蘇 英，黃 睿，羅永杰 ，2(.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 60072)

帕金森病(parkinson’s disease，PD)非運動癥狀近年來受到廣泛的關(guān)注，其中睡眠障礙，便秘和認(rèn)知損害發(fā)生率最高[1]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時也給家屬及社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(Parkinson’s disease with mild cognitive impairment，PD-MCI)不僅影響患者的生存質(zhì)量，也是PD進(jìn)展為帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)的危險因素。對PD-MCI全面研究不僅可為早期識別可轉(zhuǎn)化為PDD的PD患者提供生物學(xué)標(biāo)記物，也為PD-MCI及PDD的早期干預(yù)提供有利依據(jù)。PD-MCI主要以執(zhí)行功能、視空間能力、注意力及工作記憶力、語言、記憶力損害等多個方面認(rèn)知功能損害為主[2]。國內(nèi)外已有大量學(xué)者對PD-MCI的特點及相關(guān)因素進(jìn)行研究，但尚未達(dá)成一致結(jié)論。本研究采用橫斷面調(diào)查方法，探討不同發(fā)病年齡段PD患者認(rèn)知損害特點及影響因素，為臨床上早期識別并治療PD-MCI提供有效依據(jù)，以降低PDD的發(fā)生率，從而提高患者生活質(zhì)量及減輕照料者負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年6月至2017年5月在四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診及住院的140例PD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合國際運動障礙協(xié)會(Movement Disorder Society，MDS)2015年推出的PD臨床診斷新標(biāo)準(zhǔn)[3]；排除標(biāo)準(zhǔn)：①MDS工作組所擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷為PDD；②感染、藥物、腦血管病等導(dǎo)致的繼發(fā)性帕金森病綜合征及多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等帕金森病疊加綜合征；③有其他可解釋認(rèn)知功能損害的原因(例如譫妄、中風(fēng)、重度抑郁、代謝異常、藥物副作用或腦外傷；④臨床醫(yī)師認(rèn)為PD相關(guān)的伴隨癥狀可顯著影響認(rèn)知功能檢測(例如運動損害或重度焦慮、抑郁、日間過度嗜睡或精神疾病)。所有PD患者均簽署知情同意書，并獲四川省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。其中14例患者符合上述PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)為很可能的PDD，其余126例患者中，男75例(59.5%)，女51例(40.5%)，年齡37～85歲[(65.27±9.34)]，病程1～30年[(5.33±4.84)年]，小學(xué)及以下文化42例(33.4%)，中學(xué)文化46例(36.5%)，?？萍耙陨衔幕?8例(30.2%)。

1.2PD-MCI診斷及入組標(biāo)準(zhǔn)PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①患者或知情者報告，或臨床醫(yī)師觀察到，在 PD 的基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能的衰退；②客觀檢查存在 MCI 的證據(jù)，如蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA) 評分<24 分[6]；③簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE) 評分：文盲> 17 分，小學(xué)> 20分，中學(xué)或以上>24 分；④日常生活能力基本保持正常。以發(fā)病年齡<50歲作為早發(fā)型PD患者，≥65歲作為晚發(fā)型PD患者，≥50歲且<65歲作為中間型PD患者。按照上述標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合PD患者發(fā)病年齡分為早發(fā)型PD-MCI組13例(9.3%)、早發(fā)型帕金森病不伴認(rèn)知功能障礙(PD-NCI)組10例(7.1%)、中間型PD-MCI組35例(25.0%)、中間型PD-NCI組20例(14.3%)和晚發(fā)型PD-MCI組30例(64.3%)、晚發(fā)型PD-NCI組18例(12.9%)。

