǒng)感染癥狀而進(jìn)行住院治療，常伴隨著極高的住院死亡率及極低的生存率，因此，了解IPF患者合并肺部感染患者住院的臨床特征和高危因素有助于我們早期識別高危人群、及時診治，以提高患者生存率。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，年齡仍然是IPF合并肺炎嚴(yán)重程度的高危因素。IPF的發(fā)生隨著年齡的增長而增長[7]，雖然本研究整體人群的平均年齡較高，但隊列中高危組的年齡依然明顯高于非高危組。有IPF患者的尸檢報告[8]數(shù)據(jù)稱，與年齡匹配的對照組相比，細(xì)菌性肺炎(23%)是最常見的死亡原因，表明隨著病程進(jìn)展，感染變得更加頻繁，并且通常是一個終點事件，相關(guān)機(jī)制為IPF患者肺泡巨噬細(xì)胞能吞噬細(xì)菌，但只表達(dá)出較弱的殺菌或者抑菌活性，而不能殺死兼性胞內(nèi)菌，一旦巨噬細(xì)胞功能喪失則可能導(dǎo)致感染[9]；此外，持續(xù)的衰老細(xì)胞積累和過度的衰老相關(guān)分泌表型可能導(dǎo)致持續(xù)低度炎癥和年老的組織正常組織微環(huán)境的破壞，與年齡相關(guān)的慢性低度炎癥增加了老年人肺炎的易感性和嚴(yán)重程度，新的證據(jù)表明細(xì)胞衰老是IPF發(fā)病機(jī)制中的一個重要組成部分，除了細(xì)胞結(jié)構(gòu)坍塌外，IPF可能通過衰老相關(guān)分泌表型使得機(jī)體對病原體入侵的脆弱性增加[10]，這也可以解釋本研究中年齡越大患者危險分層越高的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)尿素氮是IPF合并肺炎患者危險分層的另一個臨床指標(biāo)，國內(nèi)外亦有報道。血清尿素氮是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，臨床常用其來評價腎功能。早先的多項研究[11，12]表明，高水平的血清尿素氮水平與CAP患者的死亡率相關(guān)，而且有研究[13]發(fā)現(xiàn)，入院的肺炎患者中有18%患者有急性腎損傷證據(jù)，肺炎入院時的急性腎損傷證據(jù)和30天死亡率增加相關(guān)。此后更有報道指出[14]尿素氮與血清白蛋白的比值(B/A比值)是CAP的死亡率及嚴(yán)重程度的簡單但獨立的預(yù)測因子，相關(guān)文獻(xiàn)稱CAP患者急性腎損傷的預(yù)測因子為老年、血流動力學(xué)紊亂、糖尿病以及先前的泌尿道疾病[15]。在CAP患者中，尿素氮被納入廣泛應(yīng)用于臨床CAP患者嚴(yán)重度評分的PSI評分系統(tǒng)以及CURB-65評分系統(tǒng)，其發(fā)生可能與感染程度加重造成腎臟損傷以及患者合并基礎(chǔ)腎臟疾病相關(guān)。

低鈉血癥與肺部疾病的關(guān)系早在70多年前就被人們認(rèn)識到了，在1938年，Winkler以及Crankshaw首先報道[16]肺結(jié)核患者中出現(xiàn)低鈉血癥，此后便陸續(xù)有關(guān)于肺炎患者出現(xiàn)低鈉血癥的相關(guān)文獻(xiàn)報告。低鈉血癥是肺炎患者入院時常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為36.11%，有相關(guān)報道[17]稱入院時低鈉血癥的發(fā)生于不良后果的風(fēng)險增加有關(guān)，包括更高的死亡風(fēng)險和住院時間的延長，可能是最初病情嚴(yán)重程度的反應(yīng)。另有相關(guān)報道[18]支持該觀點，并建議將血清鈉離子水平與經(jīng)典的CURB-65評分系統(tǒng)一起納入肺炎患者入院評估。本研究結(jié)果顯示血鈉水平與患者危險分層存在相關(guān)性，只是具體機(jī)制目前尚未完全闡明，血清鈉的生理功能是維持體的電解質(zhì)平衡、酸堿平衡和滲透壓平衡，在肺部感染患者中出現(xiàn)低鈉血癥，其原因可能和體液和電解質(zhì)調(diào)節(jié)失衡相關(guān)。

肺炎合并胸腔積液可能是一個預(yù)后不良標(biāo)志，特別是中至大量、雙側(cè)或與膿胸相關(guān)的胸腔積液。胸腔積液在肺部感染患者中高達(dá)9%，肺炎后胸膜腔感染是很常見的，約占膿胸病例的一半[19]。有報道稱，CAP合并胸腔積液患者的死亡率為1.3%～4%，而在ICU的患者或院內(nèi)獲得性膿胸患者中，死亡率則高達(dá)41-50%[20]；相關(guān)報道稱類肺炎性胸腔積液的微生物鑒別和無效引流預(yù)示患者長期住院，指出延長住院時間的重要預(yù)測因子與肺炎患者的類肺炎性胸腔積液的嚴(yán)重程度相關(guān)，如果出現(xiàn)胸膜腔感染(肺炎旁胸腔積液或膿胸)應(yīng)鼓勵積極治療，不適當(dāng)?shù)闹委煏?dǎo)致發(fā)病率和死亡率的增加[21]。本研究發(fā)現(xiàn)合并有胸腔積液患者的危險分層更高，與國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)一致，即使除外肺炎旁胸膜腔積液可能，但不能除外心功能不全引起胸水可能，心力衰竭影響如前所述，二者疊加效應(yīng)，易導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

本研究也存在不足之處。首先，這是一個單中心、小樣本研究，其次這項研究是以回顧性的方式進(jìn)行的，存在數(shù)據(jù)不完整現(xiàn)象，需要更多樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實。因為AE-IPF的影像學(xué)有時和肺炎難以截然區(qū)別，因此不能完全排除AE-IPF患者被納入此項研究的可能性。然而肺部感染可以誘發(fā)IPF急性加重，且兩者之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，在IPF伴肺部感染患者中，高齡、高尿素氮水平、低鈉血癥以及合并胸腔積液的患者危險分層更高，提示預(yù)后不良。因此，我們在臨床上需提高針對以上高危因素的患者的早期識別并加以干預(yù)，有助于改善IPF合并肺炎患者的預(yù)后。

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