周 平，潘玉斌

(1.重慶師范大學涉外商貿(mào)學院數(shù)學與計算機學院，重慶 401520；2.電子科技大學數(shù)學科學學院，四川 成都 611731)

流行性感冒(流感)歷來就是危害人類健康的大敵，給人類生存和國計民生帶來了巨大的災(zāi)難.目前，人們主要研究控制流感傳播的有效措施，研究表明[1-4]，常用的抗病毒藥物能有效的降低疫情的傳播率.2008年N Arinaminpathy[3]研究了抗病毒藥物在控制流感傳播時，受一些后勤因素(分發(fā)藥物的人力、物力、時間以及藥物的儲備量)的影響.2011年Becker NG和Wang D[4]通過收集新流感爆發(fā)初期爆發(fā)流感家庭的數(shù)據(jù)，研究了現(xiàn)有的抗病毒藥物是否能有效降低新流感的傳播率.到目前為止，鮮有文章研究藥物治療覆蓋率和分發(fā)的藥物劑量對控制再生數(shù)和控制成本的影響.

本文主要通過對動力學模型SLIR[5]進行改進，引入表示抗病毒藥物治療措施的變量，建立SLITINRTRN模型.借助MATLAB，分析抗病毒藥物治療覆蓋率和藥物劑量對控制再生數(shù)和控制成本的影響.相關(guān)結(jié)論為相應(yīng)政府部門對未來爆發(fā)的流行病進行控制時提供了相應(yīng)的理論實踐依據(jù).

1 方法

1.1 基本模型

我們在動力學模型SLIR上做了改進，加上抗病毒藥物治療措施，將感染者分為藥物治療者(IT)和無藥物治療者(IN)兩類，即本文的模型為SLITINRTRN模型.我們不考慮出生率和死亡率.模型如下:

其中Λ ＝fmIT＋IN，初始值S(0)＝1，L(0)＝IT(0)＝IN(0)＝RT(0)＝RN(0)＝0.S代表易感者所占總?cè)藬?shù)百分比，L代表潛伏者所占總?cè)藬?shù)百分比，IT代表獲得藥物治療的染病患者所占總?cè)藬?shù)百分比，IN代表未獲得藥物治療的染病患者所占總?cè)藬?shù)百分比，RT代表通過藥物治療的治愈者所占總?cè)藬?shù)百分比，RN代表沒有通過藥物治療而痊愈的患者所占總?cè)藬?shù)百分比，如圖1所示.

另外，對該模型做以下假設(shè):

①假設(shè)潛伏者沒有感染性[6]，并以速度p進入群體.

②潛伏者以速度α被感染.

③藥物治療的理想情況就是所有的感染者在癥狀出現(xiàn)后的48小時內(nèi)獲得藥物治療，但是在實際中這是不可能的.k(0≤k≤1)代表在癥狀出現(xiàn)后的48小時內(nèi)獲得藥物治療的感染者比例，我們稱為治療覆蓋率[3].

④抗病毒藥物的作用是縮短感染期[3]，所以獲得藥物治療的感染患者1/γT天后可痊愈，而沒有獲得藥物治療的感染患者1/γN天后才可痊愈，這里γT>γN.

⑤抗病毒藥物的作用是能減少感染者的傳染性.給每個感染者分發(fā)m藥物劑量(一個療程的抗病毒藥物，通常持續(xù)時間是7天)的作用是將傳染率β降低到fmβ，其中:

a和b滿足0≤a≤1和0≤b≤1，從(2)式可以得到fm隨著藥劑量m的增加而減小，其值從1減小到a.

圖1 流行病模型SLITINRTRN模型示意圖Fig.1 SLITINRTRNepidemic model

1.2 再生數(shù)的計算

再生數(shù)又稱基本繁殖率，是指在完全易感的人群中，一個病例在其整個病程中直接傳染的新病例數(shù)的平均值[7].沒有分發(fā)抗病毒藥物時的再生數(shù)記為R0，分發(fā)抗病毒藥物后的再生數(shù)記為Rc.

根據(jù)van den Driessche和Watmough[8]提出的方法求出后代矩陣K，Rc即為矩陣K的譜半徑，R0是Rc在k＝0時的值，即

流行病爆發(fā)后，采取控制措施會出現(xiàn)兩種情況:Rc<1

1.3 控制成本

本節(jié)我們將給出計算獲得藥物治療的患者所花的抗病毒藥物總費用的方法.根據(jù)文獻[9]，總費用是由固定成本與可變成本組成.固定成本是在開始分發(fā)藥物時就花費的，我們不予考慮.可變成本是在疫情爆發(fā)到研制出有效的疫苗期間累計獲得藥物治療的患者所花的藥物費用.文獻研究表明，從流行病爆發(fā)到研制出有效的可用的疫苗時間一般為5個月[4].

