文·圖/蔣磊

制藥行業(yè)作為國(guó)民經(jīng)濟(jì)中一個(gè)重要的門(mén)類，對(duì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和改善民生發(fā)揮了重要作用。改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)制藥行業(yè)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平得到大幅度提升的同時(shí)，逐步提升EHS管理水平，是我國(guó)制藥工業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和可持續(xù)發(fā)展的需要，也是中國(guó)企業(yè)全面參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的需要。本文通過(guò)介紹一些國(guó)際先進(jìn)制藥企業(yè)的職業(yè)衛(wèi)生管理實(shí)踐，讓大家對(duì)制藥行業(yè)職業(yè)衛(wèi)生管理的特點(diǎn)有所了解。

制藥行業(yè)的職業(yè)衛(wèi)生管理也遵循危害識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制的總體思路。

危害識(shí)別

職業(yè)衛(wèi)生管理的對(duì)象是工作環(huán)境因素，大體可分為化學(xué)因素、物理因素、生物因素和人機(jī)工效學(xué)因素。本文重點(diǎn)討論的是化學(xué)因素。工作環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)主要以粉塵和氣體或蒸氣的形式存在。

危害識(shí)別需要關(guān)注的內(nèi)容很多，本文討論的重點(diǎn)是職業(yè)暴露限值（OEL）。獲取OEL的途徑有很多，大多數(shù)制藥原輔料可以參考適用的標(biāo)準(zhǔn)（如GBZ 2.1-2007《工作場(chǎng)所有害因素職業(yè)接觸限值 化學(xué)有害因素》）、供應(yīng)商化學(xué)品安全數(shù)據(jù)說(shuō)明書(shū)（SDS），或者借鑒其他官方或非官方的職業(yè)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（如美國(guó)的OSHA、ACGIH，英國(guó)的HSE等）發(fā)布的數(shù)據(jù)。對(duì)于制藥行業(yè)所特有的活性中間體和活性藥物成分（API，俗稱原料藥），則很難從公開(kāi)渠道獲取其職業(yè)暴露限值。為此，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要建立多種渠道去獲取相關(guān)信息。如果是仿制藥，可以試圖了解原研廠家的相關(guān)信息；或者自己建立內(nèi)部指南，并由毒理學(xué)家根據(jù)確立的準(zhǔn)則和已獲取的毒理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算和評(píng)估。對(duì)于尚處于研發(fā)階段的原料藥和活性中間體，因缺乏相應(yīng)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，可以通過(guò)確立的準(zhǔn)則指定默認(rèn)值的方式來(lái)進(jìn)行管理。等到有進(jìn)一步的數(shù)據(jù)和信息，再由毒理學(xué)家更新其職業(yè)暴露限值。

為了便于內(nèi)部溝通和易于制定相應(yīng)的控制措施，很多制藥企業(yè)制定了內(nèi)部的職業(yè)暴露分級(jí)（英文縮寫(xiě)為“OEB”，全稱為Occupational Exposure Band）制度。制定職業(yè)暴露分級(jí)時(shí)，應(yīng)考慮多方面的因素，例如：相對(duì)毒性或藥物活性（如OEL）、致敏性、致突變性、致癌性、生殖毒性等等。其對(duì)于職業(yè)暴露限值尚不明確的物質(zhì)，通過(guò)一定的準(zhǔn)則指定其默認(rèn)的職業(yè)暴露分級(jí)，這是制藥企業(yè)采用的一種管理辦法。通常默認(rèn)新開(kāi)發(fā)的活性藥物成分或活性中間體的職業(yè)暴露分級(jí)為中等或中等偏上的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。如果根據(jù)其結(jié)構(gòu)可推測(cè)其功能特性，那么可根據(jù)推測(cè)的功能特性指定其職業(yè)暴露分級(jí)。等到有具體的毒理學(xué)數(shù)據(jù)后再進(jìn)行修正。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在了解了物質(zhì)的危險(xiǎn)特性，特別是職業(yè)暴露限值后，應(yīng)當(dāng)開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可分為識(shí)別操作單元、定性評(píng)估、定量評(píng)估和分析評(píng)估結(jié)果等幾個(gè)步驟。

