何飛，王茂生，李奎，高瑞崗

（云南省曲靖市第二人民醫(yī)院 普通外科，云南 曲靖 655000）

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangio carcinoma，ICC）是一種臨床惡性腫瘤，其發(fā)病率約占原發(fā)性肝癌的5%～30%。ICC疾病早期臨床病癥較為隱匿，出現(xiàn)顯著特征時(shí)大多已屬于晚期，失去了最佳治療時(shí)機(jī)[1]。因此，以化療為主的姑息治療是延長(zhǎng)患者生命期、控制病情進(jìn)展的主要方式。臨床常使用吉西他濱與順鉑藥物化療，雖然能夠控制病情，但治療時(shí)間較長(zhǎng)。文獻(xiàn)[2]指出，由于肝臟轉(zhuǎn)移灶的血供來自肝動(dòng)脈，因此肝動(dòng)脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）有助于改善患者血清指標(biāo)，提高遠(yuǎn)期生存率。本次研究對(duì)本院收治的79例ICC患者分別實(shí)施5-氟尿嘧啶（5-FU）+順鉑HAI聯(lián)合吉西他濱靜脈化療或吉西他濱+順鉑進(jìn)行全身靜脈化療，對(duì)比分析兩組臨床療效及生存率狀況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的79例具有可測(cè)量病灶的ICC患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組39例及對(duì)照組40例。試驗(yàn)組39例中男22例，女17例；年齡43～75歲，平均年齡（57.6±9.0）歲；高分化6例，中分化9例，未分化24例；單發(fā)34例，多發(fā)5例；病灶最大徑（4.3±1.3）cm。對(duì)照組40例中男24例，女16例；年齡41～75歲，平均年齡（59.3±10.5）歲；高分化8例，中分化12例，未分化20例；單發(fā)37例，多發(fā)3例；病灶最大徑（4.1±1.5）cm。兩組患者的上述各項(xiàng)資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 所有ICC患者入組前均經(jīng)過B超、CT檢查，并結(jié)合穿刺活檢證實(shí)為ICC[3]；⑵ 至少具有一個(gè)可測(cè)量的病灶；⑶ KPS評(píng)分≥70分；⑷ 肝功能Child分級(jí)均為A、B級(jí)；⑸ 研究實(shí)施前與患者簽訂協(xié)議書，研究方案獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓的患者；⑵ 已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；⑶ 患者的肝腎功能不能適應(yīng)本研究化療藥物；⑷ 預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3個(gè)月的患者。

1.3 治療方法

對(duì)照組40例患者采用吉西他濱+順鉑進(jìn)行全身靜脈化療，按照按照25 mg/m2的順鉑（國藥準(zhǔn)字H20073652，齊魯制藥海南有限公司）給藥量溶入500 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注。將30 mg/m2吉西他濱（國藥準(zhǔn)字H20093403，江蘇豪森有限公司）劑量溶入250 mL 5%葡萄糖注射液，靜脈滴注。試驗(yàn)組39例患者采用HAI（5-FU+順鉑）+吉西他濱靜脈化療，用Seldinger技術(shù)經(jīng)患者股動(dòng)脈穿刺，并插管至肝固有動(dòng)脈，緩慢灌注化療藥物，方案為5-FU（國藥準(zhǔn)字H20050511，西安海欣制藥有限公司）500 mg/m2+順鉑60 mg/m2聯(lián)合給藥，28 d重復(fù)1次。同時(shí)給予患者吉西他濱靜脈滴注，用法與對(duì)照組相一致。兩組患者共接受2個(gè)療程治療，1個(gè)月為1個(gè)療程。

1.4 指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

⑴ 檢測(cè)并比較兩組患者化療治療前、化療結(jié)束后2周的血清中腫瘤標(biāo)志物：CEA、CA199、Dickkopf（DKK）的水平變化。⑵ 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；計(jì)算緩解率=（CR+PR）/本組樣本量×100%；獲益率=（CR+PR+SD）/本組樣本量×100%。⑶ 不良反應(yīng)觀察標(biāo)準(zhǔn)參考WHO毒副反應(yīng)5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0度，無毒副作用；I度，輕度反應(yīng)；II度，中度毒副反應(yīng)；III度，毒副反應(yīng)重度；IV度，有嚴(yán)重的并發(fā)癥。分別觀察兩組患者白細(xì)胞、血小板、惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能受損、肝區(qū)疼痛、皮疹、口腔黏膜炎的發(fā)生率差異。比較2組患者的1、2、3年的生存率差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析在SAS 9.3軟件包中處理，正態(tài)分布的計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料假設(shè)檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者化療的近期療效

試驗(yàn)組化療過程中1例僅完成2周，未能堅(jiān)持完成，予以退出研究；試驗(yàn)組和對(duì)照組均為獲得CR患者，試驗(yàn)組15例達(dá)到緩解效果、對(duì)照組8例緩解；試驗(yàn)組與對(duì)照組的緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（38.46%vs.20.00%，P＞0.05），但試驗(yàn)組的獲益率明顯高于對(duì)照組（79.49%vs.60.00%，P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者化療的近期療效Table 1 Short-term results of the two groups of patients

2.2 兩組患者化療前后的CEA、CA199、DKK的水平變化

化療前，試驗(yàn)組和對(duì)照組的CEA、CA199、DKK的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組化療后CEA、CA199、DKK水平均較化療前明顯降低（均P＜0.05），但試驗(yàn)組化療后的CEA、CA199、DKK的水平均明顯的低于對(duì)照組（均P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者化療前后的CEA、CA199、DKK的水平變化（±s）Table 2 Changes in levels of CEA, CA199 and DKK before and after treatment in the two groups of patients (±s)

