陳紅潔，費(fèi) 偉(.西南醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院口腔科，四川 成都 6007)

腺樣囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma，SACC)是來源于閏管儲(chǔ)備細(xì)胞的上皮源性惡性腫瘤，約占涎腺腫瘤的10%，其病程緩慢，具有局部侵襲、易侵犯神經(jīng)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的生物特性，患者可長(zhǎng)期帶瘤生存[1～3]。由于SACC浸潤(rùn)性極強(qiáng)及頭頸部位解剖的特殊性，手術(shù)切除范圍不確定，目前對(duì)于可切除的SACC的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)為主和術(shù)后輔助放射治療[4]，但臨床中有部分患者出于經(jīng)濟(jì)以及對(duì)放療并發(fā)癥的顧慮等原因，術(shù)后并未遵循醫(yī)囑配合放射治療。本文通過對(duì)我院頜面外科收治的52例晚期SACC患者進(jìn)行術(shù)后追蹤隨訪，從臨床特征、治療模式及預(yù)后等方面進(jìn)行回顧分析，以期探討手術(shù)聯(lián)合放療與單純手術(shù)的療效對(duì)比及其意義。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2006年1月至2012年1月來我科行手術(shù)治療的52例SACC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①均行手術(shù)治療并經(jīng)病理確診的晚期患者(按照 2002 年 AJCC涎腺惡性腫瘤的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，TNM 臨床分期為III、IVA期者)；②在研究入組時(shí)均無肺、骨、肝臟等遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；③完整的臨床及隨訪資料(包塊治療終點(diǎn)時(shí)間和終點(diǎn)狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有其他惡性腫瘤史及合并其他惡性腫瘤病史的患者，②合并器質(zhì)性心、肝、腎等重要臟器損傷者，③失訪病例，④治療前或者術(shù)后接受化療以及單純行放療者。其中男23例，女29例，年齡24～79歲，中位年齡44歲。原發(fā)部位：原發(fā)于大涎腺者約62.8%，其中頜下腺(34.6%)；原發(fā)于小涎腺者37.2%，其中腭部小涎腺(17.7%)。病理資料：按 1991 年 WHO涎腺腫瘤組織學(xué)的新分類標(biāo)準(zhǔn)，將獲得的 52例患者的組織切片重新分型，其中篩孔狀 31例、管狀型15例、實(shí)體型6例；按HE 染色后顯微鏡下觀察有無瘤細(xì)胞包繞神經(jīng)則判定為有神經(jīng)侵犯，神經(jīng)侵犯率為19.23%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)合術(shù)前查體及術(shù)后鏡下所見，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例(9.61%)。根據(jù)術(shù)后是否接受放療將其分為S+R組31例和S組21例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P> 0.05)，具有可比性。本次研究均征得患者及其家屬同意。

1.2治療方法S組：指定有豐富經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生進(jìn)行規(guī)范化治療，強(qiáng)調(diào)根治性切除原發(fā)病灶。術(shù)中應(yīng)盡量使用冰凍切片檢查以確保手術(shù)安全邊緣，追蹤切除受累神經(jīng)，將腫瘤有可能侵犯的周圍組織切除干凈。若術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)及冰凍切片陽(yáng)性者則同期行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。S+R組：手術(shù)方法同S組，術(shù)后聯(lián)合放射治療；放療時(shí)間為術(shù)后4～6周以內(nèi)；放療的平均劑量為(63.8±3.9)Gy，中位劑量為64.0 Gy。放療持續(xù)時(shí)間為(1.8±0.4)個(gè)月，中位時(shí)間為2.0個(gè)月。術(shù)后切緣陽(yáng)性或腫瘤殘存者6～7周需提高到66～70 Gy[6，7]。

