王娟，魏敏，承歐梅

作者單位：

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是由黑質(zhì)致密部中的多巴胺能神經(jīng)元選擇性喪失引起的神經(jīng)變性疾病，其具有多種臨床表現(xiàn)，包括運動和非運動癥狀，具有明顯的社會心理影響。根據(jù)其不同的運動癥狀，臨床上通常將其分為震顫為主型(tremor dominant PD，TD-PD)/強直少動型(rigidity dominant PD，RD-PD)、震顫為主型(tremor dominant PD，TD-PD)/姿勢步態(tài)不穩(wěn)型(postural instability/gait difficulty PD，PIGD-PD)[1-2]。臨床資料表明，不同運動亞型的PD患者臨床病程和預后存在差異，即非震顫型(nTD-PD)患者疾病進展可能更快[3]，更容易出現(xiàn)認知功能、情緒障礙等非運動癥狀[4-5]。因此，了解不同運動亞型潛在的發(fā)病機制，對于患者的治療、預后具有重要意義。已有研究表明，紋狀體-丘腦-皮層(striatum-thalamuscortex，STC)通路功能障礙與強直、運動遲緩關系密切，而小腦-丘腦-皮層通路(cerebellum- thalamuscortex，CTC)之間的病理性相互作用可能導致震顫的發(fā)生。但具體的發(fā)病機制仍在進一步研究中。

磁共振成像作為一種影像檢測技術，具有無創(chuàng)、無輻射的特點，越來越多地應用到帕金森病運動亞型的研究中。現(xiàn)有的MRI序列可檢測到PD患者腦區(qū)鐵沉積、白質(zhì)纖維走形、神經(jīng)黑色素含量以及結(jié)構(gòu)和功能連接等，可從多方面了解PD運動亞型之間的異質(zhì)性，是PD運動亞型研究的重要手段。下面筆者對當前PD運動亞型的MRI研究進展進行綜述。

1 基于體素的形態(tài)測量學分析

是一種在體素水平對大腦MRI進行分析的技術，由Ashburner等[6]于2000年首次提出，能定量計算局部灰、白質(zhì)密度和體積的改變，從而精確地顯示腦組織形態(tài)學變化。被較多地用于PD運動亞型的研究。Benninger等[7]對TD-PD患者與nTDPD患者進行分析發(fā)現(xiàn)，TD-PD患者小腦右側(cè)四邊形葉和小腦山坡的灰質(zhì)體積減少，首次證明了TD-PD患者小腦的形態(tài)學變化。Piccinin等[8]發(fā)現(xiàn)，與RD-PD組相比，TD-PD組顯示小腦左小葉VIIIa灰質(zhì)體積減少，且與疾病持續(xù)時間存在負相關。Herb等[9]對三組PD亞型患者進行分析表明，與TD-PD組及混合組相比，PIGD-PD患者的額葉皮層厚度減少，且與病程增加、多巴胺能藥物治療療效減退有關。Rosenberg-Katz等[10]評估發(fā)現(xiàn)，與TD-PD組相比， PIGD-PD組中杏仁核和蒼白球體積降低，與PIGD評分之間存在相關性。殼核體積大小與凍結(jié)步態(tài)評分相關；他們的另一項VBM研究發(fā)現(xiàn)，PIGD組在涉及運動，認知，邊緣和關聯(lián)功能區(qū)域的出現(xiàn)明顯的灰質(zhì)減少[11]。以上通過VBM方法對PD亞型的研究表明，小腦參與PD患者靜止性震顫的發(fā)生；且不同PD運動亞型之間存在不同的皮層及皮層下變性模式，可以解釋PD亞型之間的癥狀差異，如步態(tài)異常、認知功能改變等。

2 靜息態(tài)功能磁共振成像

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional MRI，rfMRI)是基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)的信號變化來間接反映神經(jīng)元功能活動的技術，它將神經(jīng)代謝活動與高分辨率磁共振成像結(jié)合起來，可以較高的時空分辨率來反映腦局部和神經(jīng)網(wǎng)絡的功能，具有良好的可重復性、無創(chuàng)性等優(yōu)點，被廣泛用于帕金森病的研究。其數(shù)據(jù)后處理方法復雜，采用不同的分析方法能得到不同的指標和信息[12]。

