王茂軍(河南省濮陽市第五人民醫(yī)院內(nèi)一科，河南 濮陽 457000)

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染所致的肺部慢性傳染疾病，也是死亡率最高的單一細(xì)菌傳染性疾病。復(fù)治菌陽肺結(jié)核多因臨床不合理用藥或結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性造成[1]。相關(guān)研究表明，炎性因子表達(dá)異常、免疫功能低下與復(fù)治菌陽肺結(jié)核發(fā)生發(fā)展相關(guān)[2]。含左氧氟沙星化療方案可緩解臨床癥狀，但在促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收療效不太理想[3]。胸腺五肽是一種具有雙身免疫調(diào)節(jié)功能的多肽類藥物，目前廣泛應(yīng)用于肺結(jié)核治療中[4]。國(guó)內(nèi)外多從臨床癥狀、臨床療效展開研究，本文采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法，探討胸腺五肽聯(lián)合左氧氟沙星對(duì)復(fù)治菌陽性結(jié)核患者血清炎性因子及免疫功能的影響，旨在分析聯(lián)合治療的可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年2月至2016年2月收治的復(fù)治菌陽性肺結(jié)核患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國(guó)結(jié)核病分類法》[5]復(fù)治菌陽性肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡35～70歲；③不規(guī)范治療或初治治療失敗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能異常者；②妊娠期或哺乳期女；③體質(zhì)過敏者；④精神類疾病者。在取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、患者或家屬簽署知情同意書的前提下，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各30例。觀察組男18例，女12例；年齡36～70歲[(48.36±5.24)歲]；病程2～10年[(6.35±0.72)年]；肺結(jié)核類型：浸潤(rùn)型20例，慢性纖維空洞型10例。對(duì)照組男20例，女10例；年齡35～68歲[(48.30±5.35)歲]；病程3～10年[(6.32±0.85)年]；肺結(jié)核類型：浸潤(rùn)型18例，慢性纖維空洞型12例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2方法所有患者均給予3 hRZE/6 hRE常規(guī)抗結(jié)核治療方案，H：異煙肼(西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H1402249，規(guī)格0.1 g×100 s)，0.3 g/次，1次/d；R：利福平(哈藥集團(tuán)制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H23022666，規(guī)格0.225 g×100粒)，0.45 g/次，1次/d；Z：吡嗪酰胺(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020800，規(guī)格0.25 g×100 s)，1.5 g/次，1次/d；E：乙胺丁醇(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022291，規(guī)格0.25 g)，0.75 g/次，1次/d。

對(duì)照組加用鹽酸左氧氟沙星膠囊(廣州白云山制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19999336，規(guī)格0.1 g)，0.2 g/次，2次/d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用胸腺五肽(武漢華友生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058514，規(guī)格10 mg/支)靜脈滴注，3～4 mg加入100 ml氯化鈉溶液中，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3觀察指標(biāo)血清炎性因子：治療前、治療8周后，采集兩組空腹靜脈血4 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。免疫功能：治療前，治療后，同上取血清，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、計(jì)算CD4+/CD8+。不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組低熱、藥疹、關(guān)節(jié)痛、消化道癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4觀察指標(biāo)治療8周后，參照中國(guó)防癆協(xié)會(huì)《耐多藥結(jié)核化療治療的意見(試行)》[6]，觀察痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率、臨床癥狀改善率。痰菌轉(zhuǎn)陰指痰結(jié)核涂片連續(xù)2個(gè)月不復(fù)陽，病灶吸收指吸收后直徑≥1/2原直徑，空洞閉合縮小指空洞直徑<1/2原直徑，臨床癥狀改善率指患者咳嗽、咳痰、氣促等癥狀消失或明顯緩解。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率、臨床癥狀改善率均明顯高于對(duì)照組(P< 0.05)。見表1。

表1 兩組肺結(jié)核患者痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率比較 [n(%)]

2.2血清炎性因子比較治療前兩組炎性因子含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療8周后，兩組血清炎性因子均低于治療前，觀察組低于對(duì)照組(P< 0.05)。見表2。

