譚文用，鄒曉毅，周沐科，鐘 強(.四川省通江縣中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 通江 66700；.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 6004；.四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 6004)

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死為特征的神經(jīng)內(nèi)科疾病，60歲以上老年人發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)為運動遲緩、姿勢步態(tài)障礙、肌強直、靜止性震顫等運動癥狀，以及神經(jīng)心理障礙等非運動癥狀[1]。藥物治療為PD的主要治療方法，普拉克索是目前臨床應(yīng)用較多的非麥角堿類多巴胺受體激動劑，神經(jīng)節(jié)苷脂具有促進神經(jīng)再生作用，兩者聯(lián)合使用可有改善PD患者炎癥癥狀和運動癥狀，提高治療總有效率[2]。但關(guān)于兩者對于PD患者非運動癥狀作用的研究相對較少，本研究探討神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合鹽酸普拉克索對PD患者非運動癥狀及血清神經(jīng)損傷因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2012年5月至2017年5月四川省通江縣中醫(yī)院及四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的104例PD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，為原發(fā)性PD；②均伴有情緒障礙和睡眠障礙，部分患者同時合并自主神經(jīng)或感覺障礙，合并抑郁患者符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-IV)中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，合并焦慮患者符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)(CCMD-3)中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，合并睡眠障礙的患者符合國際睡眠障礙分型修訂版(ICSD-R)中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③伴有療效減退、運動波動、開關(guān)現(xiàn)象；④已采用復(fù)方多巴或左旋多巴治療，未采用托卡朋、恩他卡朋等藥物治療；⑤患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴重心功能、肺功能、肝腎功能異常者；②伴有腦出血、老年癡呆、精神異常者；③非原發(fā)性PD者；④對研究所涉及藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組各52例。觀察組男28例，女24例，年齡52～84歲，[(65.57±5.32)歲]，病程1.65～20年[(6.15±4.22)年]，H-Y分級：1.5～3級45例，4級7例，帕金森病評分量表(UPDRS)總評分：24～119分[(52.85±23.36)分]。對照組男29例，女23例，年齡50～82歲[(65.13±5.44)歲]，病程1.60～21年[(6.42±4.35)年]，H-Y分級：1.5～3級43例，4級9例，帕金森病評分量表(UPDRS)總評分：23～121分[(53.31±23.48)分]。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法對照組給予多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930198)治療，起始劑量125 mg/d，逐漸增大劑量至750 mg/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予鹽酸普拉克索(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110069)治療，起始劑量0.375 mg/d，第2周末增至0.75 mg/d，依據(jù)患者耐受性以及癥狀改善情況逐漸增加劑量，最高劑量為1 mg/d，每日分3次口服。同時靜脈滴注神經(jīng)節(jié)苷脂(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060422)30 mg，每日2次。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3觀察指標(biāo)治療前后分別采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評價兩組患者情緒障礙，采用簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評價患者認知障礙，采用匹茲堡睡眠指數(shù)量表(PSQI)、Epworth嗜睡程度評價表(ESS)、帕金森病睡眠量表(PDSS)評價兩組患者睡眠障礙，觀察并記錄兩組流汗、便秘、口干、疼痛、痙攣等自主神經(jīng)癥狀和感覺異常癥狀，統(tǒng)計兩組治療前后自主神經(jīng)障礙和感覺障礙發(fā)生率。治療前后抽取患者空腹外周血4～5 ml，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清胱抑素C(Cys C)、中樞神經(jīng)特異蛋白(S-100B)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗進。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后情緒認知情況比較兩組治療前HAMA、HAMD和MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療后觀察組HAMA、HAMD評分均低于對照組，MMSE評分高于對照組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后情緒認知變化 (分)

1)與治療前比較，P< 0.05；2)與對照組比較，P< 0.05

2.2兩組治療前后睡眠障礙比較治療前兩組PSQI、ESS和PDSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療后觀察組PSQI、ESS評分低于對照組，PDSS評分高于對照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后睡眠障礙比較 (分)

1)與治療前比較，P< 0.05；2)與對照組比較，P< 0.05

2.3兩組治療前后自主神經(jīng)和感覺障礙比較治療前兩組自主神經(jīng)障礙和感覺障礙發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療后觀察組自主神經(jīng)障礙和感覺障礙發(fā)生率低于對照組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組治療后自主神經(jīng)和感覺障礙比較 [n(%)]

1)與治療前比較，P< 0.05；2)與對照組比較，P< 0.05

2.4兩組治療前后血清CysC、S-100B、NSE水平比較治療前兩組血清Cys C、S-100B、NSE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療后觀察組血清Cys C、S-100B、NSE水平顯著低于對照組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血清Cys C、S-100B、NSE水平比較

