黃 進(jìn)，劉 娟(.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 60500；.成都市新都區(qū)婦幼保健院，四川 成都 60500)

金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus，SA)是院內(nèi)感染及社區(qū)感染的主要菌種，多侵襲免疫能力及細(xì)菌清除能力較差者，并最終導(dǎo)致肺炎、腸炎等多種感染性疾病[1]。近年來(lái)，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，耐甲氧西林SA性重癥肺炎(methicillin resistant SA of severe pneumonia，MRSA-SP)的發(fā)生率逐漸攀升，且具有較高的死亡率，目前已成為ICU常見(jiàn)的重癥疾病[2]。在MRSA-SP的治療上，既往多給予萬(wàn)古霉素治療，但隨著耐萬(wàn)古霉素SA的出現(xiàn)于臨床，萬(wàn)古霉素治療MRSA-SP的失敗率逐漸增加[3]。我院于2014年7月至2017年6月將利奈唑胺應(yīng)用于MRSA-SP的臨床治療，效果較為滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014年7月至2017年6月入住我院ICU的MRSA-SP患者98例，男46例(46.94%)，女52例(53.06%)；年齡49～73歲[(57.39±6.34)歲]；BMI22.79～31.91 kg/m2[(26.45±2.73)kg/m2]；APACE II評(píng)分14.90～18.52分[(16.68±1.72)分]；合并癥：慢阻肺38例(38.77%)，高血壓35例(35.71%)，糖尿病29例(29.59%)，高血脂22例(22.45%)；臨床表現(xiàn)：咳嗽、咯痰、發(fā)熱、意識(shí)障礙。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)》[4]中MRSA-SP相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)痰培養(yǎng)及X射線(xiàn)胸片證實(shí)患者；臨床可配合治療患者；知情同意患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究藥物過(guò)敏或禁忌證患者；6個(gè)月內(nèi)免疫抑制劑使用史患者；肺結(jié)核、肺癌患者；自身免疫性疾病患者；合并重癥原發(fā)病患者；肝腎功能失?；颊?；合并器質(zhì)性疾病患者；接受其他治療患者；依從性差患者；哺乳期、妊娠期患者。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為利奈唑胺組與萬(wàn)古霉素組各49例，兩組基線(xiàn)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組均給予止咳化痰、補(bǔ)充液體、調(diào)節(jié)水分、電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。利奈唑胺組行常規(guī)治療+利奈唑胺治療。利奈唑胺注射液(生產(chǎn)企業(yè)：Fresenius Kabi AB；批準(zhǔn)文號(hào)：H20060289；規(guī)格：300 ml：600 mg)靜脈滴注，600毫克/次，2次/天，14天為1療程。萬(wàn)古霉素組行常規(guī)治療+萬(wàn)古霉素治療。注射用鹽酸去甲萬(wàn)古霉素(生產(chǎn)企業(yè)：華北制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H13020286；規(guī)格：0.4 g)靜脈滴注，1.0 克/次，2次/天，14天為一療程。兩組均治療1療程，治療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)患者呼吸、心率、血壓、年齡等指標(biāo)變化情況。

1.3觀察指標(biāo)觀察兩組治療前后血乳酸(Lac)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、降鈣素原(PCT)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子指標(biāo)；不良反應(yīng)。以比色法檢測(cè)Lac；以免疫發(fā)光法檢測(cè)NO、ET、PCT；以ELISA法檢測(cè)IL-6、IL-1β、TNF-α；以免疫比濁法檢測(cè)CRP。上述檢測(cè)均嚴(yán)格依據(jù)各試劑盒規(guī)定步驟進(jìn)行。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1細(xì)菌學(xué)療效 依據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌清除情況分為完全清除、未完全清除、未清除。完全清除：痰培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌完全轉(zhuǎn)陰；未清除：痰培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌部分轉(zhuǎn)陰；未清除：痰培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌未見(jiàn)轉(zhuǎn)陰或陽(yáng)性增強(qiáng)?？偳宄?完全清除+未完全清除。