1.3研究方法①一般臨床資料的收集：包括年齡、性別、發(fā)病年齡、教育程度、病程、左旋多巴等效劑量(LED)等。②運動評估：PD 患者病情測定采用統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分(UPDRS III)和Hoehn-Yahr(H-Y)分期。③神經(jīng)心理評估：采用MMSE和MoCA(北京版)對PD患者進(jìn)行全面認(rèn)知功能評估；Hopkins詞語學(xué)習(xí)測驗修訂版(HVLT-R)評價PD患者記憶功能，本研究只統(tǒng)計短時自由回憶及20分鐘后延遲自由回憶數(shù)目；數(shù)字廣度測試(順背和倒背)評價患者注意力及工作記憶力；連線測驗(TMT-A和TMT-B)評價患者執(zhí)行功能；言語流暢性測試(VFT)評價患者語言表達(dá)能力；采用畫鐘測驗(CDT)(Sunderland版本)：評價患者視空間能力；漢密爾頓抑郁、焦慮量表(HAMD、HAMA)對 PD 患者進(jìn)行抑郁、焦慮評估；愛潑沃斯思嗜睡量表(ESS)評估PD患者白天嗜睡程度；RBD睡眠量表(SQ)評估是否存在快速眼球運動睡眠行為障礙(RBD)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法運用 SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本總體方差齊時采用t檢驗，總體方差不齊采用t′檢驗，不符合正態(tài)分布時用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；分析早發(fā)型、中間型及晚發(fā)型PD-MCI組患者M(jìn)oCA評分和潛在影響因素之間的相關(guān)性采用Logostic進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各發(fā)病年齡段PD-MCI發(fā)生率140例PD患者中，有78例(55.71%)伴有輕度認(rèn)知功能障礙(PD-MCI)，有48例(34.29%)PD-NCI，有14例(10%)伴有癡呆(PDD)。晚發(fā)型、早發(fā)型、中間型PD患者的MCI發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

2.2不同發(fā)病年齡段PD-MCI組與PD-NCI組各認(rèn)知域得分比較早發(fā)型PD-MCI患者主要以記憶力損害為主，包括短時記憶及延遲記憶。中間型PD-MCI在各認(rèn)知域均有損害，各亞類間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。晚發(fā)型PD-MCI患者以執(zhí)行功能及短時記憶損害為主，見表1～表3。

表1 早發(fā)型PD-MCI和早發(fā)型PD-NCI各認(rèn)知域得分比較 (分)

表2 中間型PD-MCI和中間型PD-NCI各認(rèn)知域得分比較 (分)

*為t′值，其余為t值

表3 晚發(fā)型PD-MCI和晚發(fā)型PD-NCI各認(rèn)知域得分比較 (分)

2.3PD-MCI組和PD-NCI組一般臨床資料比較

早發(fā)型PD-MCI組及PD-NCI組在受教育時間、病程、LED、Hoehn-Yahr 分期、UPDRS-II、UPDRS-III、HAMD、HAMA、ESS、RBD、ADL、PDQ-39方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；中間型PD-MCI組較中間型PD-NCI組，患者受教育時間更短、左旋多巴等效劑量更大、抑郁程度更重(P< 0.05)；晚發(fā)型PD-MCI患者組較晚發(fā)型PD-NCI組患者受教育時間更短、運動癥狀更明顯、焦慮及抑郁情緒更重、白天嗜睡更容易發(fā)生(P< 0.05)。見表4、表5。

表4 中間型PD-MCI和PD-NCI單因素比較

2.4Logistic回歸分析早發(fā)型、中間型及晚發(fā)型PD-MCI組患者M(jìn)oCA評分和有意義的影響因素之間的相關(guān)性采用Logostic進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示影響中間型及晚發(fā)型帕金森病認(rèn)知功能的主要影響因素為受教育時間；其次中間型PD患者認(rèn)知功能與抑郁程度相關(guān)；晚發(fā)型PD患者認(rèn)知功能與焦慮情緒相關(guān)。見表6、表7。