2.1 低頻振幅

通過直接觀察全腦BOLD 信號相對基線變化的幅度反映神經(jīng)元自發(fā)活動的一種數(shù)據(jù)處理方法，由Zang等[13]于2007年首次提出。Hou等[14]發(fā)現(xiàn)，與HC組相比，TD-PD組在雙側(cè)小腦、丘腦，腦橋和左側(cè)中央前回低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)值升高，而雙側(cè)額葉，顳葉，左側(cè)島葉、左側(cè)前扣帶回的ALFF值降低。PIGD組顯示右側(cè)中央后回的活動增加，雙側(cè)殼核，前輔助運動區(qū)，額葉、顳葉、左島葉的活動減少。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)，PIGD-PD、TD-PD患者雙側(cè)小腦后葉ALFF與TD評分均呈正相關，雙側(cè)殼核的ALFF值與PIGD評分均呈負相關。以上ALFF研究結(jié)果提示TD-PD患者腦區(qū)自發(fā)活動的變化主要涉及CTC環(huán)路，而PIGD-PD組的變化主要是由基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路受損引起。同時，殼核自發(fā)神經(jīng)活動模式可能與PIGD亞型密切相關。

2.2 局部一致性

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是研究給定體素的時間序列與其相鄰體素的時間序列的相似性，以了解腦區(qū)局部活動差異的一種數(shù)據(jù)處理方法，由Zang等[16]于2004年首次提出。Zhang等[17]發(fā)現(xiàn)，RD-PD患者在邊緣系統(tǒng)(杏仁核)區(qū)域神經(jīng)活動改變更多，TD-PD患者在小腦區(qū)域中改變更多，分別表現(xiàn)出CTC環(huán)路和STC環(huán)路的ReHo改變模式。與上述研究結(jié)果一致，Jiang等[18]亦發(fā)現(xiàn)TD-PD組在CTC環(huán)路中的小腦中表現(xiàn)出更多的ReHo改變，而PIGD-PD組在參與STC環(huán)路的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域中表現(xiàn)出ReHo改變。兩項ReHo研究均提示不同運動亞型的PD患者具有不同的運動環(huán)路參與，即TD-PD患者主要涉及CTC環(huán)路，而nTD-PD患者主要涉及STC環(huán)路。

2.3 功能連接

通過計算不同腦區(qū)時間序列在時間上的統(tǒng)計依賴性，了解空間上分離的腦區(qū)間是否存在連接關系及連接關系強弱，無方向性，由Friston等[19]提出。包括種子點功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、全腦對稱體素同胚連接性(voxel-mirrored homotopic correlation，VMHC)、功能連接密度(functional connectivity density，F(xiàn)CD)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)等，被廣泛用于PD運動亞型的研究。

Liu等[20]以齒狀核(dental nucleus，DN)為種子點進行FC分析表明，與RD-PD組相比，在TD-PD組中DN與雙側(cè)小腦后葉的FC降低；Ma等[21]發(fā)現(xiàn)，與nTD-PD組相比，TD-PD患者雙側(cè)DN與雙側(cè)小腦前葉FC增強，與雙側(cè)前額葉皮質(zhì)的FC降低。Zhang等[22]以丘腦腹側(cè)中間核(ventral intermediate nucleus，Vim)為種子點進行FC分析發(fā)現(xiàn)，與RD-PD患者相比，TD-PD患者Vim與小腦，丘腦，蒼白球，殼核，M1區(qū)，輔助運動區(qū)，頂葉的FC增加，表明Vim核亦在震顫相關網(wǎng)絡中具有重要作用。Wang等[23]以丘腦底核(subthal amic nucleus，STN)為種子點進行FC分析發(fā)現(xiàn)，TD-PD患者雙側(cè)STN與左小腦前葉之間FC較PIGD-PD組增強。PIGD-PD組患者STN與左側(cè)殼核、腦橋之間FC較TD-PD組減弱。且STN-小腦FC值與震顫評分呈正相關，STN-殼核FC值與PD患者的PIGD評分呈負相關。因此，STN和小腦之間的FC增加可能是PD震顫的基礎。STN和殼核之間較低的FC可能導致PD步態(tài)和姿勢紊亂。Hu等[24]使用VMHC處理方法發(fā)現(xiàn)，TD-PD患者較RD-PD組在小腦后葉中VMHC值顯著降低，且與患者震顫評分存在負相關，提示TD-PD患者存在小腦相關連接缺陷。Hu等[25]使用FCD和基于種子點的FC方法發(fā)現(xiàn)，與RD-PD患者相比，TD-PD患者的小腦全局FCD顯著增加，雙側(cè)額葉全局FCD降低。且FCD指數(shù)可特異性地區(qū)分PD運動亞型。Guan等[26]使用ICA分析方法發(fā)現(xiàn)，與TD-PD相比，在RD-PD中觀察到基底神經(jīng)節(jié)和枕葉/小腦后葉之間的功能連接性顯著降低，提示小腦后葉和枕葉與基底神經(jīng)節(jié)之間的功能連接在帕金森病運動癥狀的調(diào)節(jié)中起重要作用。Karunanayaka等[27]發(fā)現(xiàn)RD-PD患者與TD-PD組相比，默認網(wǎng)絡內(nèi)部左下頂葉和左后扣帶回活動減少，且與一些認知表現(xiàn)測量相關，與RD-PD患者更易出現(xiàn)認知功能障礙相一致。以上大量的功能連接研究從多個大腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)網(wǎng)絡對PD運動亞型進行分析，再次證實小腦、基底神經(jīng)節(jié)對PD患者不同的運動癥狀具有重要的調(diào)節(jié)作用，且nPD-TD患者更易于發(fā)生認知功能障礙，可能是由于認知相關神經(jīng)網(wǎng)絡功能障礙所致。