1.3觀察指標(biāo)所有患者通過門診、電話、信訪的方式獲得隨訪資料。手術(shù)治療后第1年每3個(gè)月隨訪1次，治療后第2年每6個(gè)月隨訪1次，之后每12個(gè)月隨訪1次，直至死亡、失訪或至2016年12月30日。隨訪資料包括疾病狀態(tài) (復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)及生存狀態(tài)(總體生存) 等情況。中位隨訪期41個(gè)月 (29 ～ 60個(gè)月)，隨訪率96.15%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.3統(tǒng)計(jì)軟件完成。定性資料描述其組內(nèi)的例數(shù)與百分比，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；采用log-rank檢驗(yàn)比較組間總生存期；用多因素回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪情況患者入組時(shí)間從2006年1月起，隨訪至死亡、失訪或至2016年12月30日，入組后S組3例患者術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行姑息性化療，S+R組2例患者失訪，故上述5例患者不納入統(tǒng)計(jì)。中位隨訪時(shí)間為41個(gè)月。

2.2生存情況截至隨訪終止，死亡患者11例。S+R組為81.25%，單純手術(shù)為50.00%，手術(shù)聯(lián)合放療高于單純手術(shù)，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.021)；兩組患者總生存期的比較，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，兩組總生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.15，P= 0.0075)，見圖1。

圖1 47例SACC患者術(shù)后60個(gè)月累積生存曲線

2.3轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)共有11例患者 (23.4%)出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，15例(25.5%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(見表3)。其中，S+R組中4例(13.7%) 發(fā)生復(fù)發(fā)，均為原發(fā)部位復(fù)發(fā)，但均未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；復(fù)發(fā)時(shí)間24～57月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為41個(gè)月。5例 (17.2%) 發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移1例。S組中，7例 (38.9%) 發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移3例。7例(38.9%) 發(fā)生復(fù)發(fā)，其中1例為同側(cè)頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，余均為原發(fā)部位復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)時(shí)間3～54個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為19個(gè)月。7例復(fù)發(fā)患者中，4例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；隨訪中局部復(fù)發(fā)患者在本院再次手術(shù)3例，術(shù)后追加放療放療劑量為66.0 Gy，見表1。

表1 兩組復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率的比較 [n(%)]

2.4影響預(yù)后的多因素分析結(jié)果顯示，以預(yù)后結(jié)果為因變量，其他單因素分析有意義的因素為自變量(病理類型、治療方式、原發(fā)部位等)進(jìn)行多因素logistic回歸，并計(jì)算OR值及其95%的可信區(qū)間。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，不同的治療方式是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)發(fā)生的獨(dú)立影響因素(見表2)。單純手術(shù)相對(duì)于手術(shù)+術(shù)后放療，更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

表2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的多因素分析

3 討論

SACC生長(zhǎng)緩慢，局部浸潤(rùn)性強(qiáng)，可沿神經(jīng)、血管和骨髓腔生長(zhǎng)，可長(zhǎng)期帶瘤生存，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這些特殊的生物學(xué)行為使得其局部控制率欠佳。雖然在一個(gè)世紀(jì)以來，化療、放療和生物治療陸續(xù)出現(xiàn)，但NCCN頭頸癌治療指南 (2013年版)中指出，頭頸部腫瘤有多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜外轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性或腫瘤侵犯神經(jīng)血管時(shí)，仍考慮手術(shù)聯(lián)合放療的治療方案。晚期SACC由于其所在解剖位置及其特殊的生物學(xué)行為，影像學(xué)檢查(CT和MRI等)常常低估其病變范圍，若僅行單純的原發(fā)灶擴(kuò)大切除可能不足以根治腫瘤。目前對(duì)于可切除的SACC的治療方法首選手術(shù)切除并在術(shù)后輔助放療，期望通過此種綜合治療能有效控制甚至根治腫瘤，從而提高患者的生存率，降低復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。但我們發(fā)現(xiàn)，臨床上部分SACC患者及其家屬由于各種原因并未在術(shù)后予放療。探及原因，一方面是未深刻理解放療的重要性，存在術(shù)后的僥幸心理；另一方面出于對(duì)放療費(fèi)用及其并發(fā)癥的顧慮常造成SACC綜合序列治療的缺失。故本文對(duì)晚期SACC患者，從臨床特征、治療方法及預(yù)后等方面進(jìn)行回顧分析，以期探討手術(shù)聯(lián)合放療對(duì)晚期SACC的治療的意義。