表5 晚發(fā)型PD-MCI和PD-NCI單因素比較

表6 中間型PD-MCI危險因素的Logostic回歸分析結(jié)果

表7 晚發(fā)型PD-MCI危險因素的Logostic回歸分析結(jié)果

3 討論

PD在我國65歲以上人群中總體患病率為1.7%[7]，多數(shù)研究以50歲以下年齡段作為早發(fā)型PD[8,9]。本研究首次討論了不同發(fā)病年齡段PD-MCI的特點及相關(guān)影響因素。采用MoCA 23/24分篩查MCI的敏感度(92%)和特異度(78%)可獲得最佳平衡，高于MMSE 29/30分(P< 0.001)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)55.71%患者符合PD-MC診斷標(biāo)準(zhǔn)，與國外報道相似[11]，其中早發(fā)型PD-MCI為48.15%，中間型PD-MCI為56.45%，晚發(fā)型PD-MCI為58.82%，三者發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。早發(fā)型PD-MCI患者主要以記憶力損害為主，包括短時記憶及延遲記憶，其次為復(fù)雜的執(zhí)行功能受損，在注意力及工作記憶力、視空間能力、語言、簡單的執(zhí)行功能方面未見明顯損害。中間型PD-MCI在各認(rèn)知域均有損害，按照得分率高低損害嚴(yán)重程度依次為短時記憶、執(zhí)行功能、延遲記憶、語言、視空間能力、注意力及工作記憶力。晚發(fā)型PD-MCI患者以執(zhí)行功能及短時記憶損害為主，其次為視空間能力、注意力及工作記憶力，而延遲記憶及語言未見明顯損害?？梢缘贸鲇洃浟皥?zhí)行功能損害是PD-MCI最常見的認(rèn)知損害類型，這與國內(nèi)外報道相似[12，13]。導(dǎo)致PD-MCI患者出現(xiàn)上述認(rèn)知功能障礙的原因主要包括：①大腦皮質(zhì)萎縮：研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者在左側(cè)島葉、左前額及左中顳葉區(qū)域有明顯的灰質(zhì)萎縮，控制年齡，教育、心血管疾病危險因素后行多元回歸分析得出左側(cè)島葉灰質(zhì)萎縮與執(zhí)行-注意功能障礙呈顯著正相關(guān)，這些區(qū)域灰質(zhì)萎縮出現(xiàn)在PD早期階段，可能作為預(yù)測帕金森病癡呆的生物標(biāo)記物[14]。②腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變：帕金森病的黒質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元顯著丟失，黒質(zhì)紋狀體多巴胺能通路變性直接導(dǎo)致了運動癥狀，越來越多的證據(jù)表明多巴胺消耗從運動區(qū)域延伸到皮質(zhì)紋狀體區(qū)域，從而影響了大腦皮層參與認(rèn)知任務(wù)的執(zhí)行。有學(xué)者得出紋狀體多巴胺去神經(jīng)支配及島葉D2受體缺失可導(dǎo)致PD-MCI，其中對執(zhí)行功能損害尤為突出[15]，也有研究顯示PD患者認(rèn)知功能的損害可能與多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常相關(guān)[16]。③異常蛋白沉積：一項前瞻性隊列研究指出基線水平較低的腦脊液Aβ1-42與認(rèn)知功能的減退相關(guān)，而降低的Aβ1-42是帕金森病認(rèn)知功能障礙的獨立預(yù)測因子[17]。α突觸核蛋白是路易小體的主要成分，最近一篇研究報道腦脊液降低的α 突觸核蛋白濃度將提示會帕金森病早期認(rèn)知損害，特別是執(zhí)行-注意能力的減退[18]。雖然目前大量研究發(fā)現(xiàn)了PD伴認(rèn)知障礙的不同類型生物學(xué)標(biāo)志物，包括腦脊液、影像學(xué)、神經(jīng)電生理、遺傳、血液等，但大多缺乏特異性，還需得到進(jìn)一步研究。