1.4.2臨床療效 依據(jù)《抗感染藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。痊愈：患者實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果均完全恢復(fù)正常，臨床癥狀及體征完全消失；有效：患者實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果均有所改善，臨床癥狀及體征有所改善；無(wú)效：患者實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果未見(jiàn)改善或加重，臨床癥狀及體征未見(jiàn)改善或加重。臨床總有效率=痊愈率+有效率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組Lac、NO、ET、PCT比較治療前兩組Lac、NO、ET、PCT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組Lac、NO、ET、PCT均較治療前降低；利奈唑胺組均低于萬(wàn)古霉素組(P< 0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組Lac、NO、ET、PCT比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.2兩組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP比較治療前兩組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP均較治療前降低；利奈唑胺組均低于萬(wàn)古霉素組(P< 0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.3兩組細(xì)菌學(xué)療效比較利奈唑胺組細(xì)菌清除率高于萬(wàn)古霉素組(χ2=4.3111，P< 0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組細(xì)菌學(xué)療效比較 [n(%)]

2.4兩組臨床療效比較利奈唑胺組總有效率高于萬(wàn)古霉素組(χ2=5.2789，P< 0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.5兩組不良反應(yīng)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

MRSA-SP多發(fā)生于免疫功能低下、年老體弱及重癥基礎(chǔ)性疾病患者，該類(lèi)患者多合并慢阻肺、冠心病、糖尿病等內(nèi)科疾病，臨床治療常存在較多的并發(fā)癥，且感染病原體對(duì)多數(shù)抗生素不敏感，臨床療效不理想[6]。萬(wàn)古霉素為傳統(tǒng)一線(xiàn)MRSA-SP藥物，可與肽聚糖前體相結(jié)合，通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的[7]。盡管萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA具有較強(qiáng)的殺滅作用，但其分子量較大，難以進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，肺組織穿透能力相對(duì)較低，無(wú)法徹底殺滅隱匿于肺組織內(nèi)的MRSA，且隨著耐萬(wàn)古霉素SA及萬(wàn)古霉素中介SA的逐漸增加，其對(duì)SA的敏感性也明顯降低[8]。不但如此，萬(wàn)古霉素的最小抑菌濃度還存在漂移現(xiàn)象，從而導(dǎo)致萬(wàn)古霉素殺滅MRSA的能力顯著降低[9]。此外，萬(wàn)古霉素主要以原形的方式經(jīng)腎臟代謝，腎毒性較為明顯，若長(zhǎng)期或大量使用，常易導(dǎo)致患者腎功能損傷，若劑量較小，則難以達(dá)到治療疾病的目的[10]。

研究證明，在細(xì)菌蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄以及翻譯過(guò)程中，細(xì)菌核糖體上的50 S亞基具有重要作用[11]。利奈唑胺為新一代惡唑烷酮類(lèi)抗生素，可通過(guò)結(jié)合細(xì)菌核糖體上的50 S亞基，切斷核糖體和RNA的鏈接通道，抑制形成mRNA70 S復(fù)合物，阻止合成細(xì)菌蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮殺滅細(xì)菌的作用[12]。此外，利奈唑胺分子量相對(duì)較小，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)水平高，對(duì)肺組織具有較高的穿透能力，進(jìn)入機(jī)體后可廣泛分布于肺上皮細(xì)胞襯液及肺組織中，能夠有效殺滅隱匿于肺部的MRSA[13]。研究證明，因?yàn)榧?xì)菌修飾酶、靶位修飾、主動(dòng)外排機(jī)制等耐藥機(jī)制對(duì)利奈唑胺無(wú)影響，故其難以對(duì)利奈唑胺產(chǎn)生耐藥性[14]。利奈唑胺與其他抗生素抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的機(jī)制存在較大差異，與其他抗生素通常不產(chǎn)生交叉耐藥性[15]。此外，利奈唑胺對(duì)肽基轉(zhuǎn)移酶無(wú)影響，其應(yīng)用于自身耐藥或獲得性耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌時(shí)，均不與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥，也不誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥[16]。