2.4 復雜腦網(wǎng)絡

人腦神經(jīng)元數(shù)量多，彼此間相互連接使得對信息的整合處理具有高效性，隨著fMRI分析方法的進步，逐漸出現(xiàn)了基于圖論的網(wǎng)絡分析方法，為復雜全腦功能網(wǎng)絡[28]的研究提供了有力工具。Zhang等[29]對TD-PD、RD-PD患者使用基于隨機生成的功能性腦網(wǎng)絡分析表明，功能網(wǎng)絡中區(qū)域局部效率的表現(xiàn)優(yōu)于全局效率，全局效率的表現(xiàn)取決于是否包含小腦區(qū)域，再次提示小腦在不同PD亞型的病理中發(fā)揮重要作用。Gu等[30]對TD-PD和nTD-PD患者進行基于圖論的網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)，TD-PD組在丘腦和CTC環(huán)內(nèi)的區(qū)域之間具有更多的模塊間連接。 且TD-PD組中丘腦和殼核之間的功能連接增強。強調(diào)了丘腦中心度增加是TD-PD患者的圖像測量指標。Ma等[31]用圖論方法研究全腦網(wǎng)絡的內(nèi)在功能連接模式，發(fā)現(xiàn)不同亞型PD患者均有廣泛的腦網(wǎng)絡破壞，且相對于TD-PD組，PIGD-PD組在小腦中的節(jié)點中斷更多。以上復雜腦網(wǎng)絡對PD亞型的研究提示，PD患者存在廣泛的腦網(wǎng)絡破壞，小腦、丘腦等區(qū)域在PD運動亞型中扮演重要角色。

3 任務態(tài)功能磁共振成像

任務態(tài)功能磁共振成像(task-evoke fMRI)是功能磁共振經(jīng)典的研究方法，由Ogawa等[32]于1990年提出，可用于腦功能定位及行為事件研究，實時表達病理狀態(tài)下人腦在處理問題時的腦功能活動異常。Lewis等[33]使受試者進行順序手指敲擊任務，計算在構(gòu)成STC環(huán)路、CTC環(huán)路區(qū)域中激活的體素百分比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與HC組相比，TD- PD受試者的對側(cè)STC和CTC環(huán)路中以及RD-PD受試者的對側(cè)CTC環(huán)路中激活區(qū)域顯著增加，證實不同PD亞型中STC和CTC環(huán)路參與不同。Helmich等[34]在受試者進行運動意象任務時發(fā)現(xiàn)Vim可以獨特地呈現(xiàn)震顫/意象相關的反應，認為可以通過調(diào)節(jié)Vim的中樞感覺處理來影響運動意象。與其他研究相似，兩項任務態(tài)fMRI研究再次證實PD運動亞型之間腦環(huán)路參與的差異性，且丘腦(尤其是Vim核)在震顫相關網(wǎng)絡中發(fā)揮作用。

4 彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging， DTI)是一種可以定量分析大腦的顯微結(jié)構(gòu)的MRI成像技術，由于其在大腦白質(zhì)纖維成像方面具有獨特的優(yōu)勢，是用于評估纖維連接不同腦區(qū)之間通路的唯一方法。Luo等[35]發(fā)現(xiàn)，與HC組和nTDPD患者相比，TD-PD組多個白質(zhì)纖維束呈現(xiàn)平均擴散率(mean diffusivity，MD)和軸向擴散率(axial diffusivity，AD)增加，主要包括CTC途徑。而nTD-PD患者與HC組之間沒有發(fā)現(xiàn)這種差異。Barbagallo等[36]使用基于概率纖維束成像的網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)，與TD-PD患者相比，nTD-PD患者的黑質(zhì)-蒼白球和額葉-紋狀體通路的纖維連接改變，且額葉-紋狀體連接異常與強直-運動遲緩評分相關。以上研究表明，TD-PD患者存在明顯的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化，且再次說明CTC環(huán)路參與PD患者震顫的發(fā)生。同時，與TD-PD患者不同，nTD-PD患者皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路中出現(xiàn)結(jié)構(gòu)連接改變，這些結(jié)構(gòu)改變是nTD-PD患者癥狀發(fā)生的病理基礎。