操作單元的識(shí)別是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)性工作，應(yīng)根據(jù)工藝步驟、工藝設(shè)備來(lái)識(shí)別操作單元。相同的工藝步驟、工藝設(shè)備也應(yīng)分別進(jìn)行識(shí)別，例如同一個(gè)工藝可能有多條生產(chǎn)線，那么它們應(yīng)被識(shí)別為不同的操作單元。但是在定性評(píng)估和定量評(píng)估時(shí)，可以選取其中的部分操作單元進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估出的暴露水平可以代表其他的操作單元。有些設(shè)備是多用途設(shè)備，即同一臺(tái)設(shè)備用于處理不同物料，如果其處理不同物料的操作步驟一致，只是參數(shù)不同，可識(shí)別為一個(gè)操作單元，但應(yīng)在定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中識(shí)別出其處理的所有的物質(zhì)和其工藝參數(shù)。

在識(shí)別了企業(yè)的操作單元后，應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)操作單元進(jìn)行定性評(píng)估。定性評(píng)估需要考慮多方面的影響因素，例如：化學(xué)品的危害特性是什么；化學(xué)品的職業(yè)暴露限值是多少；化學(xué)品以什么形態(tài)存在；作業(yè)活動(dòng)是什么；操作是封閉式、半開(kāi)放式還是開(kāi)放式；化學(xué)品的用量是多少；使用多長(zhǎng)時(shí)間；化學(xué)品的毒性如何；固體是否容易產(chǎn)塵；液體是否易揮發(fā)；現(xiàn)有控制措施是什么；有多少員工會(huì)暴露；員工的暴露頻次是多少等。

基于每個(gè)單元的定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將識(shí)別出不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的操作單元，物料越容易暴露在空氣中被人體吸入的操作單元，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高。應(yīng)根據(jù)操作單元風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)由高到低確定是否需要進(jìn)行定量評(píng)估，以及定量評(píng)估的先后順序。定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)從高風(fēng)險(xiǎn)的操作單元開(kāi)始。

在進(jìn)行定量分析時(shí)，首先應(yīng)確認(rèn)待分析物質(zhì)的職業(yè)暴露限值是否已知。對(duì)于職業(yè)暴露限值未知的物質(zhì)，可基于確定的準(zhǔn)則指定其職業(yè)暴露分級(jí)（OEB），并用指定的OEB中的OEL最低值作為其OEL。對(duì)于職業(yè)暴露限值已知或指定的物質(zhì)，應(yīng)確認(rèn)其專屬性分析方法是否已建立。一般是由經(jīng)過(guò)ISO17025認(rèn)證的工業(yè)衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室來(lái)進(jìn)行專屬性分析方法的建立。對(duì)于沒(méi)有專屬性分析方法的物質(zhì)，可以考慮使用已有分析方法的無(wú)毒或低毒的替代物進(jìn)行模擬采樣，評(píng)估作業(yè)現(xiàn)場(chǎng)暴露水平。常用的替代物有乳糖、撲熱息痛和萘普生等，應(yīng)根據(jù)作業(yè)現(xiàn)場(chǎng)預(yù)估的或目標(biāo)暴露濃度以及替代物的檢出限進(jìn)行選擇使用。

