劉念軍，劉茂森，辛文龍，郭順林*

作者單位：1.蘭州大學(xué)，蘭州 730000 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，蘭州730000

據(jù)最新調(diào)查顯示[1]，我國成人糖尿病患病人數(shù)居世界首位，其中90%以上的患者為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最易受累的部位之一[3]，有研究報(bào)道，癡呆患者后扣帶回是最早發(fā)生葡萄糖代謝異常的腦區(qū)[4]。磁共振新技術(shù)的發(fā)展能夠更早地發(fā)現(xiàn)糖尿病患者海馬及后扣帶回的早期損害，為臨床早診斷、早治療提供依據(jù)，以期達(dá)到延緩或減少癡呆的發(fā)生的目的。

1 T2DM海馬及后扣帶回?fù)p傷的可能機(jī)制

糖尿病腦損傷焦點(diǎn)為神經(jīng)元的損傷、缺失和功能的下調(diào)。神經(jīng)調(diào)質(zhì)及神經(jīng)遞質(zhì)在海馬中的變化：血糖升高可引起多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常，包括胰島素生長因子、一氧化氮、乙酰膽堿及生長抑素的變化，其中乙酰膽堿是與認(rèn)知能力、記憶能力及學(xué)習(xí)密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[5]。糖尿病時(shí)腦部多區(qū)域膽堿能酶系統(tǒng)的活性降低，乙酰膽堿酯酶活性增強(qiáng)，合成與釋放的乙酰膽堿減少，認(rèn)知功能下降[6]。血腦屏障完整性的破壞、腦血管(包括大血管及微血管)病變：長期的高血糖使血腦屏障受損，導(dǎo)致大量炎性介子進(jìn)入腦內(nèi)，損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[7]；Manschot等[8]通過MRI結(jié)合認(rèn)知評(píng)估的方法發(fā)現(xiàn)心腦血管的大動(dòng)脈硬化在糖尿病認(rèn)知障礙患者中起著極為重要的作用。胰島素缺乏及受體功能缺陷：胰島素長期缺失可引起神經(jīng)元退行性變，引起認(rèn)知功能的損害[9]；腦內(nèi)廣泛分布著胰島素的受體，主要分布在下丘腦、海馬、嗅球及邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元中，這些腦區(qū)與認(rèn)知功能密切相關(guān)，長期缺乏可導(dǎo)致認(rèn)知功能降低[10]。氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激時(shí)，可使胰島細(xì)胞損傷，胰島功能衰竭，胰島素分泌減少[11]；同時(shí)胰島素抵抗作用增強(qiáng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞，認(rèn)知功能受損[12]。神經(jīng)營養(yǎng)因子：糖尿病患者腦組織神經(jīng)營養(yǎng)因子(nerve growth factor，NGF)長時(shí)間的低表達(dá)可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷的原因[13]。海馬突觸可塑性變化：海馬突觸可塑性改變體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)和功能兩方面，結(jié)構(gòu)方面體現(xiàn)在突觸小泡與突觸后致密物減少、突觸間隙增寬以及突觸變性；功能方面表現(xiàn)為長時(shí)程抑制效應(yīng)的增強(qiáng)和長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的減低。海馬突觸可塑性與糖尿病認(rèn)知功能障礙有關(guān)[14]。糖皮質(zhì)激素：有學(xué)者通過糖尿病小鼠模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素所介導(dǎo)的神經(jīng)再生和突觸可塑性障礙可引起糖尿病認(rèn)知功能障礙[15]。Sato等[16]的研究也表明，由體循環(huán)中高水平的皮質(zhì)醇誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧可對(duì)海馬產(chǎn)生氧化損傷，導(dǎo)致糖尿病小鼠認(rèn)知功能的下降。

2 MRI新技術(shù)在T2DM海馬及后扣帶回?fù)p傷的應(yīng)用現(xiàn)狀與進(jìn)展

2.1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是目前唯一能夠檢測(cè)活體內(nèi)微量代謝改變的技術(shù)。大量臨床基礎(chǔ)與橫向研究均表明了1H-MRS在檢測(cè)DM患者神經(jīng)系統(tǒng)代謝物異常的可行性，可為臨床DM腦微結(jié)構(gòu)損傷提供參考性指標(biāo)。Duarte等[17]利用DM大鼠模型，檢測(cè)到在4 w時(shí)海馬區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(N-acety-laspartate，NAA)、肌醇(myo-inositol，mI)升高。周紅等[18]發(fā)現(xiàn)以左側(cè)海馬區(qū)為主的NAA/肌酸(creatine，Cr)比值降低，提示T2DM患者左側(cè)海馬神經(jīng)元退變較對(duì)側(cè)明顯。而陸雪芳等[19]利用1H-MRS技術(shù)對(duì)26例T2DM檢測(cè)雙側(cè)海馬代謝物發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)海馬的NAA/Cr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sahin等[20]通過對(duì)25例T2DM患者行MRS對(duì)照研究，T2DM患者在雙側(cè)海馬的NAA/Cr、膽堿(choline，Cho)/Cr和mI/Cr值與糖耐量減低組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MRS對(duì)DM的診斷價(jià)值及特異性并未得到病理診斷的證實(shí)，尚具有較大的研究空間。