PD-MCI影響因素較多，本研究單因素分析得出中間型PD-MCI患者受教育時間短、左旋多巴等效劑量大、抑郁程度重更容易發(fā)生輕度認(rèn)知損害，晚發(fā)型PD-MCI患者認(rèn)知損害與受教育時間短、運動癥狀明顯、焦慮抑郁程度重相關(guān)。兩組患者輕度認(rèn)知功能損害與年齡、病程、性別、快速眼球運動睡眠行為障礙無相關(guān)性。多因素Logostic回歸分析顯示受教育時間短是中間型PD-MCI及晚發(fā)型PD-MCI共同的獨立危險因素，其次中間型PD-MCI獨立危險因素還包括抑郁，而焦慮則是晚發(fā)型PD-MCI的獨立危險因素。Santangelo等[19]研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者與PD-NCI患者在年齡、發(fā)病年齡、病程上無統(tǒng)計學(xué)差異，而PD-MCI患者受教育時間顯著低于PD-NCI患者。一項納入65 例 PD 患者，結(jié)果得出PD-MCI 組患者發(fā)病年齡顯著高于 PD-NCI 組(P<0.05)，受教育程度顯著低于 PD-NCI 組(P< 0.05)，2組患者性別及病程無統(tǒng)計學(xué)差異[20]。研究報道抑郁癥在早發(fā)型PD患者中最常見，其次常見于中間型PD患者(早發(fā)型48.3%vs中間型35.1%vs晚發(fā)型22.1%，P< 0.001)[21]，PD合并抑郁的患者存在從腹側(cè)被蓋區(qū)到額葉的多巴胺能傳導(dǎo)通路的破壞[22]，可能是發(fā)生MCI的病理生理學(xué)機制。焦慮在晚發(fā)型PD患者中更常見[23]，研究認(rèn)為[24]，在控制年齡、教育和運動癥狀嚴(yán)重程度后，伴有焦慮的PD患者認(rèn)知功能損害是不伴焦慮患者的3倍，且伴有焦慮的PD患者在記憶方面的損害是不伴焦慮患者的2倍。所以焦慮是影響晚發(fā)型PD患者認(rèn)知功能的重要危險因素。本研究未得出早發(fā)型PD患者認(rèn)知損害的影響因素，可能與納入早發(fā)型PD患者樣本量較少有關(guān)系。

綜上所述，輕度認(rèn)知損害在PD患者中很常見，不同發(fā)病年齡段的PD患者輕度認(rèn)知損害的類型有所差異，但多以記憶力及執(zhí)行功能損害為主。發(fā)病年齡越晚的PD患者，導(dǎo)致其產(chǎn)生認(rèn)知損害的因素越多，且嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。臨床上應(yīng)該早期識別PD-MCI患者，并對PD患者認(rèn)知損害的影響因素進(jìn)行介入處理，從而提高PD患者的生活質(zhì)量。

[1] 陳忠倫，王欣，吳孝蘋，等.帕金森病非運動癥狀及患者生活質(zhì)量影響因素的研究[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(2)：54-57.

[2] Litvan I，Goldman JG，Tr?ster AI，et al.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease：Movement Disorder Society Task Force guidelines[J].Movement Disorders，2012，27(3)：349-356.

[3] Postuma RB，Berg D，Stern M，et al.MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease[J].Movement Disorders，2015，30(12)：1591-1597.

[4] Martinezmartin P，F(xiàn)aluppecurariu C，Rodriguezblazquez C，et al.Dementia associated with Parkinson’s disease：applying the Movement Disorder Society Task Force criteria[J].Parkinsonism & Related Disorders，2011，17(8)：621-624.

[5] Litvan I，Goldman JG，Tr?ster AI，et al.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease：Movement Disorder Society Task Force guidelines[J].Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2012，27(3)：349-354.

[6] 田金洲，解恒革，秦斌，等.中國簡短認(rèn)知測試在癡呆診斷中的應(yīng)用指南[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96(37)：2945-2959.