當(dāng)分析方法確認(rèn)后，就要建立并執(zhí)行采樣計(jì)劃。如果操作單元涉及的是專用設(shè)備，只涉及特定物質(zhì)，則對(duì)其涉及的物質(zhì)進(jìn)行采樣。對(duì)于多用途設(shè)備，涉及多種物質(zhì)，可以使用兩種不同的采樣策略。一種是對(duì)涉及的每種危險(xiǎn)物質(zhì)都進(jìn)行采樣，并根據(jù)其各自的職業(yè)暴露限值進(jìn)行分析，得到每種物質(zhì)的現(xiàn)場(chǎng)暴露水平。另外一種策略是評(píng)估出暴露可能性最高，即最容易暴露于工作環(huán)境并被操作人員吸入的物質(zhì)，并對(duì)其進(jìn)行采樣。固體主要考慮產(chǎn)塵性，例如制劑工藝主要考慮混合料的批量和其中API的含量，原料藥工藝則主要考慮批量和粒徑等參數(shù)。液體則主要考慮揮發(fā)性，重點(diǎn)考察批量和飽和蒸氣壓等參數(shù)。對(duì)暴露可能性最高的物質(zhì)進(jìn)行采樣分析，得到一個(gè)最大的暴露濃度，然后再代入各種物質(zhì)各自的OEL值進(jìn)行計(jì)算，得出各自可能的暴露水平（最壞情況）。由于要使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析暴露水平，因此每個(gè)操作應(yīng)至少采3個(gè)樣品。通常使用IOM采樣頭采集粉塵和氣溶膠。

常規(guī)的化學(xué)品可使用當(dāng)?shù)氐耐ㄟ^(guò)ISO17025認(rèn)證的工業(yè)衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析（ISO17025是實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可服務(wù)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，全稱是ISO/IEC17025：2005-5-15《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力的通用要求》。它是由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織合格評(píng)定委員會(huì)ISO/CASCO制定的實(shí)驗(yàn)室管理標(biāo)準(zhǔn)）。對(duì)于特殊物質(zhì)，如API和活性中間體，通常使用與制藥行業(yè)合作密切的機(jī)構(gòu)進(jìn)行樣品分析。檢測(cè)結(jié)果需要使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)或描述性統(tǒng)計(jì)進(jìn)行分析，以確定物質(zhì)暴露水平的超標(biāo)倍數(shù)，并選擇合適的控制手段。

控制策略

控制手段的選擇遵循消除、替代、工程控制、行政管理以及個(gè)體防護(hù)的先后順序。應(yīng)在產(chǎn)品研發(fā)階段就考慮消除和替代高毒物質(zhì)。例如使用甲苯代替苯作為溶劑，避免苯帶來(lái)的嚴(yán)重職業(yè)健康危害。

當(dāng)危險(xiǎn)物質(zhì)不可避免時(shí)，應(yīng)采用工程控制措施。工程控制措施應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行決策，主要考慮暴露潛力和物質(zhì)的OEL。其中粉塵的暴露潛力的影響因素有操作的批量、產(chǎn)塵性和操作時(shí)長(zhǎng)。可建立矩陣圖，確定暴露潛力。再通過(guò)暴露潛力和物質(zhì)的OEL確定合適的控制手段。控制手段根據(jù)其效果由低到高可分為整體通風(fēng)、局部通風(fēng)、無(wú)菌隔離系統(tǒng)、密閉隔離操作系統(tǒng)和完全隔離的機(jī)器人操作等。企業(yè)可根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果和工程措施選擇策略，選擇合適的控制手段。

例如制備某種OEL值很低的高活性API時(shí)，由于其活性中間體的OEL值也非常低，所以從活性中間體投料開(kāi)始就使用帶內(nèi)襯的噸袋與隔離器相連，在物料經(jīng)過(guò)的設(shè)備連接處使用分體式蝶閥，在出料口使用特殊設(shè)計(jì)的長(zhǎng)袋和特殊扎帶，可以保證生產(chǎn)過(guò)程從投料到出料的全密閉操作，避免操作人員接觸到活性中間體和最終產(chǎn)品API。

綜上，制藥行業(yè)的職業(yè)衛(wèi)生管理既遵循危害識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制的總體思路，又具備其自身的特點(diǎn)。做好職業(yè)衛(wèi)生管理，是制藥企業(yè)的法定義務(wù)，也是提升競(jìng)爭(zhēng)力的重要手段。

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