但 杰，王 健，王永洪，朱明杰，彭 忠，蔣鴻元，陳 雷(四川省樂山市人民醫(yī)院胃腸外科，四川 樂山 614000)

目前，根治性手術(shù)仍然是治療直腸惡性腫瘤其最主要治療手段。然而，據(jù)文獻(xiàn)報[1]，直腸癌根治性手術(shù)后仍然可能有20%～25%的患者發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移成為導(dǎo)致患者死亡的重要原因[2]。早期發(fā)現(xiàn)和治療直腸癌肝轉(zhuǎn)移是提高患者生存的重要手段。本文回顧性分析樂山市人民醫(yī)院2010～2016年327例行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者的臨床及隨訪資料。篩選腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移的危險因素，分析影響和改善肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1一般資料收集 327例行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者的臨床及隨訪資料，其中男 176例，女151例；中位年齡 63歲(34～83歲)。術(shù)后肝臟轉(zhuǎn)移經(jīng) CT、MRI等影像學(xué)證據(jù)需動態(tài)觀察確診，記錄時間以首次影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)時間為準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者首次入院均接受標(biāo)準(zhǔn)的腹腔鏡直腸癌根治術(shù)，術(shù)前均未行新輔助治療，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，切緣陰性(R0，術(shù)后病理學(xué)資料完整。②根治性手術(shù)后半年后再發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肛管癌、多原發(fā)結(jié)腸癌、家族性腺瘤性息肉病、同時或既往患其他惡性腫瘤。②術(shù)后半年內(nèi)有肝臟轉(zhuǎn)移或腸道復(fù)發(fā)病灶患者。

1.2隨訪術(shù)后采用門診和電話方式進(jìn)行隨訪，常規(guī)隨訪為I期患者每半年一次，Ⅱ～Ⅲ期患者術(shù)后每 3個月 1次，共3年，以后每半年1次。隨訪內(nèi)容包括腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況以及肝轉(zhuǎn)移患者的生存情況。隨訪終點為患者死亡或隨訪時間截至 2016年 12月 31日。

1.3觀察指標(biāo)選擇10項可能影響腹腔鏡直腸癌根治術(shù)術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的危險因素，包括患者年齡、術(shù)前腸梗阻、術(shù)前移，術(shù)后是否化療。選擇 8項因素分析腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后影響因素，包括患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級，術(shù)前 CEA水平、腫瘤浸潤深度、脈管和神經(jīng)受侵、是否切除肝轉(zhuǎn)移瘤

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用 SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算并繪制肝轉(zhuǎn)移生存曲線；多因素分析采用 Logistic回歸模型或 COX逐步回歸模型。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組 327例患者獲得隨訪，327例患者中位隨訪時間為31個月(7～46個月)。手術(shù)患者年齡為(65±8)歲。TNM分期Ⅰ期32例，Ⅱ期98例，Ⅲ期197例。隨訪期間肝轉(zhuǎn)移81例。術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的中位時間為16個月。肝轉(zhuǎn)移的患者生存時間為(18±7)個月，3年累積生存率為22.6%；未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者生存時間為(36±8)個月，3年累積生存率為75.3%；兩者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.314，P< 0.05)。見圖1。多因素分析結(jié)果顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素(OR=3.271，P< 0.05)，見表1。術(shù)前CEA水平>5 μg/L和是否切除肝轉(zhuǎn)移瘤是影響肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素(HR=11.362，9.964，P< 0.05)，見表2。

表1 影響327例直腸癌患者前切除術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的多因素分析

圖1 患者生存情況比較

表2 影響81例腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后異時性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

肝臟是直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最主要的部位，超過半數(shù)的直腸癌患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[3]，異時性肝轉(zhuǎn)移是指直腸腫瘤原發(fā)病灶切除術(shù)后>6個月出現(xiàn)的肝臟轉(zhuǎn)移。本組異時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為24.7%。Manfredi等[4]統(tǒng)計分析了近30年數(shù)千例大腸癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者肝轉(zhuǎn)移多在3年內(nèi)發(fā)生，而且與原發(fā)腫瘤的TNM分期、大小、及腫瘤的組織學(xué)類型密切相關(guān)。

癌胚抗原(CEA)是大腸癌細(xì)胞分泌的膜糖蛋白，作為免疫球蛋白超家族中的一員，具有粘附分子的特性和抗腫瘤細(xì)胞凋亡作用，增加腫瘤細(xì)胞粘附并滯留于肝臟的機(jī)會其表達(dá)水平與大腸癌的病理分期呈正相關(guān)。既往文獻(xiàn)報道CEA的升高是影響結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的重要因素[5，6]。Cady等[7]認(rèn)為術(shù)前CEA明顯升高的直腸癌患者的肝臟或其他器官可能已經(jīng)存在微小的轉(zhuǎn)移，只是暫時未被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過手術(shù)的刺激、免疫功能的低下，術(shù)后轉(zhuǎn)移灶加速生長而被發(fā)現(xiàn)，此類患者的預(yù)后往往較差。蔡三軍等[8]研究發(fā)現(xiàn)患者CEA>100 μg/L者行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后5年生存率為7.83%；而CEA≤100 μg/L者行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后5年生存率為26.69%。而本研究提示CEA升高肝轉(zhuǎn)移率更高，結(jié)果與上述研究結(jié)果相似。