假設(shè)在[0，tv]期間的可變成本是這段時間累積獲得藥物治療的感染患者所花的抗病毒藥物的費用，則人均藥物費用([0，tv]期間內(nèi)藥物總費用/總?cè)丝?為:

其中，c1為一劑抗病毒藥物的價格，m為平均每人分發(fā)的藥劑量，積分表達式是在 [0，tv] 時間段內(nèi)累積獲得藥物治療的感染患者數(shù)所占總?cè)丝诒壤?

1.4 參數(shù)

表1是(1)式模型所有參數(shù)的基本值.抗病毒藥物的作用是將感染期從4天縮短為2.5天，即γN＝0.25，γT＝0.4[3].其余的參數(shù)值主要來自文獻[4，15].

表1 模型參數(shù)值Table 1 Model parameter values

2 結(jié)果

從流行病爆發(fā)到研制出有效的疫苗期間，抗病毒藥物被認為是控制流感的主要措施[10].本節(jié)主要研究在控制流感傳播時抗病毒藥物作為治療措施的治療覆蓋率和分發(fā)的藥劑量對控制再生數(shù)和控制成本的影響.

抗病毒藥物的治療覆蓋率和藥劑量對控制再生數(shù)的影響.圖2(a)給出的是控制再生數(shù)Rc與劑量m和藥物覆蓋率k的三維關(guān)系圖，其余的參數(shù)值為表1里的值.圖2(a)可以看出，當藥物治療覆蓋率較小時，即使分發(fā)的藥物劑量很大也不能使控制再生數(shù)小于1；相反的，當藥物治療覆蓋率相對較大時，分發(fā)的藥劑量較小就能使控制再生數(shù)小于1.圖2(b)給的是在藥物治療覆蓋率不同時，控制再生數(shù)Rc與劑量m的函數(shù)關(guān)系圖.從圖2中我們可以得到，當藥物治療覆蓋率低于0.5時，不管分發(fā)的藥劑量是多大都不能使Rc小于1；當藥物治療覆蓋率達到0.5以上，使用較少的藥劑量就可以將Rc降低到1以下.由此可見，從流行病爆發(fā)到有可用疫苗這期間，如果只采取抗病毒藥物這一控制治療措施，我們應(yīng)適當?shù)臄U大感染者的藥物治療覆蓋率，才能高效經(jīng)濟的控制流感的傳播.

圖2 (a)控制再生數(shù)RC與劑量m和藥物治療覆蓋率k的三維關(guān)系圖；(b)對于藥物治療覆蓋率k取不同值時，控制再生數(shù)RC與劑量m的關(guān)系.Fig.2 (a)The three-dimensional relationship between the control reproduction number RCand dose m and drug treatment coverage k，(b)The relationship between the control reproduction number RCand dose m adout take different values for drug coverage k.

影響控制成本的因素.圖3(a)表示的是控制成本與時間的函數(shù)關(guān)系圖，其中Rc＝0.8，m＝15，其余的參數(shù)值如表1.從圖3(a)中可以看出，當Rc<1，分發(fā)的藥劑量不變的情況下，控制費用與時間的函數(shù)關(guān)系是遞增關(guān)系.圖3(b)表示的是Rc<1時，控制成本與藥物治療覆蓋率的函數(shù)關(guān)系，其中m＝15，其余的參數(shù)如表1.當k≤0.5時，控制成本為0，即此時不能將再生數(shù)控制到小于1；當k>0.5時，控制成本不為0，即此時能將Rc降低到1以下，但是注意觀察，藥物治療覆蓋率達到0.5以后，成本是隨著k的增加而變大的.