表2 兩組患者化療前后的CEA、CA199、DKK的水平變化（±s）Table 2 Changes in levels of CEA, CA199 and DKK before and after treatment in the two groups of patients (±s)

注：1）與本組化療前比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. pretreatment value of the same group

組別 n CEA（U/mL） CA199（U/mL） DKK（ng/mL）化療前 化療后 化療前 化療后 化療前 化療后試驗(yàn)組 38 41.8±15.7 13.9±5.61) 694.8±159.4 188.5±74.01) 3.67±1.69 2.16±0.721)對(duì)照組 40 43.0±18.2 21.6±9.21) 721.3±186.1 299.7±98.21) 3.59±1.58 2.74±0.801)χ2 0.311 4.437 0.674 5.625 0.216 3.36 P 0.751 ＜0.001 0.549 ＜0.001 0.839 0.02

2.3 兩組患者的遠(yuǎn)期生存率比較

試驗(yàn)組1、2年生存率分別為63.16%、39.47%，對(duì)照組為55.00%、22.50%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），試驗(yàn)組3年生存率23.68%，對(duì)照組為7.50%，試驗(yàn)組3年生存率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者的遠(yuǎn)期生存率比較（%）Table 3 Comparison of the long-term survival rates between the two groups of patients (%)

2.4 兩組患者的化療過程中的毒副反應(yīng)

試驗(yàn)組和對(duì)照組患者化療過程中各項(xiàng)毒副反應(yīng)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者的化療過程中的毒副反應(yīng)的發(fā)生率[n（%）]Table 4 Incidence of each toxic and adverse reaction during treatment in the two groups of patients [n (%)]

3 討 論

ICC也被稱為周圍型膽管細(xì)胞癌，是膽管癌的一種組織學(xué)類型，主要是指起源于包含二級(jí)膽管在內(nèi)的末梢側(cè)膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤[4]。進(jìn)展期ICC患者臨床病癥以肝區(qū)腫痛、納差、乏力、消瘦等為主，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[5]。文獻(xiàn)[6-7]指出，進(jìn)展期ICC具有惡性程度高、病癥隱匿、預(yù)后差、中位生存期短等特征，手術(shù)是治療ICC的主要措施，膽優(yōu)于該疾病與肝外膽管細(xì)胞癌一樣，早期病癥較為隱匿，確診時(shí)已屬于晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)期。臨床常通過化療治療ICC患者，延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量[8-9]。全身化療對(duì)進(jìn)展期ICC的作用尚未明確，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療，作為姑息治療手段，全身化療對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間有限，尚未標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。目前，臨床治療進(jìn)展期ICC的化療藥物主要為吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶（5-FU）[10-11]。

吉西他濱是一種脫氧胞苷類似物，屬于新型細(xì)胞周期抗代謝藥物，是核糖核苷還原酶抑制劑，主要作用于DNA合成期，用于S期，阻止G1期向S期轉(zhuǎn)化，且在細(xì)胞內(nèi)代謝為活性二磷酸鹽，競(jìng)爭(zhēng)性進(jìn)入DNA雙鏈終止DNA鏈復(fù)制，誘發(fā)細(xì)胞凋亡[12-13]。順鉑是細(xì)胞毒性類藥物，具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，通過抑制細(xì)胞有絲分裂，抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制，損傷其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。但順鉑聯(lián)合吉西他濱的化療后患者的生存期尚未獲得顯著提高，且治療時(shí)間較長(zhǎng)[14-15]。

HAI能夠直接將5-FU+順鉑藥物注入腫瘤供血大動(dòng)脈內(nèi)，顯著提高腫瘤組織局部的藥物濃度，增加殺滅腫瘤細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)肝動(dòng)脈內(nèi)給藥可以減少抗癌藥與血漿蛋白結(jié)合，緩解局部血流，提高療效[16-17]。文獻(xiàn)[18-19]指出，在動(dòng)脈灌注時(shí)，HAI會(huì)增加ICC癌灶局部的化療藥物濃度，約為全身經(jīng)脈化療的10～30倍，可殺滅腫瘤細(xì)胞。HAI聯(lián)合吉西他濱具有協(xié)同性，能夠有效抑制新血管增生，阻止腫瘤增生，消滅播散的亞臨床轉(zhuǎn)移灶，縮小局部病灶，降低腫瘤分期[20-21]。本研究中試驗(yàn)組患者的緩解率、獲益率均高于對(duì)照組患者，且化療后試驗(yàn)組的CEA、CA199、DKK的水平顯著的低于對(duì)照組（P＜0.05），這說明HAI聯(lián)合吉西他濱能夠有效破壞腫瘤的纖維組織間隔，使得腫瘤組織徹底壞死，抑制迅速發(fā)展的癌細(xì)胞，改善患者的生存期。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者的1、2年生存率與對(duì)照組患者相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組3年生存率顯著的高于對(duì)照組，兩組患者在化療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板減少、肝功能受損、皮疹及口腔黏膜炎等毒副反應(yīng)的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這表明進(jìn)展期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者應(yīng)用HAI結(jié)合吉西他濱靜脈化療的效果優(yōu)于吉西他濱+順鉑進(jìn)行全身靜脈化療，能夠減少腫瘤復(fù)發(fā)，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，增強(qiáng)癌細(xì)胞的殺傷敏感性，提高患者機(jī)體對(duì)毒副作用的耐受性，提高患者生存率。

綜上所述，HAI結(jié)合吉西他濱全身靜脈化療治療進(jìn)展期ICC患者具有顯著療效，能夠取得較好的近期療效，提高遠(yuǎn)期生存率，不增加毒副反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。

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