2.2 擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型磁共振技術(shù)，其主要參數(shù)有各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)及平均彌散率(mean diffusivity，MD)。海馬與后扣帶回共同參與構(gòu)成認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)[21]。有學(xué)者通過誘導(dǎo)T2DM兔模型[22]，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組兔腦前額葉、前后扣帶回、胼胝體膝及壓部ADC值升高、FA值降低，說明DM導(dǎo)致了上述結(jié)構(gòu)腦白質(zhì)完整性及方向性的損傷。Preti等[23]也發(fā)現(xiàn)，DM患者早期即出現(xiàn)后扣帶回、胼胝體膝部及壓部ADC值升高、FA值降低，以上研究說明，相比于正常腦白質(zhì)退變DM患者首先出現(xiàn)后部白質(zhì)損傷。由此可見，DM病損早期即發(fā)生了腦白質(zhì)損傷，DTI可在DM早期發(fā)現(xiàn)軸突損傷(包括水腫、溶解等)及脫髓鞘改變，并行評(píng)價(jià)。

2.3 靜息態(tài)功能磁共振成像

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rfMRI)具有簡(jiǎn)便易操作的特點(diǎn)，在腦功能及腦網(wǎng)絡(luò)方面得到越來越廣泛的應(yīng)用[24]。rfMRI分析方法主要有局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、功能連接、獨(dú)立成分分析及腦網(wǎng)絡(luò)等。研究認(rèn)為[25]默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)涉及的腦區(qū)主要有前額葉中部、后扣帶回、楔前葉、顳葉、前扣帶回、頂下小葉和海馬等，不同任務(wù)狀態(tài)下，這些腦區(qū)常表現(xiàn)為隨認(rèn)知任務(wù)難度的增加而呈負(fù)激活增強(qiáng)，且空間分布極其一致，同時(shí)這些腦區(qū)還能自發(fā)產(chǎn)生ALFF，具有較強(qiáng)的時(shí)間一致性。研究發(fā)現(xiàn)[26]，T2DM患者多個(gè)腦區(qū)與后扣扣帶回的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)功能連接下降。Zhou等[27]通過對(duì)老年T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)海馬與雙側(cè)杏仁核、殼核、尾狀核等腦區(qū)之間存在功能連接減低，并認(rèn)為這種功能連接的降低與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。陳志曄等[28]通過對(duì)18例無認(rèn)知功能障礙T2DM患者對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)，局部腦區(qū)ReHo及ALFF減低，與左側(cè)海馬局部功能連接減低的腦區(qū)為右側(cè)海馬，雙側(cè)后扣帶回與雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)眶回、額上回內(nèi)側(cè)等腦區(qū)不存在功能連接減低區(qū)。

2.4 動(dòng)脈自旋標(biāo)記

動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial lpin labeling，ASL)是一種非侵入性的磁共振灌注技術(shù)[29]，在糖尿病腦損害中得到越來越廣泛的應(yīng)用，脈沖性ASL流動(dòng)敏感交互式反轉(zhuǎn)恢復(fù)(flow-sensitive alternating inversion recovery，F(xiàn)AIR)MR灌注技術(shù)是目前腦血流量(cerebral blood flow，CBF)定量測(cè)量較穩(wěn)定、可靠的模型。Chen等[30]使用ASL與氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層攝影(fluorodeoxyglucose-position emission tomography，F(xiàn)DG-PET)測(cè)量全腦CBF值，發(fā)現(xiàn)二者測(cè)得結(jié)果具有重疊性。Last等[31]對(duì)糖尿病患者應(yīng)用ASL進(jìn)行試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)額葉及顳葉血流量降低，腦血流量的改變?cè)缬谀X萎縮，對(duì)臨床治療具有積極的意義。Cui等[32]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者CBF與蒙特利爾評(píng)分存在相關(guān)性，但它并不能作為認(rèn)知功能預(yù)測(cè)的指標(biāo)。目前關(guān)于DM與CBF的關(guān)系尚無確切定論，有待進(jìn)一步探究。