[7] Zhang ZX，Roman GC，Hang Z，et al.Parkinson’s disease in China：prevalence in Beijing，Xian，and Shanghai[J].Lancet，2005，365(9459)：595-597.

[8] Yi-Jen G，Yi-Chu L，Ching-Heng L，et al.Initial medication in patients of newly diagnosed Parkinson’s disease in Taiwan[J].PLoS ONE，2014，9(4)：238-245.

[9] Marder KS，Tang MX，Mejia-Santana H，et al.Predictors of parkin mutations in early-onset Parkinson disease：the consortium on risk for early-onset Parkinson disease study[J].Archives of Neurology，2010，67(6)：731-738.

[10]Tsai CF，Lee WJ，Wang SJ，et al.Psychometrics of the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) and its subscales：validation of the Taiwanese version of the MoCA and an item response theory analysis[J].International Psychogeriatrics，2012，24(4)：651-658.

[11]Sollinger AB，Goldstein FC，Lah JJ，et al.Mild cognitive impairment in Parkinson’s disease：Subtypes and motor characteristics[J].Parkinsonism & Related Disorders，2010，16(3)：177-183.

[12]孫莉，劉卓，黃曦妍，等.帕金森病輕度認(rèn)知障礙的特點、相關(guān)因素及其對生活質(zhì)量的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2012，6(10)：72-77.

[13]Goldman JG，Weis H，Stebbins G，et al.Clinical differences among mild cognitive Impairm-ent subtypes in Parkinson’s disease[J].Movement Disorders，2012，27(9)：1129-1136.

[14]Mak E，Zhou J，Tan LC，et al.Cognitive deficits in mild Parkinson’s disease are associated with distinct areas of grey matter atrophy[J].Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry，2014，85(5)：576-580.

[15]Christopher L，Marras C，Duffcanning S，et al.Combined insular and striatal dopamine dysfunction are associated with executive deficits in Parkinson’s disease with mild cognitive impairment[J].Brain A Journal of Neurology，2014，137(Pt 2)：565-575.

[16]Xu Y，Yan J，Zhou P，et al.Neurotransmitter receptors and cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease[J].Progress in Neurobiology，2012，97(1)：1-13.

[17]Siderowf A，Xie SX，Hurtig H，et al.CSF amyloid beta 1-42 predicts cognitive decline in Parkinson disease[J].Neurology，2010，75(12)：1055-1061.

[18]Skogseth RE，Bronnick K，Pereira J B，et al.Associations between Cerebrospinal Fluid Biomarkers and Cognition in Early Untreated Parkinson’s Disease[J].Journal of Parkinsons Disease，2015，5(4)：632-639.

[19]Santangelo G，Vitale C，Picillo M，et al.Mild Cognitive Impairment in newly diagnosed Parki-nson’s disease：A longitudinal prospective study[J].Parkinsonism & Related Disorders，2015，21(10)：1219-1226.

[20]鄭慧芬，董靖德，詹貞，等.帕金森病伴輕度認(rèn)知障礙患者生活質(zhì)量及影響因素分析[J].實用老年醫(yī)學(xué)，2015，30(6)：500-503.

[21]Mehanna R，Moore S，Hou JG，et al.Comparing clinical features of young onset，middle onset and late onset Parkinson’s disease[J].Parkinsonism & Related Disorders，2014，20(5)：530-534.

[22]Nestler EJ，Jr CW.The Mesolimbic Dopamine Reward Circuit in Depression[J].Biological Psychiatry，2006，59(12)：1151-1159.

[23]Spica V，Pekmezovic T，Svetel M，et al.Prevalence of non-motor symptoms in young-onset versus late-onset Parkinson’s disease[J].Journal of Neurology，2013，260(1)：131-137.

[24]Dissanayaka NNW，Lawson RA，Yarnall AJ，et al.Anxiety is associated with cognitive impairment in newly-diagnosed Parkinson’s disease[J].Parkinsonism & Related Disorders，2017，36(5)：63-68.