圖3(c)是Rc<1時，藥物治療覆蓋率不同時，控制成本與藥劑量m的關(guān)系圖像.從圖3(c)中可以看出，k＝0.5時，我們是不能將控制再生數(shù)降到1以下的.k＝0.55和k＝0.65時，圖形趨勢是先與x軸重合然后呈上升趨勢，與x軸的交點分(12，0)和(4，0)，表明當分發(fā)的藥劑量分別為12和4時，我們就能將再生數(shù)控制到1以下，如果此時再增加藥劑量的分配就會使成本呈直線增長.因此，我們既要控制疫情又要使經(jīng)費最少，那只需要將分發(fā)的藥物劑量取為與x軸的交點即可.如果此時還增加藥劑量的分配來降低傳播率就僅僅是增加成本，浪費資源而已.然而，當藥物治療覆蓋率很大時，分發(fā)的藥物很少就能使Rc<1.特別的，當k＝1時(理想情況)，即所有感染者在48小時之內(nèi)出現(xiàn)癥狀并獲得藥物治療，我們可以看出，需要的藥劑量大約為3就能將再生數(shù)降低到1以下.

圖3 (a)畫的是控制成本作為時間t的函數(shù)圖像；(b)畫的是控制成本作為藥物治療覆蓋率k的函數(shù)圖像；(c)畫的是控制成本作為藥劑量m的函數(shù)圖像.Fig.3 (a)drawing the control cost as a function of time t，(b)This is the control cost as a function of the drug treatment coverage k，(c)drawing the control cost as a function of the dose m.

3 結(jié)論

本文主要研究抗病毒藥物的治療覆蓋率和分發(fā)的藥物劑量對控制再生數(shù)、控制成本的影響.結(jié)果表明，如果我們現(xiàn)有的抗病毒藥物不能讓感染者的治療覆蓋率達到0.5以上，那我們就必須尋找其他的控制措施一起來控制疫情的傳播.文中分析可知，藥物的治療覆蓋率不同時，使得成本最少的藥劑量也不同.這些結(jié)論能為相關(guān)政府部門在未來控制流感的傳播時提供決策依據(jù)和理論基礎(chǔ).

[1]BARNES B，GlASS K.The role of health care workers and antiviral drugs in the control of pandemic influenza[J].Mathematical Biosciences，2007，209:403-416.

[2]TOWERS S，VOGT GEISSE K，ZHENG Y，et al.Antiviral treatment for pandemic influenza:Assessing potential repercussions using a seasonally forced SIR model[J].Journal of Theoretical Biology，2011，289:259-268.

[3]ARINAMINPATHY N，MCLEAN A R.Antiviral treatment for the control of pandemic influenza:some logistical constraints[J].JOURNAL OF THE ROYAL SOCIETY INTERFACE，2008，5:545-553.

[4]NIELS G B，DINGCHENG W.Can antiviral drugs contain pandemic influenza transmission[J].PLoS ONE，2011，6(3):1-9.

[5]JAMES M M.JODIE M.Prophylaxis or treatment?Optimal use of an antiviral stockpile during an influenza pandemic[J].Mathematical Biosciences，2007，209(2):336-360.

[6]ZHANG Q X，WANG D C.Antiviral Prophylaxis and Isolation for the Control of Pandemic Influenza[J].International journal of Environmental Research and Public Health，2014，11(8):7690-7712.

[7]GUMEL A B.Modelling strategies for controlling SARS outbreaks[J].Proceedings of the Royal Society of London-B，2004，271(1554):2223-2232.

[8]VAN DEN DRIESSCHE P，WATMOUGH J.Reproduction numbers and sub-threshold endemic equilibria for compartmental models of disease transmission[J].Mathematical Biosciences，2002，180:29-48.

[9]LUDKOVSKI M，NIEMI J.Optimal dynamic policies for influenza management[J].Statistical Communications in Infectious Diseases，2010，2(1):1948-4690.

[10]ARINO J，BRAUER F.A model for influenza with vaccination and antiviral treatment[J].Journal of Theoretical Biology，2008，253(1)，118-130.

[11]GANI R，HUGHES H.Potential impact of antiviral drug use during influenza pandemic[J].Emerg Infect Dis，2005，11(9):1355-1362.

[12]LIPSITCH M，COHEN T，MURRAY M，et al.Antiviral resistance and the control of pandemic influenza[J].PLOS MEDICINE，2007，4(1):e15.

[13]WARD P，SMALL I，SMITH J，et al.Oseltamivir(Tamiflu)and its potential for use in the event of an influenza pandemic[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2005，55(suppl＿1):i5-i21.

[14]EIHAB B M B，KAILASH C.Patidar.Optimal control of an epidemiological model with multiple time delays[J].Applied Mathematics and Computation，2017，292，47-56.

[15]SUNMI L，GERARDO C，CARLOS C C.Optimal control for pandemic influenza:The role of limited antiviral treatment and isolation[J].Journal of Theoretical Biology，2010，265(2):136-150.