本研究顯示，SACC最常累及頜下腺，腭部也較最常見，腫瘤可發(fā)生在所有的年齡階段，中老年較多，這與以往文獻(xiàn)研究相一致[8，9]。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果示S+R組五年生存率為71.25%，S組為50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合治療相比單純手術(shù)患者，術(shù)后5年生存率顯著提高。國(guó)際頭頸癌預(yù)后聯(lián)合會(huì)于2013年發(fā)表了包括美國(guó)在內(nèi)的頭頸外科等11個(gè)國(guó)際知名頭頸外科治療中心的生存率報(bào)道，以III期和IV期患者為主(占78%)4254例口腔癌患者5年總生存率為 56%，在本研究中，患者生存率明顯高于此結(jié)論，我們分析認(rèn)為這與SACC的特殊生物性相關(guān)——即使發(fā)生復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，仍可長(zhǎng)期帶瘤生存所致。

本研究中S+R組的患者手術(shù)切緣陽(yáng)性者9例均接受術(shù)后放療，其放療劑量平均為 67.9 Gy，中位隨訪 19 個(gè)月，無局部區(qū)域復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示觀察組復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均明顯低于對(duì)照組(P< 0.05)。較單純手術(shù)相比，SACC患者行手術(shù)加放療可以獲得很好的局控率，這與Garden等[10～12]的研究結(jié)果相一致。已有研究表明高能 X 線可引起SACC p65 信號(hào)傳導(dǎo)通路開放，聯(lián)合根治性手術(shù)仍有清除陽(yáng)性切緣殘留腫瘤的效果[13，14]。另外，放射治療還可以減少由于解剖部位帶來的限制，殺滅已經(jīng)侵犯到腫瘤外部或者沿神經(jīng)、血管擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還可以對(duì)淋巴引流的區(qū)域開展治療。盡管我們有充分的理由認(rèn)為晚期SACC進(jìn)行放射治療是有意義的，但其外照射放療范圍較大，治療周期較長(zhǎng)，治療次數(shù)多且易于放射性食管炎、放射性骨髓炎和涎腺功能喪失等并發(fā)癥，特別是體質(zhì)不佳的晚期腫瘤患者放射治療尤其受到限制。所以臨床上部分晚期腫瘤患者及其家屬認(rèn)為放射治療降低其生活質(zhì)量。近年來隨著放射治療的深入開展，三維適形和調(diào)強(qiáng)放療作為新技術(shù)在臨床上開始使用，可以在不減少靶區(qū)放射劑量的同時(shí)減少健側(cè)腮腺、顳頜關(guān)節(jié)以及咀嚼肌肉等正常組織的放射劑量，使得患者出現(xiàn)的并發(fā)癥降低，為此我們與腫瘤放療科加強(qiáng)協(xié)作和溝通，提倡綜合序列治療，提高SACC患者的生存質(zhì)量。

另外，對(duì)患者臨床資料從性別、年齡、病理類型、治療模式、手術(shù)切緣陽(yáng)性等方面進(jìn)行了單因素的分析，研究發(fā)現(xiàn)年齡和性別對(duì)患者局部控制率沒有影響。SACC對(duì)于神經(jīng)和血管的侵襲較常見，因此對(duì)于大涎腺惡性腫瘤患者具有術(shù)后放療指征的患者應(yīng)積極的采取以放射治療為主的綜合治療方案，提高患者局部控制率。之前多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道[15，16]，臨床分期是影響SACC預(yù)后的主要因素，本文研究對(duì)象均為晚期患者，故在此不特別討論。另外，單純放射治療的適應(yīng)癥多為病變不能手術(shù)切除的患者，本身伴全身轉(zhuǎn)移等高危因素[17～19]，因此對(duì)于單純放療治療的SACC患者排出在本研究之外不做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

根治性手術(shù)加常規(guī)術(shù)后放療可以提高腫瘤局部控制率，臨床工作強(qiáng)調(diào)放療治療對(duì)于SACC特別是術(shù)后邊緣陽(yáng)性患者的重要性，推廣根治性手術(shù)加常規(guī)術(shù)后放療的治療方案。

[1] Moskaluk CA.Adenoid cystic carcinoma：clinical and molecular features[J].Head Neck Pathol，2013，7：17-22.