腫瘤的低分化也是影響大腸癌預(yù)后與發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移的危險因素之一[9]。呂洋等報道[10]組織學(xué)分化程度與患者術(shù)后生存相關(guān)，低分化的患者生存率明顯低于高中分化患者：5年生存率分別為84.0%、62.3%、45.7%，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。還有國內(nèi)學(xué)者報道[11]，低分化腫瘤侵及靜脈患者術(shù)后5年內(nèi)27%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而無靜脈受侵僅為6%。表明組織分化程度約低，越容易侵犯靜脈。越容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

多因素分析顯示淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是術(shù)后發(fā)生異時性肝臟轉(zhuǎn)移的重要因素。吳媛媛等[12]對大腸癌無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者與肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率密切相關(guān)，并且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)的增加，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率也增加，Mukai等報道[13]，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，其腫瘤細(xì)胞的克隆性生長能力更強(qiáng)，更容易在血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)中傳播，從而更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。池澈等[14]研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌患者中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量越多，預(yù)后越差。本研究表明，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，手術(shù)過程中應(yīng)規(guī)范化清掃淋巴結(jié)，未經(jīng)新輔助治療的病人術(shù)后如第一次病檢未找到12枚淋巴結(jié)，建議復(fù)檢。

手術(shù)完全是能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法[15]，然而能接受手術(shù)的患者僅占15%左右，肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、體積、位置、累及的肝葉數(shù)、病人的身體條件等都是影響手術(shù)切除的重要因素。因此，直腸癌術(shù)后早期密切隨訪觀察，及時發(fā)現(xiàn)早期肝臟轉(zhuǎn)移病灶，有利于提高肝臟病灶的切除率。對于肝臟轉(zhuǎn)移病灶較大的患者采用新輔助化療[16]可以使腫瘤縮小、降低其分級，有利于切除，現(xiàn)已被人們所廣泛接受。本研究顯示肝臟轉(zhuǎn)移瘤行手術(shù)切除后能使患者生存期明顯延長，改善患者的預(yù)后。

本研究為回顧性研究，手術(shù)方式和手術(shù)操作規(guī)范化、精準(zhǔn)化存在差異，隨訪資料也有不完善的地方，導(dǎo)致了和以往文獻(xiàn)報道的差別，所以腹腔鏡直腸癌術(shù)后異時性肝轉(zhuǎn)移危險因素及其預(yù)后不良影響因素的最終結(jié)論，尚需通過大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗證。但是我們有必要對于具有上述高危危險因素患者應(yīng)重點隨訪，及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，采取合理治療方案改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存時間。

[1] Chang Gj，Kaiser Am，Mills S，et al. Practice parameters for the management of coloncancer[J].Discolon Rectum，2012，55：831-843.

[2] Tao Q，Chan AT.Nasopharyngeal carcinoma：molecular pathogenesis and therapeutic developments[J].Expert reviews in molecular medicine，2007，9(12)：1-24.

[3] Dong H，Tang J，Li LH，et al.Serum carbohydrate antigen 19-9 as an indicator of liver metastasis in colorectal carcinoma cases [J].Asian pac J Cancer Prev，2013，14(2)：909-913.

[4] Manfredi S，Lepage C，Hatem C.Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer[J].Ann Surg，2006，244(2)：254-259.

[5] 汪鑫.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合序貫介入治療的臨床研究[D].安徽醫(yī)科大學(xué)，2016.

[6] 任鏡清，周志偉，萬德森，等.結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素和多因素分析[J].癌癥，2006，24(5)：591-595.

[7] Alessandro P，Richard D，Schulick A.Surgical Margin in Hepatic Resections for Colorectal Metastasis：Should We Care[J].Current Colorectal Cancer Reports，2016，12 (3)：180-187.

[8] 蔡三軍，管祖慶，徐燁，等.大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后因素 [J].中國癌癥雜志，2001，11(5)：459-461.

[9] Topai B，Roskams T，F(xiàn)every J，et al.Aggregated colon cancer cells Have a higher Metastaticefficiency in the liver compared with nonaggregated cells；an experimental study[J].Surgres，2003，112(1)：31-37.

[10]呂洋，趙波.大腸癌383例的臨床病理及預(yù)后分析[J].中華腫瘤防治雜志，2007，14(8)：613-616.

[11]寧日旭.大腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)研究[D].大連醫(yī)科大學(xué)，2010.

[12]吳嬡嬡，王寧菊.大腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床相關(guān)因素分析[J].夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，31(1)：58-60.

[13]Mukai M，Sato B，Kimura C，et al，predicting recurrence and metastasis of stageⅢcolorectal cancer with lymph node metastasis[J].Oncolrep，2004，12(6)：1301-1304.

[14]池澈，韓秀芳，楊智文，等.血清癌胚抗原癌巢肥大細(xì)胞對評估結(jié)直腸癌患者個體化治療和預(yù)后判定的意義[J].臨床醫(yī)藥實踐，2015，24(3)：184-186.

[15]路娜，王雅棣.局部治療手段在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的價值[J].世界華人消化雜志，2017，25(19)：1705-1713.

[16]]Giammaria F，Donatella S，Camillo A，et al.Multidisciplinary approach of colorectal cancer liver metastases[J].World Journal of Clinical Oncology，2017，8(3)：190-202.