炎性因子產(chǎn)生的強(qiáng)烈致炎活性是推動(dòng)肺炎發(fā)展為重癥肺炎的重要因素[17]。研究證明，炎性因子能夠增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，引發(fā)并促進(jìn)炎癥反應(yīng)，甚至可引發(fā)器官功能衰竭，致使患者死亡[18]。資料顯示，若機(jī)體釋放炎性因子過(guò)多，不但難以清除侵入機(jī)體的病原體，還易導(dǎo)致機(jī)體免疫損傷[19]。在本研究中，治療前兩組炎性因子均呈異常表現(xiàn)，治療后兩組炎性因子水平均降低，利奈唑胺組低于對(duì)照組，且利奈唑胺組細(xì)菌清除率、臨床有效率均高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率與萬(wàn)古霉素組無(wú)差異，提示利奈唑胺治療MRSA-SP可有效清除細(xì)菌，降低炎性因子，較萬(wàn)古霉素更具優(yōu)勢(shì)。

總之，利奈唑胺治療MRSA-SP可有效清除細(xì)菌，降低血清炎性因子水平，療效顯著，且不與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥，也不誘導(dǎo)細(xì)菌發(fā)耐藥，值得臨床應(yīng)用。

[1] Narazaki H，Terada Y，Kaizu K，et al.Therapeutic Drug Monitoring Simulator for Antibiotic Dosage for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Sepsis in a Patient with Primary Immunodeficiency on Peritoneal Dialysis[J].J Nippon Med Sch，2017，84(4)：177-182.

[2] Ambroggio L，F(xiàn)lorin TA，Shah SS，et al.Emerging Biomarkers of Illness Severity：Urinary Metabolites Associated with Sepsis and Necrotizing Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia[J].Pharmacotherapy，2017，37(9)：1033-1042.

[3] 黃泰博，王學(xué)林，王小麗，等.替考拉寧與萬(wàn)古霉素治療肺癌患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(12)：2718-2720.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(10)：734-738.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)院管理委員會(huì)藥事管理委員會(huì)，中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì).抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84(22)：1857-1860.

[6] 杜中良，焦玉坤.利奈唑胺聯(lián)合替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性重癥肺炎的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2016，27(32)：4541-4543.

[7]陸曉鳳，吳建祥.萬(wàn)古霉素治療醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2015，15(3)：214-216.

[8] Li J，Zhao QH，Huang KC，et al.Linezolid vs.vancomycin in treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections：a meta-analysis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21(17)：3974-3979.

[9] Azhar A，Rasool S，Haque A，et al.Detection of high levels of resistance to linezolid and vancomycin in Staphylococcus aureus[J].J Med Microbiol，2017，66(9)：1328-1331.

[10]Hashem AA，Abd El Fadeal NM，Shehata AS.In vitro activities of vancomycin and linezolid against biofilm-producing methicillin-resistant staphylococci species isolated from catheter-related bloodstream infections from an Egyptian tertiary hospital[J].J Med Microbiol，2017，66(6)：744-752.

[11]齊福權(quán).利奈唑胺對(duì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌肺部感染患者的臨床療效[J].中國(guó)生化藥物雜志，2016，36(8)：65-67.

[12]Dupont J，Prat D，Sztrymf B.Linezolid versus vancomycin in Methicillin Resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in the elderly[J].Am J Emerg Med，2017，35(8)：1197-1198.

[13]Taubert M，Zander J，F(xiàn)rechen S，et al.Optimization of linezolid therapy in the critically ill：the effect of adjusted infusion regimens[J].J Antimicrob Chemother，2017，72(8)：2304-2310.

[14]Vanegas Múnera JM，Ocampo Ríos AM，Urrego DM，et al.In vitro susceptibility of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from skin and soft tissue infections to vancomycin，daptomycin，linezolid and tedizolid[J].Braz J Infect Dis，2017，21(5)：493-499.

[15]陳勇，陳凱.利奈唑胺與萬(wàn)古霉素對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的有效性和安全性比較[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35(22)：2044-2048.

[16]肖世輝.利奈唑胺與萬(wàn)古霉素對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌致重癥肺炎患者的細(xì)菌清除率和臨床療效比較[J].抗感染藥學(xué)，2017，14(2)：296-298.

[17]謝小燕.肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床療效及其對(duì)血清炎性因子水平的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(7)：96-99.

[18]欒微，葉寰，劉濤，等.利奈唑胺與萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA肺炎患者血清CRP及TNF-α水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15(21)：4060-4062.

[19]杜贏.利奈唑胺對(duì)重癥肺炎患兒血清及支氣管肺泡灌洗液炎性細(xì)胞因子的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24(26)：2920-2922.