[2] Wang X，Meng L，Hou T，et al.Tumours of the salivary glands in northeastern China：a retrospective study of 2508 patients[J].BritishJournalofOralandMaxillofacialSurgery，2015，53(2)：132-137.

[3] Wysocki PT，Izumchenko E，Meir J，et al.Adenoid cystic carcinoma：emerging role of translocations and gene fusions：[J].Oncotarget，2016，7(40)：66239-66254.

[4] Gao M，Hao Y，Huang MX，et al.Clinicopathological study of distant metastases of salivary adenoid cystic carcinoma[J].International Journal of Oral & Maxillofacial Surgery，2013，42(8)：923-928.

[5] 劉睿.腹腔鏡經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)治療低位直腸癌的療效比較[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2017，14(6)：123-125.

[6] Chau NG，Hotte SJ，Chen EX，et al.A phase II study of sunitinib in recurrent and/or metastatic adenoid cystic carcinoma(ACC)of the salivary glands：current progress and challenges in evaluating molecularly targeted agents in ACC[J].Ann Oncol，2012，23(6)：1562-1570.

[7] 黃育萌，王穎，李勇，等.不同放療劑量對(duì)人唾液腺腺樣囊性癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[J].上?？谇会t(yī)學(xué)，2016，25(4)：403-408.

[8] Triantafillidou K，Dimitrakopoulos J，Iordanidis F，et al.Management of adenoid cystic carcinoma of minor salivary glands [J].J Oral Maxillofac Surg，2006，64(7)：1114-1120.

[9] Balamucki CJ，Amdur RJ，Werning JW，et al.Adenoid cystic carcinoma of the head and neck [J].Am J Otolaryngol，2012，33(5)：510-508.

[10]Tanvetyanon T，F(xiàn)isher K，Caudell J，et al.Adjuvant chemoradiotherapy versus with radiotherapy alone for locally advanced salivary gland carcinoma among older patients[J].Head & Neck，2015，38(6)：863-870.

[11]樂飛，羅文政，唐億華.手術(shù)聯(lián)合放療治療腮腺腺樣囊性癌的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10(35)：15-17.

[12]Gurney TA，Eisele DW，Weinberg V.Adenoid cystic carcinoma of the major salivary gland treated with surgery and radiation [J].Laryngoscope，2005，115(7)：1278-1282.

[13]Zeidan Y H，Shultz D B，Murphy J D，et al.Long-term outcomes of surgery followed by radiation therapy for minor salivary gland carcinomas[J].Laryngoscope，2013，123(11)：2675-2680.

[14]葛明華，王佳峰，夏慶民，等.涎腺腺樣囊性癌76例預(yù)后因素分析[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2012，47(3)：202-206.

[15]Shultz DB，Zeidan YH，Murphy JD，et al.Radiotherapy for adenoid cystic carcinomas of the head and neck：clinical outcomes and patterns of failure[J].Journal of Radiation Oncology，2014，3(1)：49-56.

[16]侯帥，張辰宇，陶冶，等.294例老年人腺樣囊性癌的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[J].中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志，2016，14(2)：96-98.

[17]Zeidan YH，Shultz DB，Murphy JD，et al.Long-term outcomes of surgery followed by radiation therapy for minor salivary gland carcinomas [J].Laryngoscope，2013，123(11)：2675-2680.

[18]Mao MH，Zhang JG，Zheng L，et al.The incidence of radioepidermitis and the dose-response relationship in parotid gland cancer patients treated with125I seed brachytherapy[J].Strahlentherapie Und Onkologie，2015，191(1)：26-33.

[19]姚秀，顧玲，劉穎，等.125I放射粒子植入治療頜面部性惡性腫瘤43例療效分析[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2016，32(2)：220-224.