2.5 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)是檢測(cè)腦內(nèi)礦物質(zhì)沉積的敏感方法，具有三維、分辨率高、信噪比高的特點(diǎn)，且聯(lián)合了幅度和相位信息，對(duì)順磁性物質(zhì)如腦內(nèi)小靜脈、微出血和鐵沉積高度敏感[33]。糖尿病腦損害的發(fā)病可能與鐵代謝紊亂或異常沉積有關(guān)，鐵神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)過量鐵沉積，使自由基產(chǎn)生增多、氧化應(yīng)激增強(qiáng)，最終神經(jīng)元發(fā)生凋亡、變性或壞死，細(xì)胞功能受損，最終引起認(rèn)知功能受損[34]。Ronald等[22]通過建立糖尿病兔模型，行SWI檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在海馬及海馬旁回等多發(fā)低信號(hào)且富含鐵離子的Aβ斑。Zhu等[35]發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥患者雙側(cè)海馬、尾狀核、殼核和頂葉的相位值減低，且雙側(cè)頂葉、海馬、殼核的信號(hào)值與認(rèn)知評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。王倩等[36]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM兔額葉、海馬及后扣帶回相位值減低，且與病程呈正相關(guān)，其結(jié)果亦可能與T2DM引起的富含鐵離子的Aβ斑塊形成、鐵沉積有關(guān)。目前運(yùn)用SWI于糖尿病腦微結(jié)構(gòu)損傷的研究甚少，有待于進(jìn)一步研究。

2.6 基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量

基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphometry，VBM)可以提供大腦形態(tài)學(xué)方面的信息，已被廣泛用于探測(cè)DM患者大腦整體或局部的萎縮及密度的變化，目前研究多集中于海馬。有學(xué)者認(rèn)為[37]，海馬萎縮可作為衡量遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)向癡呆轉(zhuǎn)化的指標(biāo)，其萎縮程度與癡呆的轉(zhuǎn)化率正相關(guān)。胡曉飛等[38]發(fā)現(xiàn)，海馬體積的改變可區(qū)分aMCI與正常老化，且海馬體積及其變化率可作為預(yù)測(cè)aMCI發(fā)展的有力工具。Womack等[39]通過研究發(fā)現(xiàn)DM認(rèn)知損害導(dǎo)致萎縮的部位首先發(fā)生在后扣帶回，而后擴(kuò)散至內(nèi)側(cè)顳葉。Northam等[40]通過對(duì)12年病程的DM行VBM測(cè)量，發(fā)現(xiàn)患者其雙側(cè)丘腦、右海馬旁回、島葉皮層灰質(zhì)體積顯著下降。但Roberts等[41]通過校正海馬體積與全腦體積后發(fā)現(xiàn)，海馬萎縮與DM患者認(rèn)知損害并不存在相關(guān)性。關(guān)于T2DM是否會(huì)導(dǎo)致海馬萎縮，并引起認(rèn)知功能障礙，還有待于進(jìn)一步探究、論證。

2.7 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)

活體生物組織內(nèi)不僅包括水分子擴(kuò)散，還包括血液灌注，DWI在b值較大時(shí)，圖像信噪比降低，ADC值偏移組織的真實(shí)擴(kuò)散，其診斷價(jià)值降低。1986年，Le等[42]首次提出DWI的雙指數(shù)模型體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)，可以分離水分子的真實(shí)擴(kuò)散與微循環(huán)灌注。有學(xué)者對(duì)腦梗死和正常人利用雙指數(shù)模型研究發(fā)現(xiàn)，在梗死早期腦內(nèi)水分的重新分布，Dfast成分減少，重新分配到Dslow，擴(kuò)散受限局限在梗死組織內(nèi)，可作為腦梗死研究的新方法。目前，IVIM的研究仍處于起步階段，尚需進(jìn)一步研究，尚未檢索到利用此技術(shù)研究糖尿病腦損害的相關(guān)報(bào)道。

2.8 擴(kuò)散峰度成像

真實(shí)的生物組織內(nèi)水分子的運(yùn)動(dòng)并非自由運(yùn)動(dòng)，而是在細(xì)胞間隙、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)，受制于周圍環(huán)境，因此真實(shí)的水分子擴(kuò)散的運(yùn)動(dòng)位移是非高斯分布的，擴(kuò)散的非高斯性與體素的組織成分呈正相關(guān)。為了探測(cè)水分子非高斯分布的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，Jensen等[43]于2005年提出了擴(kuò)散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)模型。DKI在神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量、組織結(jié)構(gòu)分布的顯微改變及組織結(jié)構(gòu)特征的顯示上較DTI更具優(yōu)勢(shì)。目前，DKI技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用主要包括腦損傷、神經(jīng)變性及退化(如老年性癡呆、帕金森等)等疾病的研究[44]。Jenson等[45]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者在發(fā)病13～26 h后，平均擴(kuò)散峰度值(mean kurtosis，MK)較健側(cè)顯著增加，可見病變區(qū)擴(kuò)散的高度不均質(zhì)性。

此外，對(duì)位非高斯分布的描述還包括高角分辨率擴(kuò)散成像、擴(kuò)散光譜成像、q空間球面成像等[46]，有待進(jìn)一步探索、研究。

綜上，T2DM海馬及后扣帶回?fù)p傷機(jī)制及其與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性十分復(fù)雜，目前對(duì)其的認(rèn)識(shí)仍處于初級(jí)階段，其發(fā)生機(jī)制及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確；而MR新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，對(duì)于DM早期腦微結(jié)構(gòu)損傷的檢測(cè)成為可能。