1)與治療前比較，P< 0.05；2)與對照組比較，P< 0.05

3 討論

PD在臨床上有震顫麻痹、特發(fā)性帕金森病等多種命名，是高發(fā)于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)病變疾病，目前致病原因尚不明確，可能與環(huán)境、年齡、遺傳、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。多巴胺能神經(jīng)元病變、紋狀體多巴胺含量明顯降低、神經(jīng)元細胞內(nèi)出現(xiàn)路易小體是PD主要病理學(xué)改變[7，8]。目前PD治療主要通過補充多巴胺，多巴胺受體激動劑同多巴胺有相似分子構(gòu)象，可增強對多巴胺能刺激，維持平衡狀態(tài)[9]。普拉克索屬于非麥角類多巴胺受體激動劑，可選擇性作用于多巴胺D2受體，不僅可改善PD患者運動癥狀，還能緩解患者抑郁、焦慮等不良情緒，但普拉克索不能從根本上阻止或逆轉(zhuǎn)多巴胺神經(jīng)元病變，且長期服藥會加重不良反應(yīng)[10]。

神經(jīng)節(jié)苷脂是含唾液酸的膜磷脂，可通過促進膜蛋白質(zhì)磷酸化、結(jié)合鈣離子防止其內(nèi)流而使膜維持穩(wěn)定狀態(tài)[11]。此外，神經(jīng)節(jié)苷脂是大腦特有的一種肽能神經(jīng)營養(yǎng)物，通過提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素以及輔酶前體以促進蛋白質(zhì)合成、神經(jīng)元分化再生、減輕神經(jīng)細胞水腫、清除氧自由基、修復(fù)損傷神經(jīng)元，廣泛用于腦梗死、腦出血、腦水腫等腦損傷的治療[12]。

抑郁和焦慮是PD非運動癥狀中最常見表現(xiàn)，PD患者中抑郁發(fā)生率高達90%，焦慮發(fā)生率高達50%，造成抑郁和焦慮等情緒障礙的具體原因尚無定論，但考慮可能與多巴胺含量減少有關(guān)，因此多巴胺遞質(zhì)含量增加可較好緩解PD患者抑郁、焦慮癥狀[13]。多巴絲肼片是左旋多巴和芐絲肼的復(fù)合制劑，可轉(zhuǎn)化為DA作用于DA受體，并代謝為去甲腎上腺素和苯丙胺發(fā)揮藥理作用。普拉克索可選擇性作用于D2、D3受體，D3受體的激活可幫助調(diào)控PD患者情緒障礙。神經(jīng)節(jié)苷脂可修復(fù)多巴胺神經(jīng)元功能，使多巴胺正常釋放。本研究在多巴絲肼片治療基礎(chǔ)上，采用神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合普拉克索治療PD患者，結(jié)果顯示，治療后觀察組HAMA、HAMD評分均顯著低于對照組，MMSE評分顯著高于對照組，提示神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合普拉克索能更有效改善PD患者抑郁與焦慮癥狀，提高患者認知能力。PD患者中睡眠障礙發(fā)生率60%～98%，其主要發(fā)生原因是大腦中樞結(jié)構(gòu)內(nèi)的腦橋被蓋核、藍斑、黑質(zhì)神經(jīng)核團損傷導(dǎo)致喚醒系統(tǒng)失衡，而該激活系統(tǒng)與多巴胺能神經(jīng)元密切相關(guān)[14]。睡眠障礙患者臨床表現(xiàn)為白天嗜睡過度、失眠、早醒、入睡困難等。本研究通過PSQI、ESS和PDSS量表評價PD患者睡眠障礙，結(jié)果顯示，治療后觀察組PSQI和ESS評分顯著低于對照組，PDSS評分顯著高于對照組，說明神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合普拉克索可有效提高睡眠整體質(zhì)量，縮短入睡時間、延長夜間睡眠時間、改善白天嗜睡情況。此外，自主神經(jīng)功能障礙和感覺障礙也屬于PD非運動癥狀，本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后自主神經(jīng)障礙改善率和感覺障礙改善率顯著高于對照組，提示神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合普拉克索更有利于自主神經(jīng)功能障礙各感覺障礙的改善，這主要與神經(jīng)節(jié)苷脂具有促進神經(jīng)細胞再生、恢復(fù)神經(jīng)功能有關(guān)。

Cys C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，經(jīng)腎小球濾過，是反應(yīng)腎小球濾過率變化的標(biāo)志物。最近有研究發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病常伴有明顯的Cys C水平升高，且相對于無認知功能障礙的患者，具有認知功能障礙的患者血清Cys C水平明顯較高[15，16]。S-100B是一類酸性鈣結(jié)合蛋白，在膠質(zhì)細胞中含量豐富，PD患者免疫功能異常和炎癥反應(yīng)所致的神經(jīng)損傷會使S-100B釋放入血，引起血清S-100B水平升高。NSE是存在于神經(jīng)細胞或神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中的酶類，當(dāng)腦組織受損時，NSE由細胞釋放入血，引起血清NSE水平升高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后血清Cys C、S-100B和NSE水平均明顯下降，且觀察組下降幅度顯著大于對照組，以上提示神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合普拉克索對于多巴胺能神經(jīng)元具有較好保護作用。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合普拉克索可有效改善PD患者非運動癥狀，包括情緒障礙、認知障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)障礙以及感覺障礙，并通過減少血清Cys C、S-100B和NSE水平起到神經(jīng)元保護作用。

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