5 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像(MR Spectroscopy，MRS)是一種定量成像技術，可以在體內(nèi)定量測量某些神經(jīng)代謝物并且產(chǎn)生反映代謝功能障礙和不可逆神經(jīng)元損傷的生物標志物[37]。Gong等[38]使用MRS評估PD運動亞型之間GABA水平的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TD-PD組的GABA濃度低于PIGD-PD組，且GABA水平與PIGD評分呈負相關，這種GABA濃度間的差異可能在帕金森病的發(fā)病機制中起重要作用。

6 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted phase imaging，SWI)是利用不同組織之間磁敏感度差異而產(chǎn)生圖像對比的成像技術，對于靜脈、出血、鐵沉積高度敏感[39]。Jin等[40]使用SWI方法結(jié)合血清銅藍蛋白水平測定對PD運動亞型進行分析發(fā)現(xiàn)，不同運動亞型患者雙側(cè)黑質(zhì)及其他腦區(qū)鐵含量水平無明顯差異，且各組間腦區(qū)鐵含量均與血清銅藍蛋白水平呈負相關，與疾病嚴重程度呈正相關。Guan等[41]發(fā)現(xiàn)，與HC組相比，兩組PD患者的黑質(zhì)鐵沉積均顯著增加，且TD-PD患者的齒狀核和紅核鐵含量與TD評分相關，RD-PD組尾狀核鐵含量與RD評分相關。以上兩項研究表明，PD運動亞型之間腦區(qū)鐵含量無明顯差異，且與血清銅藍蛋白水平降低相關的黑質(zhì)鐵沉積是帕金森病各運動亞型的危險因素。由于TD-PD患者和RD-PD患者在不同腦區(qū)的鐵含量與運動評分相關，這提示齒狀核、紅核、尾狀核區(qū)域可能是PD患者不同運動亞型的潛在標志物。

7 黑色素敏感磁共振成像

黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta，SNc)中含有神經(jīng)黑色素(neuromelanin，NM)的神經(jīng)元喪失是PD的致病特征，Xiang等[42]比較了PIGD-PD、TD-PD患者SNc中信號強度的對比率，發(fā)現(xiàn)與TD-PD組相比，PIGD-PD患者SNc中間部分信號衰減更嚴重。提示PIGD-PD患者在黑質(zhì)神經(jīng)元損失更多，黑色素敏感磁共振成像(neuromelanin -sensitive MRI，NM-MRI) 可以區(qū)分PD運動亞型。

8 總結(jié)及展望

已知nTD-PD患者疾病進展更快、更易于出現(xiàn)認知功能障礙等非運動癥狀，因此了解PD不同運動亞型的潛在發(fā)病機制對臨床治療至關重要。上述研究支持PD運動亞型之間在大腦結(jié)構(gòu)和功能上有不同改變模式的結(jié)論，且TD-PD患者主要涉及CTC通路改變，而nTD-PD患者的STC通路更多地參與疾病發(fā)生。具體而言，小腦、丘腦等區(qū)域?qū)D-PD患者震顫癥狀可能具有調(diào)節(jié)作用，而nTDPD患者在殼核、蒼白球、杏仁核、紅核等基底節(jié)區(qū)域以及額葉、頂葉、后扣帶回區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能變化可能是該類型患者出現(xiàn)步態(tài)異常、認知/情緒障礙的基礎。MRI技術在PD運動亞型的研究中具有巨大潛力，然而當前這些研究仍然局限于小樣本、橫斷面研究，缺少大規(guī)模、縱向隊列研究的驗證。隨著技術的發(fā)展，未來結(jié)合多模態(tài)MRI成像技術，以及聯(lián)合基因檢測、腦脊液、血生化檢查等方法，將在疾病病理生理機制等方面進一步突破，指導臨床治療。

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6月19日特朗普宣稱的擬征稅總額（500＋2000+2000）已超出中國對美出口貿(mào)易額，是一種極限施壓策略。另外，中美貿(mào)易長期以來深度融合，互為彼此最大的商品貿(mào)易伙伴。雙方都難以承受長期、全面貿(mào)易戰(zhàn)的后果。中美貿(mào)易沖突具有長期性和復雜性，但美方6月15日公布500億美元征稅商品清單，重點打擊我國對美出口首位的機電產(chǎn)品。美國遏制我先進制造業(yè)的思路是明確的、長期的。本次公布的500億清單，以及4 月份提出考慮在301條款下追加1000億美元征稅商品清單中，約90% 是機電產(chǎn)品。

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