2.3免疫功能比較治療前兩組免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療8周后，除CD8+外，兩組其余免疫功能指標(biāo)均高于治療前，觀察組高于對(duì)照組(P< 0.05)。見表3。

表2 兩組炎性因子含量比較 (pg/ml)

①與治療前比較，P< 0.05；②與對(duì)照組比較，P< 0.05

表3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

①與治療前比較，P< 0.05；②與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.4不良反應(yīng)比較兩組均有低熱、藥疹、關(guān)節(jié)痛、消化道癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

結(jié)核桿菌最重要的生物學(xué)特性為耐藥性，治療過程中常發(fā)生耐藥情況，導(dǎo)致初治失敗，最終發(fā)展為復(fù)治菌陽性肺結(jié)核。由于存在耐藥現(xiàn)象，復(fù)治菌陽性肺結(jié)核治療難度增加，常規(guī)抗結(jié)核治療方案治療效果并不理想。2016年，世界衛(wèi)生組織“耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版)”將耐藥結(jié)核病治療藥物分為A、B、C、D類，其中左氧氟沙星為A類核心藥物，也是一種廣譜抗菌用藥，與抗結(jié)核藥物無交叉耐藥現(xiàn)象，且聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生疊加效應(yīng)，其作用機(jī)制主要為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶活性，能夠有效阻斷結(jié)核菌DNA合成[7]。

相關(guān)研究表明，肺結(jié)核患者因結(jié)核桿菌侵襲，機(jī)體將發(fā)生炎性因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，且細(xì)胞免疫在免疫反應(yīng)中起著決定的作用[8，9]。機(jī)體受到結(jié)核桿菌感染后，將激活釋放TNF-α，進(jìn)而產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)，促進(jìn)粘附因子、巨噬細(xì)胞活化；IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，IL-10是一種抑炎細(xì)胞因子。何慶周等[10]研究認(rèn)為，TNF-α、IL-6等炎性因子表達(dá)水平與結(jié)核活動(dòng)性密切相關(guān)，在肺結(jié)核發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。林小田等[11]通過對(duì)160例重癥肺結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照研究中，認(rèn)為胸腺五肽聯(lián)合治療能夠下調(diào)重癥肺結(jié)核患者血清IL-6、IL-10、TNF-α含量，提高陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率，本文胸腺五肽應(yīng)用于復(fù)治菌陽性肺結(jié)核患者治療中，所得結(jié)論也支持該文獻(xiàn)觀點(diǎn)，而且并不增加治療過程中的不良反應(yīng)。

細(xì)胞免疫低下、體液免疫過強(qiáng)是肺結(jié)核重要發(fā)病機(jī)制，當(dāng)免疫功能狀態(tài)低下時(shí)，患者體內(nèi)結(jié)核桿菌繁殖異?；钴S，導(dǎo)致突變株、耐藥菌株增加，影響化療效果[12]。調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能殺滅結(jié)核分枝桿菌的能力。胸腺五肽由精氨酸等五種氨基酸組成，可選擇性地誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答能力，而且胸腺五肽主要成分胸腺α1與結(jié)核分枝桿菌非常相似，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟[13]。藥理研究表明，胸腺五肽具有抑制過強(qiáng)免疫、增強(qiáng)免疫抑制免疫功能的雙向調(diào)節(jié)作用[14]。本文研究中，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等T淋巴細(xì)胞均明顯高于對(duì)照組，與劉士甫等[15]、Wang等[16]文獻(xiàn)報(bào)道基本相似。

本文研究結(jié)果表明，胸腺五肽聯(lián)合左氧氟沙星有助于提高復(fù)治菌陽性肺結(jié)核患者臨床療效，且安全可靠，可能與降低患者血清炎性因子、改善細(xì)胞免疫等有關(guān)。本文的局限性有二：一是缺乏對(duì)炎性因子、細(xì)胞免疫的動(dòng)態(tài)觀察，二是缺乏對(duì)胸腺五肽聯(lián)合左氧氟沙星可能作用機(jī)制的深入分析，需要今后擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步的研究。

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